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1、OrganicReactionsforDrugSynthesis三章酰化反应ppt课件 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望OrganicReactionsforDrugSynthesis概概述述1定定义义：有有机机物物分分子子中中O、N、C原原子子上上导导入入酰酰基的反应基的反应OrganicReactionsforDrugSynthesis2 2 分类：分类：根据接受酰基原子的不同可分为：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化氧酰化、氮
2、酰化、碳酰化3 3 用途：药物本身有酰基用途：药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护羟基、胺基等基团的保护OrganicReactionsforDrugSynthesis概概述述常用的酰化试剂常用的酰化试剂常用的酰化试剂常用的酰化试剂OrganicReactionsforDrugSynthesis概概述述酰化机理酰化机理酰化机理：加成酰化机理：加成-消除机理消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若若L的的电电子子效效应应是是吸吸电电子子的的，不不仅仅有有利利
3、于于亲亲核核试试剂剂的的进进攻攻，而而且且使使中间体稳定；若是给电子的作用相反。中间体稳定；若是给电子的作用相反。根根据据上上述述的的反反应应机机理理可可以以看看出出，作作为为被被酰酰化化物物质质来来讲讲，无无疑疑其其亲亲核核性性越越强强越越容容易易被被酰酰化化。具具有有不不同同结结构构的的被被酰酰化化物物的的亲亲核核能能力力一一般规律为；般规律为；RCH2RNHRORNH2ROH。OrganicReactionsforDrugSynthesis概概述述酰化机理：加成酰化机理：加成-消除机理消除机理在消除阶段在消除阶段反反应应是是否否易易于于进进行行主主要要取取决决于于L的的离离去去倾倾向向。
4、L-碱碱性性越越强强，越越不不容容易易离离去去，Cl-是是很很弱弱的的碱碱，-OCOR的的碱碱性性较强些，较强些，OH-、OR-是相当强的碱，是相当强的碱，NH2-是更强的碱。是更强的碱。RCOCl(RCO)2O RCOOH、RCOOR RCONH2RCONR2R:R为吸电子基团为吸电子基团利于进行反应；利于进行反应；R为给电子基团不利于反应为给电子基团不利于反应R的的体体积积若若庞庞大大，则则亲亲核核试试剂剂对对羰羰基基的的进进攻攻有有位位阻阻，不不利利于于反反应应进行进行OrganicReactionsforDrugSynthesis概概述述催化催化酸碱催化酸碱催化碱碱催催化化作作用用是是
5、可可以以使使较较弱弱的的亲亲核核试试剂剂H-Nu转转化化成成亲亲核核性性较较强强的的亲核试剂亲核试剂Nu-，从而加速反应。，从而加速反应。酸酸催催化化的的作作用用是是它它可可以以使使羰羰基基质质子子化化，转转化化成成羰羰基基碳碳上上带带有有更更大大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。例：例：OrganicReactionsforDrugSynthesis第一节第一节氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应是一类形成羧酸酯的反应是羧酸和醇的酯化反应是羧酸和醇的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应是羧酸衍生物的醇解反应
6、醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响伯醇伯醇伯醇伯醇(苄醇、烯丙醇除外）仲醇叔醇苄醇、烯丙醇除外）仲醇叔醇苄醇、烯丙醇除外）仲醇叔醇苄醇、烯丙醇除外）仲醇叔醇OrganicReactionsforDrugSynthesisOrganicReactionsforDrugSynthesis1)羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂提高收率提高收率:(1)(1)增加反应物浓度增加反应物浓度增加反应物浓度增加反应物浓度(2)(2)不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一(3)(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（
7、无共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无水水水水CuSOCuSO4 4，无水无水无水无水AlAl2 2(SO(SO4 4)3 3，(CF(CF3 3CO)CO)2 2OO，DCCDCC。）。）。）。）加快反应速率加快反应速率:(1)提高温度提高温度(2)催化剂催化剂(降低活化能降低活化能)OrganicReactionsforDrugSynthesis催化剂催化剂(1)质子酸催化法质子酸催化法:无机酸：浓硫酸无机酸：浓硫酸,氯化氢气体氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等简单，但对于位阻大
8、的醇及叔醇容易脱水。简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。OrganicReactionsforDrugSynthesis(2)Lewis酸催化法酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,BF3等等)(3)酸性树脂酸性树脂(Vesley)催化法催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法OrganicReactionsforDrugSynthesis例例OrganicReactionsforDrugSynthesis(4)DCC二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺OrganicReactionsforDrugSynthesisOrganicReactionsfor
9、DrugSynthesis（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）OrganicReactionsforDrugSynthesis例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成OrganicReactionsforDrugSynthesis2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂酸催化机理：酸催化机理：OrganicReactionsforDrugSynthesis2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂例：例：-酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些
