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1、争论与结论浅谈氯吡格雷与质子泵抑制剂联合应用 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望概概 要要 氯吡格雷与氯吡格雷与PPI的共同代谢途径的共同代谢途径 细胞色素细胞色素P450酶系（酶系（CYPs）相关研究回顾相关研究回顾 争论与定论？争论与定论？肝肝脏主要代主要代谢酶：细胞色素胞色素P450(CYP3A4,CYP2C19)ADP受体受体(P2RY12)细胞色素P450(CYP2C19)：氯吡格雷与PPI的共同代谢途径，PPI可竞争性抑制CYP2C19活性
2、降低降低活性氯吡格雷血药浓度降低降低血小板聚集抑制率缺血性事件率可能上升缺血性事件率可能上升吸收分布由吸收分布由ABCB1介介导CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION-FOR INTERNAL USE ONLY 氯吡格雷代谢途径中细胞色素氯吡格雷代谢途径中细胞色素P450酶的作用酶的作用Farid NA et al.J Clin Pharmacol.2008;48:53-59.LIVERLIVER85%85%非活性代非活性代非活性代非活性代谢谢谢谢物物物物中中中中间间代代代代谢谢物物物物LIVERLIVER氯吡格雷吡格雷 活性代活性代谢物物酯酶酯酶氯吡格吡格雷雷前前
3、药CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION-FOR INTERNAL USE ONLY Kim KA,Park PW,Hong SJ,Park J-Y.Nature.2008;84:236-242.CYP450酶的多态性与抗血小板药物疗效相关酶的多态性与抗血小板药物疗效相关Person ACytochrome P450 2C19Normal/NormalPerson BCytochrome P450 2C19Normal/Abnormal(Heterozygote)Person CCytochrome P450 2C19Abnormal/Abnormal(Homozy
4、gote)Maximal MetabolizersMaximal Metabolizers正常代谢型中间代谢型慢代谢型CONFIDENTIAL NOT FOR DISTRIBUTION-FOR INTERNAL USE ONLY 氯吡格雷与氯吡格雷与PPI间药物相互作用间药物相互作用奥美拉奥美拉奥美拉奥美拉唑唑氯氯吡格雷吡格雷吡格雷吡格雷 活性代活性代活性代活性代谢谢物物物物氯氯吡格雷吡格雷吡格雷吡格雷 (无活性前无活性前药药)氯氯吡格雷吡格雷吡格雷吡格雷 活性代活性代活性代活性代谢谢物物物物含量降低含量降低含量降低含量降低奥美拉奥美拉奥美拉奥美拉唑唑奥美拉奥美拉奥美拉奥美拉唑唑(无活性前无活
5、性前药药)氯氯吡格雷吡格雷吡格雷吡格雷 (无活性前无活性前药药)肝肝肝肝脏脏氯氯吡格雷吡格雷吡格雷吡格雷 +Gilard M et al.J Am Coll Cardiol.2008;51:256-260.概概 要要 氯吡格雷与氯吡格雷与PPI的共同代谢途径的共同代谢途径 细胞色素细胞色素P450酶系（酶系（CYPs）相关研究回顾相关研究回顾 争论与定论？争论与定论？Thromb HaemostThromb Haemost 2009;101:714-719 2009;101:714-719 不同不同PPIs对氯吡格雷抗血小板作用的影响对氯吡格雷抗血小板作用的影响*与对照组相比P0.05n=73
6、2n=162n=64n=42PPI降低氯吡格雷的益处？降低氯吡格雷的益处？u2009年1月28日，加拿大医学会杂志在线发表了一项大型研究显示，氯吡格雷联用PPI增加患者再梗危险（n=13,636）u该研究同时发现患者服用omeprazole（奥美拉唑），lansoprazole（兰索拉唑），或rabeprazole（雷贝拉唑）等质子泵抑制剂，会显著增加心脏病的复发率。但没有发现pantoprazole（泮托拉唑）或H2受体拮抗剂等抑酸药有如此副作用u2009年3月4日，Ho等在美国医学会杂志（JAMA）发表的另一项回顾性研究显示，ACS患者在接受氯吡格雷的同时，服用PPI会增加因ACS 再次入
