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1、凝血系统的个体化用药探讨 4-23 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望药品在体内的过程药品在体内的过程药品代谢转化（首过效应）经过胃肠道结合反应，失活葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽少量原型药肾脏肾脏排泄肝脏肝脏药物药物作用作用靶点靶点标准化的制药工业VS个体化的临床体质1.华法林华法林 Warfarin 2.氯吡格雷氯吡格雷 Clopidogrel凝血途径凝血途径华法林的作用机理维生素维生素k环氧化物还原酶复合物环氧化物还原酶复合物 VKORC1几个关键凝
2、血因子的几个关键凝血因子的激活需要维生素激活需要维生素K K依赖依赖的蛋白羧化酶激活的蛋白羧化酶激活华法林的问题n治疗窗窄，有效治疗浓度2.20.4 g/mLn个体化差异大个体化差异大n药物起效和失效缓慢n需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）n医生主观上不愿使用华法林治疗n患者依从性不好n药物相互作用药物相互作用治疗效果治疗效果出血风险出血风险应对方案n国际标准化比值(INR)nINR=(patient PT/mean normal PT)ISI nINR 2.0 3.0n需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。nAnticoagulati
3、on Clinics（抗凝门诊）抗凝管理模式nCoagucheck S INR监测仪确定华法林剂量需要数周时间，确定华法林剂量需要数周时间，而不良事件高发期在而不良事件高发期在30-6030-60天！天！n基因检测指导个体化用药 20072007年月年月1616日，美国日，美国FDAFDA批准更新抗凝药物华法林批准更新抗凝药物华法林（CoumadinCoumadin）的产品说明书，要求在警示信息中标明人的）的产品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对该药物的反应。遗传差异可能影响其对该药物的反应。药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。CYP2
4、C9:CYP2C9:与野生型与野生型CYP2C9CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相并发症的发生率相11。VKORC1:VKORC1:华法林的作用靶点，华法林的作用靶点，VKORC1VKORC1的基因多态性的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响已显示出对华法林的治疗效果有很大影响2,32,3。1.Caldwell MD,Berg RL,et al.Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction
5、.Clin Med Res,2007,5(1):8-16.2.2.DAndrea G,DAmbrosio RL,Perna PD et al.A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin.Blood,2005,105:645-9.3.3.Rost S,Fregin A,Ivaskvicius V,et al.Mutations in VKORC1 cause warfarin resis
6、tance and multiple coagulation factor deficiency type 2.Nature,2004,427(6974):537-41.携带携带CYP2C9CYP2C9突变型突变型的患者，出现的患者，出现INRINR值过值过高和严重出血事件的风高和严重出血事件的风险要显著高于野生型患险要显著高于野生型患者，且达到稳定剂量所者，且达到稳定剂量所需时间更长，剂量较野需时间更长，剂量较野生型患者低。生型患者低。VKORC1VKORC1n维生素环氧化物还原酶复合体 1，基因全长约11kb，有3个外显子，2个内含子。nVKORC1基因可分为A、B两组单体型，nA组与华法
7、林低剂量相关，B组与高剂量相关。亚洲人中A组单体型的频率高达85-89SNP包括：内含子1173CT和5上游区的-1639GA目前研究已经证实一1639GA和1173CT两个位点是完全连锁的n-1639A=1173T=华法林低剂量 -1639G=1173C=华法林高剂量n携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。nVKORC1-1693AA（1173TT）基因型患者需要的华法林剂量显著低于-1693GA或GG（1173TC或CC）。CYP2C9+VKORC1 CYP2C9+VKORC1 如何调整剂量？如何调整剂量？基因型预测起始剂量n华法林钠
8、华法林钠(Coumadin)(Coumadin)药品说明书药品说明书中给出根据中给出根据CYP2C9CYP2C9和和VKORC1VKORC1基因型可供选择的华法林基因型可供选择的华法林初始剂量初始剂量。综合数学模型预测起始剂量n国际华法林药物基因组学联合会（国际华法林药物基因组学联合会（The International Warfarin The International Warfarin Pharmaeogenetics ConsortiumPharmaeogenetics Consortium）通过大量数据，制订了华法林的剂量运）通过大量数据，制订了华法林的剂量运算法，它明显优于传统的固