10、特殊的合成OrganicReactionsforDrugSynthesis2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂例：局麻药丁卡因例：局麻药丁卡因OrganicReactionsforDrugSynthesis2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成OrganicReactionsforDrugSynthesis2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂活性酯的应用活性酯的应用羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯OrganicReactionsforDrugSynthesis2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂活性酯的应用活性酯的应用羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯Organic
11、ReactionsforDrugSynthesis2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯OrganicReactionsforDrugSynthesis2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯OrganicReactionsforDrugSynthesis2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂羧酸异丙烯酯（适用于立体障碍大的羧酸）羧酸异丙烯酯（适用于立体障碍大的羧酸）书上例子书上例子OrganicReactionsforDrugSynthesis3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂H+催化催化Lewis酸催化酸催化OrganicReactionsforDrugSynthe
12、sisOrganicReactionsforDrugSynthesis3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂碱催化碱催化:无机碱：（无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂去酸剂有机碱：吡啶，有机碱：吡啶，Et3NOrganicReactionsforDrugSynthesis3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂混合酸酐的应用混合酸酐的应用羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）OrganicReactionsforDrugSynthesis3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂混合酸酐的应用混合酸酐的应用羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐
13、（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）例例OrganicReactionsforDrugSynthesis3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂混合酸酐的应用混合酸酐的应用羧酸羧酸-磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐羧酸羧酸-取代苯甲酸混合酸酐取代苯甲酸混合酸酐OrganicReactionsforDrugSynthesis3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂混合酸酐的应用混合酸酐的应用其它其它OrganicReactionsforDrugSynthesis3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成Organic
14、ReactionsforDrugSynthesis4）酰氯为酰化剂）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)Lewis酸催化酸催化碱催化碱催化OrganicReactionsforDrugSynthesis4）酰氯为酰化剂）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)例例OrganicReactionsforDrugSynthesis5)酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂(活性酰胺活性酰胺)OrganicReactionsforDrugSynthesis5)酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂(活性酰胺活性酰胺)OrganicReactionsforDrugS
15、ynthesis二二二二 酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化-用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯OrganicReactionsforDrugSynthesisOrganicReactionsforDrugSynthesisOrganicReactionsforDrugSynthesis第二节第二节氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应比羧酸的反应更容易，应用更广比羧酸的反应更容易，应用更广一一一一 脂肪氨脂肪氨脂肪氨脂肪氨-N-N酰化酰化酰化酰化OrganicReactionsforDrugSynthesis