7、院的危险(n=8205)MEDCO研究：研究：氯吡格雷联合氯吡格雷联合PPI治疗，提高心血管事件率治疗，提高心血管事件率MEDCO研究：研究：PPI对于氯吡格雷的影响具有类效应对于氯吡格雷的影响具有类效应2009年年SCAI上公布上公布MEDCO研究结果研究结果研究者得出如下结论研究者得出如下结论:氯吡格雷合用氯吡格雷合用PPIs此类药物时，与单用氯吡格雷相比，心血管事件率此类药物时，与单用氯吡格雷相比，心血管事件率升高近升高近51，且研究的四种，且研究的四种PPIs与氯吡格雷产生药物相互作用时具有与氯吡格雷产生药物相互作用时具有类效应类效应不用氯吡格雷治疗的患者，使用不用氯吡格雷治疗的患者，
8、使用PPI不引起心血管事件率升高不引起心血管事件率升高在此研究中上消化道出血而导致的入院率在此研究中上消化道出血而导致的入院率1%研究结果表明氯吡格雷合用研究结果表明氯吡格雷合用PPIs时产生药物相互作用，从而使患者发时产生药物相互作用，从而使患者发生缺血性事件风险上升，不同生缺血性事件风险上升，不同PPIs间具有类效应。因此提示，接受氯间具有类效应。因此提示，接受氯吡格雷治疗的患者除非不得已，否则应避免合用吡格雷治疗的患者除非不得已，否则应避免合用PPIs血栓事件血栓事件 vs.vs.消化道损伤，如何权衡？消化道损伤，如何权衡？“考虑所获得的全部证据，应限制PPI用于有明确适应征的冠脉支架后
9、接受氯吡格雷治疗的患者。”Clopidogrel Medco Outcomes study的研究者Dr Erick J Stanek“医生需要花时间与患者沟通合用PPI的风险，并且无论如何不能停用氯吡格雷。”San Antonio,Texas大学健康科学中心Dr Steven Bailey20092009年年5 5月月FDAFDA早期通报推荐早期通报推荐:继续使用氯吡格雷继续使用氯吡格雷,谨慎评估谨慎评估PPIPPI的使用的使用在取得进一步信息之前，FDA推荐如下：鉴于氯吡格雷预防血栓所致心脏事件或卒中的已证实的获益，卫生保健人员应继续处方氯吡格雷，患者应持续应用氯吡格雷。对于正在接受氯吡格雷
10、治疗的患者，卫生保健人员应谨慎评估启用或继续使用对于正在接受氯吡格雷治疗的患者，卫生保健人员应谨慎评估启用或继续使用PPIPPI（包括（包括OTCOTC奥美拉唑）治疗的必要性。奥美拉唑）治疗的必要性。接受氯吡格雷治疗的患者如果目前正在使用或考虑使用PPI（包括OTC奥美拉唑），应向其卫生保健人员咨询。概概 要要 氯吡格雷与氯吡格雷与PPI的共同代谢途径的共同代谢途径 细胞色素细胞色素P450酶系（酶系（CYPs）相关研究回顾相关研究回顾 争论与定论？争论与定论？2009 ESC公布新研究证据，进一步阐述公布新研究证据，进一步阐述PPIs与氯吡格雷相互作用与氯吡格雷相互作用CURRENT OAS
11、IS 7:拟行早期拟行早期PCI介入治疗介入治疗ACS患者中波立维和阿患者中波立维和阿司匹林最佳剂量的司匹林最佳剂量的2X2 析因随机化试验析因随机化试验OASIS-7Shamir R.Mehta on behalf of the CURRENT Investigators0.501.50总体NSTEMI/UA STEMI男性女性年龄 65 yrs非糖尿病糖尿病史未使用GPIIb/IIIa院内用GPIIb未使用PPI使用PPI非吸烟者现行吸烟者ASA低剂量ASA高剂量1723210886 634613009 422310975 625713400 383112288 4936 7675 555
12、710845 6380 8620 86124.54.25.04.15.83.07.14.25.63.96.03.85.74.93.84.24.83.93.64.23.64.62.76.03.64.93.54.73.24.24.62.64.33.50.8050.4190.7020.8360.4650.4080.0450.0240.501.503.73.64.03.54.62.95.23.64.13.15.23.14.83.93.43.63.83.03.12.83.03.02.24.42.83.62.54.12.33.33.52.13.22.70.2480.1480.4180.5670.8940.
