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1、中 华 临 床 免 疫 和 变 态 反 应 杂 志 84 March， 2013 CHINESE JOURNAL OF ALLERGY CLINICAL IMMUNOLOGY 综 述 滤泡辅助性 T 细胞与风湿性疾病 姚林虎 ， 李 雪 * ， 孟景红 ， 魏 平 # ( 河北医科大学第三医院免疫风湿科 ， 石家庄 050051) 摘要 : 滤泡辅助性 T 细胞 ( follicular helper T cells， Tfh) 是最近发现的一种能够辅助 B 细胞产生抗体反应的 CD4 + T 细胞 亚群 。 Tfh 定位于生发中心 ， 表面特异性标志为 CD4 + CXCR5 + ， 其分化
2、不仅由转录因子 Bcl-6 调控 ， 而且需要人白细胞介素 -21、 诱导性协同刺激分子 、 抗体亲和力等多种因素参与 。 Tfh 中的任何相关因子表达异常 ， 将引发多种自身免疫性疾病 。 关键词 : 滤泡辅助性 T 细胞 ; 风湿性疾病 中图分类 号 : R593. 22 文献标志 码 : A 文章编 号 : 1673-8705( 2013) 01-0084-04 Follicular Helper T Cells and Rheumatic Diseases YAO Lin-hu， LI Xue* ， MENG Jing-hong， WEI Ping# ( Department of I
3、mmunology and Rheumatology， Third Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050051， China) Follicular helper T cells ( Tfh) are the recently defined CD4 + T helper subtype， whose function is to help B cell to produce antibodies. Tfh with CD4 + CXCR5 + phenotype is located in the B cell foll
4、icles. Transcriptional regulator Bcl-6， as well as IL-21， ICOS and antibody affinity plays important roles in the differentiation of Tfh. However， abnormal expression of Tfh cell-associated factor may lead to autoimmune diseases. Key words: follicular helper T cells; rheumatic diseases Chin J Allerg
5、y Clin Immunol， 2013， 7( 1) : 84-87 CD4 + T 细胞在 B 细胞应答以及体液免疫中发挥 着重要的作用 ， 最近有研究表明滤泡辅助性 T 细胞 ( follicular helper T cells， Tfh) 才是真正意义上辅助 B 细胞产生抗体反应的 CD4 + T 细胞亚群 1 。 已有研究 认 为 Tfh 在 系 统 性 红 斑 狼 疮 ( systemic lupus erythmatosus， SLE ) 、 类 风 湿 关 节 炎 ( rheumatoid arthritis， RA) 、 干燥综合征 ( sjogren s syndrome
6、， SS) 等风湿性疾病中均表达异常 2 ， 提示 Tfh 可能在其发 病机制中发挥了一定的作用 。 本文将对 Tfh 与风湿性 疾病的关系的研究进展进行综述 。 Tfh 的特征与功能 CD4 + T 细胞根据其分泌的细胞因子及其介导的 不同功能可分为辅助性 T 细胞 ( T help cell， Th) 1、 Th2、 Th17、 调节性 T 细胞 ( regulatory T， Treg) 及 Tfh。 Th1 主要通过分泌人白细胞介素 ( interleukin， IL) -2、 干扰 素 ( interferon， IFN) -、 肿 瘤 坏 死 因 子 ( tumor necrosi
7、s factor， TNF) - 介导细胞免疫 ; Th2 主要通过 分泌 IL-4、 IL-5、 IL-6 介导体液免疫 ; Th17 主要通过 * 吉林医药学院附属医院 肾病风湿病科 ; #通信作者 电话 : 0311-88602155， 电子邮件 : w_ pwp 126. com 滤 泡 辅 助 性 T 细 胞 与 风 湿 性 疾 病 Vol. 7 No. 1 85 分泌 IL-17 促进炎性反应 ; Treg 主要以效应细胞为作 用对象调控 Tfh 介导的免疫应答 ; Tfh 主要通过分泌 IL-21 发挥效应从而辅助 B 细胞产生抗体反应 。 Tfh 的生物学特性 2000 年 B