16、酰化剂种类与强弱顺序：酰化剂种类与强弱顺序：RCOClRCOOCORRCOORRCONHRRCOOHRCOOH酰化能力最弱的原因：酰化能力最弱的原因：所以，所以，RCOOH与与RNH2反应最佳催化剂：反应最佳催化剂：DCC、CDI、POCl3被酰化的结构对反应的影响：伯胺仲胺，脂肪胺芳胺被酰化的结构对反应的影响：伯胺仲胺，脂肪胺芳胺OrganicReactionsforDrugSynthesis1羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂OrganicReactionsforDrugSynthesis2羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂例例OrganicReactionsforDrugSynthesis例例Organ
17、icReactionsforDrugSynthesis3酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺双酰化亚胺OrganicReactionsforDrugSynthesis羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合不对称酸酐羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合不对称酸酐,提高酸酐的分解活性提高酸酐的分解活性OrganicReactionsforDrugSynthesis例例4酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂OrganicReactionsforDrugSynthesis5酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂O
18、rganicReactionsforDrugSynthesis二、芳胺二、芳胺二、芳胺二、芳胺N-N-酰化酰化酰化酰化OrganicReactionsforDrugSynthesisOrganicReactionsforDrugSynthesis引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应 例例1扑扑热热息息痛痛（对对羟羟基基乙乙酰酰苯苯胺胺）的的合合成成（一一种种解解热热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应镇痛药），其制备经过乙酰基化反应OrganicReactionsforDrugSynthesis第三节第三节碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应一、芳烃
19、的一、芳烃的C-酰化酰化碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应1Friedel-Crafts(F-C)1Friedel-Crafts(F-C)傅傅傅傅-克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应OrganicReactionsforDrugSynthesisF-C反应的影响因素反应的影响因素(1)酰化剂的影响：酰卤酰化剂的影响：酰卤 酸酐酸酐 羧酸、酯羧酸、酯OrganicReactionsforDrugSynthesis含有芳基的酰化剂，易发生分子内酰化而得环酮含有芳基的酰化剂，易发生分子内酰化而得环酮OrganicReactionsforDrugSynt
20、hesis用环状酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环用环状酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物和得芳酮衍生物OrganicReactionsforDrugSynthesis(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）被酰化物的影响（电效应，立体效应）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）有吸电子基（有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应等）不发生反应有有-NH2基基要要事事先先保保护护,因因为为,其其可可使使催催化化剂剂失失去去活活性性，变为变为再反应再反应导导入入一一个个酰酰基基后后，使使芳芳环环钝钝化化，一一般般不不
21、再再进进行行傅傅-克克反应反应OrganicReactionsforDrugSynthesis芳杂环芳杂环立体效应立体效应OrganicReactionsforDrugSynthesis（3）催化剂的影响）催化剂的影响（4）溶剂的影响）溶剂的影响CCl4,CS2。惰性溶剂最好选用惰性溶剂最好选用.OrganicReactionsforDrugSynthesis在在反反应应过过程程中中取取代代基基不不会会发发生生碳碳骨骨架架重重排排,用用直直链链的的酰酰化化剂，总是得到直链的剂，总是得到直链的RCO连在芳环上的化合物。连在芳环上的化合物。此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的此外酰化不同
22、于烷基化的另一个特点是它是不可逆的OrganicReactionsforDrugSynthesis-2Hoesch2Hoesch反应（间接酰化反应（间接酰化反应（间接酰化反应（间接酰化)-酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，酸的存在下，与腈作用，-随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚OrganicReactionsforDrugSynthesis影影响响因因素素：要要求求电电子子云云密密度度高高，即即苯苯环环上上一一定定要要有有2个个供供电电子基（一元酚不反应）子基（一元酚不反应）OrganicReactionsf
23、orDrugSynthesis最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH=NHHCl)通常不经分离而直接加水使之转通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好化成醛，收率一般较好3Gattermann3Gatte
24、rmann反应反应反应反应(Hoesch(Hoesch反应的特例反应的特例反应的特例反应的特例)芳香化合物在三氯化铝或芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与二氯化锌存在下与HCN和和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。OrganicReactionsforDrugSynthesisOrganicReactionsforDrugSynthesis4Vilsmeier4Vilsmeier反应反应反应反应用用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应目的是要增目的是要增大碳正离子大碳正离子的活性的