13、6130.0500.191CV 死亡死亡,MI 或卒中或卒中MI 或支架内血栓或支架内血栓波立维：加倍剂量波立维：加倍剂量 vs 标准剂量标准剂量PCI 亚组队列亚组队列标准准剂量量%加倍加倍剂量量%标准准剂量量%加倍加倍剂量量%交互性交互性P交互性交互性P剂量加倍量加倍更好更好剂量加倍量加倍更好更好标准准剂量量 更好更好标准准剂量量更好更好2NTRITON-TIMI 38研究研究PPI事后亚组分析事后亚组分析氯吡格雷和普拉格雷治疗患者应用氯吡格雷和普拉格雷治疗患者应用PPI,均未增加心血管事件危险均未增加心血管事件危险校正校正HR=0.94，95%CI 0.801.11，P=0.46校正校正
14、HR=1.00，95%CI 0.841.20，P=0.97TRITON-TIMI 38研究显示：研究显示：氯吡格雷或普拉格雷治疗患者，氯吡格雷或普拉格雷治疗患者，应用应用PPI与与3天和天和30天时事件危险无相关性天时事件危险无相关性TRITON-TIMI 38研究根据研究根据PPI应用分层，应用分层，4529例患者例患者3天和天和30天时结局天时结局The COGENT TrialDeepak L.Bhatt MD,MPH,Byron Cryer MD,Charles F.Contant PhD,Marc Cohen MD,Angel Lanas MD,DSc,Thomas J.Schnit
15、zer MD,PhD,Thomas L.Shook MD,Pablo Lapuerta MD,Mark A.Goldsmith,MD,PhD,Benjamin M.Scirica MD,Robert P.Giugliano MD,Christopher P.Cannon MD,on Behalf of the COGENT Investigators25PPI联合治疗组：心血管事件率无明显升高联合治疗组：心血管事件率无明显升高Adjustment through Cox Proportional Hazards ModelAdjusted to Positive NSAID Use and P
16、ositive H.Pylori StatusHR=1.0295%CI=0.70;1.51Placebo:67 events,1821 at riskTreated:69 events,1806 at riskDaysSurvival Probability03060901201501802102402703003303603900.900.920.940.960.981.00PlaceboTreatedCOGENTBahtt et al.Presented at TCT 0926HR=0.5595%CI=0.36;0.85p=0.007(preliminary)Placebo:67 even
17、ts,1895 at riskTreated:38 events,1878 at riskSurvival Probability0.900.920.940.960.981.000306090120150180210240270300330360390PlaceboTreatedDaysCOGENTPPI联合治疗组：联合治疗组：GI损伤事件率显著下降损伤事件率显著下降Bahtt et al.Presented at TCT 09氯吡格雷与氯吡格雷与PPI之间的相互关系：之间的相互关系：相关研究尚未终止相关研究尚未终止28氯吡格雷活性代谢物测定：合用奥美拉唑氯吡格雷活性代谢物测定：合用奥美拉唑*
18、Day 5 75 mg氯吡格雷吡格雷维持量持量Nominal Time(h)0.00.51.01.52.00510152025Clopidogrel aloneClopidogrel+OmeprazoleLOQ=0.500 ng/mLNominal Time(h)Day 1 300 mg氯吡格雷符合量吡格雷符合量0.00.51.01.52.02.53.0(ng/mL)0102030405060Clopidogrel aloneClopidogrel+OmeprazoleLOQ=0.500 ng/mL氯吡格雷剂量方案：第1天300mg负荷量，第25天75mg维持量比较同时服用奥美拉唑 vs 不服