8、reitfeld 等 3 与 Sehaerli 等 4 几 乎同时 将 一种定 位 于次级淋巴器 官 、 辅 助 B 细胞 产生抗体 反 应 、 表型 为 CXCR5 + CD40L + ICOS + 的 T 细胞亚群命 名 为 “ 滤泡辅助 性 T 细胞 ”， 其 中 CXCR5 为趋化因子 受 体 5( chemokine receptor-5 ) 、 CD40L 为肿瘤坏死因 子 相 关 激 活 蛋 白 ( TNF associated activation protein， TRAP) 、 ICOS 为诱导性协同刺激 分 子 ( inducible co- stimulator) 。
9、Tfh 是一类独特的辅助 性 T 细 胞 ， 其独 特 性 在 于 独 特 的 基 因 表 达 谱 ( Bcl-6， B-cell CLLlymphoma-6， zinc finger protein 5 ) 、 表面表达标记 物 CXCR5、 程 序 性 死 亡 受 体 -1 ( programmed death-1， PD-1) 、 ICOS、 CD40L 及 分 泌 的 细 胞 因 子 5 。 Tfh 定 位 于 B 淋巴细胞滤泡形成的生发中 心 ， 生发中 心 反 应能够促 发 T 细胞依赖的抗体反 应 ， 也 是 T 细胞 直 接 向抗原特异性初 始 B 细胞提供辅助的场 所 6 。
10、 Tfh 相关因子 CXCR5 是 CXC 亚 族趋化因子受 体 ， 主要表达 于 Tfh 和 B 细胞 ， 其相应 的配体 为 bca 1( b cell attracting chemokine 1 CXCL13) 。 当初 始 T 细胞进入外周淋 巴 器 官 T 细 胞区域 时 ， CXCR5 可一过性地表达于活 化 的 CD4 + T 细胞表面 ， 其中继 续表 达 CXCR5 且同时 能 够表 达 ICOS、 CD40L 和分 泌 IL-21 从而 定位于淋巴 滤 泡发 挥 辅 助 B 细 胞 功 能 的 称 为 “ 滤 泡 辅 助 性 T 细 胞 ”。 另 外 ， CXCR5 +
11、Tfh 在滤泡树突 状 细 胞 产 生 的 CXCL13 的趋化作 用 下被募集到淋 巴滤 泡 ， 引 导 B 细 胞的共定位及相互作 用 7 。 因 此 ， CXCR5 是 Tfh 细 胞 迁移和定 位 的重 要 “ 转运分 子 ”， 也 是 Tfh 细胞表 面 的重要标志 。 ICOS 是一种 CD28 样的共刺激分子 ， 主要表达于 T 细胞活化后的 Tfh， 在 T 细胞依赖的抗体反应中起 着重要作用 。 ICOS 配体 ( ICOS ligand， ICOSL) 主要表 达在 B 细胞上 ， 与 Tfh 上的 ICOS 相互作用进而促进 Tfh 产生 、 维持 、 生发中心及记忆 B
12、 细胞的形成 。 已 有研究显示人和小鼠缺乏 ICOS 时可以导致 Tfh 大量 减少 ， 并且出现 B 细胞成熟以及免疫球蛋白同型转换 的障碍 ， 说明 ICOS 在 Tfh 的分化中起着十分重要的 作用 8 。 IL-21 由 Tfh 分 泌 ， 是 Tfh 执行效应功 能的主要 细 胞因 子 ， 在 Tfh 产 生分 化 、 生发中心形 成 、 B 细胞 增 殖以及免疫球蛋白类别转换中发挥着重要作 用 9 。 白 细胞介 素 -21 受 体 ( interleukin-21 receptors， IL-21R) 是 型细胞因子受 体 ， 可以表达 于 CD4 + T 细 胞 、 CD8
13、+ T 细 胞 、 B 细 胞 、 自然杀伤细 胞 、 巨噬细 胞 、 树突 状 细胞等细胞 上 。 因此 ， IL-21 的生物学效应 十分广 泛 ， 如诱 导 T、 B 及 活 化细胞增殖以 自然杀伤细 胞 ， 且 具 有一定的抗肿瘤作 用 ， 可预示自身免 疫性疾病的发病 情 况等 。 IL-21 可以通过诱 导 Tfh 分 化 、 促 进 Tfh 表 面 CXCR5 的表 达 、 诱 导 Tfh 的诱导性协同 刺激分子表 达 来调 节 Tfh， 另外效 应 Tfh 也可能通 过 IL-21 与其他 细 胞因子联合作用调节抗体之间的类别转 换 。 Bcl-6 是 Tfh 必不可少的转录因
14、子 。 虽然 Bcl-6 在 生发中心中的表达只有 10% 15% ， 但是其可以通 过调节生发中心 、 抑制 Th1、 Th2、 Th17 细胞系的分 化途径从而促使 Tfh 的生成 。 已有研究表明 ， 活化后 的辅助性 T 细胞在转录因子 Bcl-6 的调控下可以分化 为 Tfh， 其分泌 IL-21 及 CXCR-5 与 CXCL13 相互结合 后 ， 刺激 ICOS 等分子并分别与 ICOSL 结合 ， 进而刺 激初始 B 细胞活化成为具有抗体 分 泌 功 能 的 浆 细 胞 10 。 另外 ， Bcl-6 的表达严格限制于生发中心 B 细 胞 ， 且与 Tfh 的分化密切相关 11