9、定剂量方案。算法，它明显优于传统的固定剂量方案。n联合会由联合会由4 4大洲大洲9 9个国家的个国家的2121个研究组组成个研究组组成 n共搜集共搜集57005700例使用华法林治疗的病人，其中例使用华法林治疗的病人，其中50525052例例INRINR值在值在2 2到到3 3之间的用之间的用于本研究的数据分析于本研究的数据分析Legend for use of algorithms:Age in decades=1 for 10-19,2 for 20-29,etc VKORC1 G/A=1 if heterozygous for rs9923231,otherwise zero VKORC
10、1 A/A=1 if homozygous for A at rs9923231,otherwise zero VKORC1 genotype unknown=1 if rs9923231 genotype missing or unknown,otherwise zero CYP2C9*1/*2=1 if CYP2C9 genotype is*1/*2,otherwise zero CYP2C9*1/*3=1 if CYP2C9 genotype is*1/*3,otherwise zero CYP2C9*2/*2=1 if homozygous for CYP2C9*2 allele,ot
11、herwise zero CYP2C9*2/*3=1 if CYP2C9 genotype is*2/*3,otherwise zero CYP2C9*3/*3=1 if homozygous for CYP2C9*3 allele,otherwise zero CYP2C9 genotype unknown=1 if CYP2C9 genotype unknown,otherwise zero Asian Race=1 if self-reported race is Asian,otherwise zero Black/African American=1 if self-reported
12、 race is Black or African American,otherwise zero Missing or Mixed race=1 if self-reported race is unspecified or mixed,otherwise zero Enzyme inducer status=1 if patient taking carbamazepine,phenytoin,rifampin,orrifampicin,otherwise zero Amiodarone status=1 if patient taking amiodarone,otherwise zer
13、o改进后的综合数学模型预测起始剂量 http:/www.WarfarinDosing.org未来的华法林用药模式 CYP2C9、VKORC1基因检测基因检测华法林初始华法林初始剂量计算剂量计算INR监控监控调整维持剂量调整维持剂量快速确定华法林剂快速确定华法林剂量范围，保证疗效，量范围，保证疗效，减少出血风险减少出血风险用药用药3-53-5天后首次验血，天后首次验血，初期每周初期每周2 2次，稳定后次，稳定后每月每月1 1次。次。新药替代？没有最好的药物，只有更好的合理用药！没有最好的药物，只有更好的合理用药！氯吡格雷的药效之谜血小板在凝血过程中的作用n迁移迁移n粘附粘附n变型变型n激活激活n
14、聚集聚集n成栓成栓针对血小板的靶点及药物1.Thienopyridines 噻嗯并吡啶衍生物，如Clopidogrel、Ticlopidine；2.环氧合酶COX抑制剂，阿司匹林Aspirin；3.磷酸酯酶抑制剂，双密达莫（潘生丁）Dipyridamole；4.阿昔单抗，Abciximab 氯吡格雷的体内过程及作用机制氯吡格雷的体内过程及作用机制2010年年3月月波立维主要依赖于波立维主要依赖于CYP2C19CYP2C19代谢生成活性代谢产物，代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。发挥抗血小板疗效。常规剂量的波立维在常规剂量的波立维在CYP2C19CYP2C19弱代谢型患者，体内活弱代谢型患
15、者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降弱代谢型的弱代谢型的ACSACS或接受或接受PCIPCI治疗的患者，常规剂量波治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升CYP2C19CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准调整治疗策略的参考标准对于对于CYP2C19CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略或治疗策略问题问题全基因组关联分析（GWAS）对黑框警告的回应增
16、大剂量增大剂量考虑换药考虑换药密切监控密切监控Reduced-Function CYP2C19 Genotype and Risk of Adverse Clinical Outcomes Among Patients Treated With Clopidogrel Predominantly for PCI A Meta-analysis争议如何解释？争议如何解释？结论：CYP2C19CYP2C19与功能缺失相关的基因位点，与功能缺失相关的基因位点，与氯吡格雷在与氯吡格雷在PCIPCI使用时的不良预后、血栓事件，使用时的不良预后、血栓事件，相关！不良事件很可能从一开始使用氯吡格雷时就埋伏危险！不良事件很可能从一开始使用氯吡格雷时就埋伏危险！建议：使用氯吡格雷之前做相关的基因检测 哈佛大学医学院附属医院哈佛大学医学院附属医院nhttp:/en.wikipedia.org/wiki/Brigham_and_Womens_Hospitalnhttp:/www.brighamandwomens.org/Jessica L.Mega,MD nhttp:/ Sabatine,MD nhttp:/