19、用奥美拉唑，合用奥美拉唑的受试者体内氯吡格雷活性代谢物血药浓度显著下降：42-46%for Cmax40-45%for AUC0-24间隔12h服用氯吡格雷和奥美拉唑，同样观察到氯吡格雷活性血药浓度下降的效应INT11146*Internal data09年年11月月FDA再次早期通报，并针对医生和公再次早期通报，并针对医生和公众分别发布波立维与众分别发布波立维与PPI联合用药的警示联合用药的警示nAvoid using omeprazole and clopidogrel together and at any time of the day.Separating the dose of c
20、lopidogrel and omeprazole in time will not reduce this drug interaction.避免任何情况下联合应用氯吡格雷和奥美拉唑，间隔服用两药不能减轻药物间的避免任何情况下联合应用氯吡格雷和奥美拉唑，间隔服用两药不能减轻药物间的相互作用相互作用nAvoid using other potent CYP 2C19 inhibitors,including esomeprazole,with clopidogrel.避免联合应用氯吡格雷和其它避免联合应用氯吡格雷和其它CYP2C19抑制剂抑制剂2009年年11月再次更新的月再次更新的FDA关键
21、信息关键信息n不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时服或间不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时服或间隔隔1212小时服用均应避免小时服用均应避免）。目前）。目前FDAFDA还没有足够证据来阐明氯还没有足够证据来阐明氯吡格雷和其它吡格雷和其它PPIPPI间的相互作用。间的相互作用。n接受氯吡格雷治疗的患者，如果需要，可以选择组胺接受氯吡格雷治疗的患者，如果需要，可以选择组胺H H2 2受体拮受体拮抗剂如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁用于抑酸治疗，但需抗剂如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁用于抑酸治疗，但需禁禁用西米替丁（它是用西米替丁（它是CYP2C19CYP2C19抑制剂，干扰
22、氯吡格雷抗血小板效抑制剂，干扰氯吡格雷抗血小板效应）应）。n接受氯吡格雷治疗的患者如果正在服用或准备开始服用奥美拉接受氯吡格雷治疗的患者如果正在服用或准备开始服用奥美拉唑（包括唑（包括OTCOTC类药物）时，需要向医生咨询，谨慎评估风险。类药物）时，需要向医生咨询，谨慎评估风险。n在取得全面研究证据之前，鉴于波立维预防血栓所致心血管或在取得全面研究证据之前，鉴于波立维预防血栓所致心血管或卒中事件的确切临床获益，医生应继续处方波立维，患者应持卒中事件的确切临床获益，医生应继续处方波立维，患者应持续应用波立维。续应用波立维。http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/Po
23、stmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm190784.htm抑制抑制抑制抑制PGE2PGE2PGE2PGE2合成合成合成合成粘膜供血粘膜供血粘膜供血粘膜供血粘液合成粘液合成粘液合成粘液合成碳酸氢盐合成碳酸氢盐合成碳酸氢盐合成碳酸氢盐合成胃粘膜保护作用胃粘膜保护作用胃粘膜保护作用胃粘膜保护作用胃粘膜损伤胃粘膜损伤在胃粘膜堆积在胃粘膜堆积在胃粘膜堆积在胃粘膜堆积直接毒性作用直接毒性作用直接毒性作用直接毒性作用阿司匹林缓慢释放阿司匹林缓
24、慢释放阿司匹林缓慢释放阿司匹林缓慢释放阿司匹林的不良反应机理阿司匹林的不良反应机理氯吡格雷不良反应的机理氯吡格雷不良反应的机理抑制抑制ADP受体发挥抗血小板作用，同时抑制受体发挥抗血小板作用，同时抑制了血小板释放促血管生成生长因子；了血小板释放促血管生成生长因子；从而妨碍胃溃疡的愈合，包括小溃疡（胃糜从而妨碍胃溃疡的愈合，包括小溃疡（胃糜烂、药物、烂、药物、HP感染所致）的愈合。感染所致）的愈合。需要一个谨慎评估风险的个体化的治疗方案，需要一个谨慎评估风险的个体化的治疗方案，保护上述抗血小板药物导致的胃粘膜损害保护上述抗血小板药物导致的胃粘膜损害缺血危险缺血危险缺血危险缺血危险循证证据循证证据循证证据循证证据Text Text in herein here出血危险出血危险出血危险出血危险临临床床获获益益最最大大化化谨慎的医疗决策改善抗血小板治疗结果谨慎的医疗决策改善抗血小板治疗结果评估评估GI损伤风险损伤风险谨慎使用抗酸谨慎使用抗酸/抑酸治疗抑酸治疗