15、 。 目前 ， 学者们倾向 认为 Bcl-6 是 Tfh 的特征性转录因子 ， 但是尚缺乏直 接证据 。 Tfh 的功能 Tfh 的功能是通过其上表达的 CD40L 和 ICOS 分 别与 B 细胞上的 CD40 和 ICOSL 结合 、 分泌 IL-21、 刺 激 B 细胞增殖分化及免疫球蛋白类别转换进而辅助 B 细胞产生抗体反应 。 因此 ， Tfh 的主要功能包括活化 B 细胞分泌 IgG、 诱导 B 细胞分化成为浆细胞 、 维持 机体的初始免疫应答以及再次免疫应答反应 。 Tfh 与风湿性疾病 由于 Tfh 的多种生物学特性 ， 其功能的缺陷或者 亢进都将导致免疫的紊乱 。 Tfh 及
16、其相关分子的功能 缺陷会导致 B 细胞的抗体反应不能正常进行 ; 而 Tfh 及其相关分子的功能亢进会导致自身免疫性疾病的发 生 。 正常情况时 ， CXCR5 + Tfh 定位于淋巴组织中的 B 细胞滤泡 ， 若发生自身免疫 ， 可能由于病损部位产生 中 华 临 床 免 疫 和 变 态 反 应 杂 志 86 March， 2013 CXCL13 而导致 Tfh 迁移到非淋巴组织 ， 此时的 Tfh 可 以产生大量 IL-21 进一步参与和导致慢性自身免疫性 疾病的发生 ， 而人类自身免疫病常常发生在非淋巴组 织 ， 在病损部位却形成含有异位生发中心的淋巴样组 织 ， 其可能通过体细胞高频突变
17、而产生高亲和力的抗 体 。 目前已有越来越多的证据表明 ， Tfh 在人类和小 鼠自身免疫性疾病自身抗体的产生中起着至关重要的 作用 5 。 Tfh 与 SLE SLE 是一种累及多系统 ， 且体内存在多种病理性 抗体的自身免疫性疾病 。 已有动物实验证实 ， 在狼疮 小鼠的模型中可以见到在次级淋巴器官中出现异位生 发中心 ， 而其内的 Tfh 协助 B 细胞产生抗体反应 12 。 Cappione 等 13 的研究也证实了 SLE 患者自身反应性 B 细胞积极参与生发中心的形成 ， 从而最终产生病理 性自身抗体 。 2011 年 ， 俞宁等 14 的研究结果显示 ， SLE 患者的外周血中
18、CD4 + CXCR5 + Tfh 的表达率高于 健康对照 组 ， 并 且 在 治 疗 后 有 所 下 降 ， 提 示 CD4 + CXCR5 + Tfh 的数量异常可能参与了 SLE 的急性炎性 反应及疾病进展 。 Tfh 与 RA RA 是一种累及多关节的系统性炎性自身免疫性 疾病 。 目前 ， RA 的发病机制尚不是十分明确 ， 比较 认可的机制是外源性的感染作用于易感个体 ， 从而导 致机体内的 T 细胞和 B 细胞失衡 15 。 国外有研究发 现 IL-2l 对人体内 B 细胞的激活 、 分化 、 凋亡起着十 分重要的作用 ， 可以通过促进自身抗体的产生加快自 身免疫性疾病的进展 ，
19、 因此可以通过阻断 IL-21 来干 预病理性抗体的过量产生 16 。 近期 ， 有国内 学者研 究发现 ， RA 患者外周血中 Tfh 表达率高于健康对照 组 ， 并且在治疗后 RA 患者的 Tfh 表达率有所下降 ， 提示 Tfh 的过度表达可能参与了 RA 的急性炎性反应 及疾病进展 2 。 Tfh 与 SS SS 是一种主要累及外分泌腺体的慢性自身免疫 性疾病 。 Simpson 等 17 在研究 SLE 患者外周血 Tfh 表 达率时 ， 检测了 17 例 SS 患者外周血中 Tfh 的比例 ， 发现 Tfh 表达率在其中 6 例 SS 患者中显著升高 。 Tfh 与系统性硬化病 系
20、统性硬化病 ( systemic sclerosis， SSc) 是一种多 系统受累 ， 同时出现血管异常 、 自身免疫异常 、 结缔 组织硬化萎缩的风湿性疾 病 。 已 有 研 究 证 实 ， IL- 21mRNA、 IL-21RmRNA 的表达不依赖于 SSc 发病过 程 中 的 关 键 细 胞 因 子 ， 如 IL-1、 转 化 生 长 因 子 - 等 18 。 展 望 综上所述 ， Tfh 已成为辅助 B 细胞产生抗体的新 型 CD4 + T 细胞亚群 ， 在机体发挥正常的体液免疫的 过程中起着十分重要的作用 。 Tfh 的分化及与其功能 相关的细胞因子的异常均可以引起免疫紊乱从而产生
21、 病理性抗体 ， 最终导致慢性自身免疫性疾病的发生 。 然而 ， 如何有效抑制 Tfh 相关因子从而达到治疗风湿 性疾病的目的 ， 仍待进一步研究 。 随着研究的不断进 展 ， Tfh 终将成为治疗某些风湿性疾病的新靶点 。 参 考 文 献 1 Poholek AC， Craft J. Competing for help: new insights into the function of follicular helper T cells J Immunol Cell Biol， 2009， 87: 438-439. 2 崔冉 ， 徐建华 ， 帅宗文 ， 等 . 滤泡辅助性 T 细胞及白
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