25、活性OrganicReactionsforDrugSynthesis影响因素：影响因素：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂酰化剂(3)催化剂（活化剂）催化剂（活化剂）例例N,N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺OrganicReactionsforDrugSynthesis5Reimer-Tiemann反应反应芳芳香香族族化化合合物物在在碱碱溶溶液液中中与与氯氯仿仿作作用用，也也能能发发生生芳芳环环氢氢被被甲甲酰酰基基取取代的反应，叫做代的反应，叫做Reimer-Tiemann反应。反应。OrganicReactionsforDrugSynthe
26、sisOrganicReactionsforDrugSynthesis第三节第三节碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应脂脂肪肪族族碳碳OrganicReactionsforDrugSynthesis二、烯烃的二、烯烃的二、烯烃的二、烯烃的C-C-酰化酰化酰化酰化OrganicReactionsforDrugSynthesis机理机理OrganicReactionsforDrugSynthesisOrganicReactionsforDrugSynthesis三三羰基羰基位位C-酰化酰化1活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C-酰化酰化吸电子基团吸电子基团OrganicReactionsforD
27、rugSynthesis脱乙酰基反应脱乙酰基反应OrganicReactionsforDrugSynthesisOrganicReactionsforDrugSynthesis例：氯苯乙酮例：氯苯乙酮例：氯苯乙酮例：氯苯乙酮(氯喘定的合成中间体氯喘定的合成中间体氯喘定的合成中间体氯喘定的合成中间体)的制备的制备的制备的制备OrganicReactionsforDrugSynthesisXY收率收率-CN-COOC2H593.4%-H-NO285.5%-CN-CN92.8%-COOC2H5-COOC2H596.8%DEPC：氰代磷酸二乙酯：氰代磷酸二乙酯OrganicReactionsforDr
28、ugSynthesis2酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C酰化酰化（1）aClaisen反应反应OrganicReactionsforDrugSynthesisOrganicReactionsforDrugSynthesis影响因素：影响因素：i i）ii)ii)OrganicReactionsforDrugSynthesisiii)酯的结构的影响酯的结构的影响不不同同酯酯之之间间的的交交叉叉缩缩合合，产产物物复复杂杂，只只有有两两种种酯酯之之间间一一个个不含不含-H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含交叉酯缩合才有意义。常用的不含-H的酯是：的酯是：HCOOC2H5、(COOC2H5)2、CO
29、(OC2H5)2、ArCOOC2H5OrganicReactionsforDrugSynthesisOrganicReactionsforDrugSynthesis例例：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成OrganicReactionsforDrugSynthesis（1）b Dieckmann反应（分子内的Claisen反应）OrganicReactionsforDrugSynthesisOrganicReactionsforDrugSynthesis（2）酯与有）酯与有-C位氢的酮、腈的酰化位氢的酮、腈的酰化羧基上酯基离去羧基上酯基离去羧基上
30、酯基离去羧基上酯基离去OrganicReactionsforDrugSynthesis羧基上酯基离去羧基上酯基离去OrganicReactionsforDrugSynthesis羧基上酯基离去羧基上酯基离去羧基上酯基离去羧基上酯基离去OrganicReactionsforDrugSynthesis三三羰基羰基位位C-酰化酰化3烯胺的烯胺的C-酰化酰化烯胺的生成烯胺的生成OrganicReactionsforDrugSynthesisOrganicReactionsforDrugSynthesis四、四、“极性反转极性反转”在亲核酰化反应中的应在亲核酰化反应中的应用用定义：定义：用某些手段、方法
31、使介入反应的双方之一的用某些手段、方法使介入反应的双方之一的原子或原子团的特征反应性发生暂时性的反转原子或原子团的特征反应性发生暂时性的反转(或或称逆转称逆转)来完成这一反应，这种方法叫做极性反转来完成这一反应，这种方法叫做极性反转(polarityinversion;dipoleinversion)OrganicReactionsforDrugSynthesis羰基的极性反转羰基的极性反转1.直接转换直接转换2.羰基被屏蔽形成酰基负离子等价体羰基被屏蔽形成酰基负离子等价体OrganicReactionsforDrugSynthesis羰基被屏蔽形成酰基负离子等价体羰基被屏蔽形成酰基负离子等价
32、体转化成转化成1,3-二噻烷衍生物二噻烷衍生物转化成转化成-氰醇衍生物氰醇衍生物转化成烯醇醚衍生物转化成烯醇醚衍生物以硝基烃为羰基的前体以硝基烃为羰基的前体OrganicReactionsforDrugSynthesis转化成转化成1,3-二噻烷衍生物二噻烷衍生物OrganicReactionsforDrugSynthesis转化成转化成-氰醇衍生物氰醇衍生物80%OrganicReactionsforDrugSynthesis转化成烯醇醚衍生物转化成烯醇醚衍生物OrganicReactionsforDrugSynthesisOrganicReactionsforDrugSynthesis以硝基烃为羰基的前体以硝基烃为羰基的前体Nef酸式硝基烷裂解反应酸式硝基烷裂解反应OrganicReactionsforDrugSynthesis内夫内夫(Nef)酸式硝基烷的裂解酸式硝基烷的裂解一级或二级脂肪族硝基化合物一级或二级脂肪族硝基化合物的盐用硫酸处理分别得到醛或酮，的盐用硫酸处理分别得到醛或酮，这个反应称为内夫酸式硝基烷裂解。这个反应称为内夫酸式硝基烷裂解。OrganicReactionsforDrugSynthesis(85%)