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1、第三讲消化系统的细胞保护第1页，此课件共48页哦细胞保护概念的由来及其发展细胞保护概念的由来及其发展 18世世世世纪纪纪纪法法法法国国国国哲哲哲哲学学学学家家家家若若若若穆穆穆穆（Rene Rene Antoine Antoine Ferchault Ferchault de de ReaumurReaumur）指出胃液能消化肉。）指出胃液能消化肉。为什么胃不能消化它为什么胃不能消化它自己自己？第2页，此课件共48页哦胃液中的氢离子浓度比血液高胃液中的氢离子浓度比血液高300400万倍。万倍。胃液中含有强烈的分解蛋白质的胃蛋白酶。胃液中含有强烈的分解蛋白质的胃蛋白酶。说法：说法：胃黏膜屏障（由
2、胃黏膜表面的上皮细胞和细胞间胃黏膜屏障（由胃黏膜表面的上皮细胞和细胞间的紧密连接以及外面的黏液层所构成），可阻止胃的紧密连接以及外面的黏液层所构成），可阻止胃腔内的盐酸逆向地向黏膜内弥散。腔内的盐酸逆向地向黏膜内弥散。胃黏膜上皮细胞处在一个脱落和生长的动态平衡中，胃黏膜上皮细胞处在一个脱落和生长的动态平衡中，正常人的胃黏膜细胞以每分钟正常人的胃黏膜细胞以每分钟50万个的速度脱落，但万个的速度脱落，但很快产生新的细胞来补充，胃黏膜表面每很快产生新的细胞来补充，胃黏膜表面每3天可以重天可以重新改换一次。新改换一次。第3页，此课件共48页哦细胞保护概念的提出：细胞保护概念的提出：1975年美国密西根
3、州年美国密西根州Upjohn药厂研究室的药厂研究室的 Andre Robert，利用该厂的产品前列腺素观察到，由非固醇类抗炎药（包括利用该厂的产品前列腺素观察到，由非固醇类抗炎药（包括阿司匹林、消炎痛等）引起的实验动物的肠损伤，可由分别阿司匹林、消炎痛等）引起的实验动物的肠损伤，可由分别注射数种前列腺素（注射数种前列腺素（prosta-glandin,PG）所阻止，且具有量）所阻止，且具有量效关系。效关系。引起他注意的是：引起他注意的是：不影响胃酸分泌的不影响胃酸分泌的PGF类，也能阻止消炎类，也能阻止消炎痛引起的胃糜烂；而且，完全阻止大鼠胃损伤的痛引起的胃糜烂；而且，完全阻止大鼠胃损伤的PG
4、E2的剂量，可以的剂量，可以小至小至0.5g/kg，仅是其抗分泌剂量的，仅是其抗分泌剂量的1/100。Robert将这些结果展示给当时正在他实验室访问的美国德克萨将这些结果展示给当时正在他实验室访问的美国德克萨斯大学生理学家杰考森（斯大学生理学家杰考森（Eugene D Jacobson），），Jacobson建议把建议把这个现象称作这个现象称作“细胞保护细胞保护”（cytoprotection）。）。第4页，此课件共48页哦 近近年年研研究究发发现现，胃胃黏黏膜膜上上皮皮细细胞胞不不断断地地合合成成和和释释放放的的大大量量内内源源性性前前前前列列列列腺腺腺腺素素素素具具有有强强烈烈的的细细胞
5、胞保保护护作用。作用。脑肠肽脑肠肽（生生长长抑素、上皮生抑素、上皮生长长因子、胰多因子、胰多肽肽等等）一氧化氮（一氧化氮（NO）热热热热休克蛋白休克蛋白休克蛋白休克蛋白第5页，此课件共48页哦一、前列腺素的细胞保护作用（一）前列腺素的理化特性和代谢（一）前列腺素的理化特性和代谢第6页，此课件共48页哦第7页，此课件共48页哦一、前列腺素的细胞保护作用（一）前列腺素的理化特性和代谢（一）前列腺素的理化特性和代谢磷脂磷脂磷脂磷脂 花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸 磷脂酶磷脂酶磷脂酶磷脂酶A A 脂氧化酶脂氧化酶脂氧化酶脂氧化酶 氢过氧花生氢过氧花生氢过氧花生氢过氧花生四烯酸四烯酸四烯酸四烯
6、酸 血小板、肺和白细胞血小板、肺和白细胞血小板、肺和白细胞血小板、肺和白细胞 环氧化酶环氧化酶环氧化酶环氧化酶 环内过氧化物环内过氧化物环内过氧化物环内过氧化物 （PGGPGG2 2）内过氧化物内过氧化物内过氧化物内过氧化物PGHPGH2 2 PGEPGE2 2、PGFPGF2 2 和和和和PGDPGD2 2 肺脏肺脏肺脏肺脏PGPG灭活灭活灭活灭活 数分或数秒数分或数秒数分或数秒数分或数秒 皮质类固醇抗皮质类固醇抗皮质类固醇抗皮质类固醇抗炎药炎药炎药炎药阿司匹林、消炎痛等非阿司匹林、消炎痛等非阿司匹林、消炎痛等非阿司匹林、消炎痛等非类固醇抗炎药类固醇抗炎药类固醇抗炎药类固醇抗炎药 第8页，此
7、课件共48页哦第9页，此课件共48页哦第10页，此课件共48页哦一、前列腺素的细胞保护作用（二）前列腺素对胃肠黏膜的细胞保护（二）前列腺素对胃肠黏膜的细胞保护 PG的防止胃溃疡形成和加速溃疡愈合的作用是由于它的抑制的防止胃溃疡形成和加速溃疡愈合的作用是由于它的抑制胃酸分泌特性。胃酸分泌特性。但进一步研究发现：但进一步研究发现：产生对黏膜细胞保护的产生对黏膜细胞保护的PG剂量，远远小于其抗分泌剂量，剂量，远远小于其抗分泌剂量，通常为抗分泌剂量的通常为抗分泌剂量的1；一些不具有抗胃分泌活性的一些不具有抗胃分泌活性的PG，也具有细胞保护作用；，也具有细胞保护作用；一些其他药物如抗胆碱药和一些其他药物
8、如抗胆碱药和H2受体阻断剂，虽有抗胃分泌受体阻断剂，虽有抗胃分泌作用，但对胃并无细胞保护作用；作用，但对胃并无细胞保护作用；在碱性环境的小肠，在碱性环境的小肠，PG对由消炎痛等非类固醇抗炎药所引起对由消炎痛等非类固醇抗炎药所引起的肠黏膜损伤同样具有细胞保护作用。这些事实说明，的肠黏膜损伤同样具有细胞保护作用。这些事实说明，PG的细的细胞保护作用是它的一个特有的独特的活性。胞保护作用是它的一个特有的独特的活性。第11页，此课件共48页哦一、前列腺素的细胞保护作用（三）前列腺素对胰腺的细胞保护（三）前列腺素对胰腺的细胞保护 近近年年来来研研究究发发现现，给给小小鼠鼠以以不不含含胆胆碱碱的的乙乙硫硫
9、氨氨酸酸（choline-deficient ethionine-supplemented）饮饮食食，造造成成实实验验性性胰胰腺腺炎炎，如如在在给给予予此此种种饮饮食食前前1h及及其其后后4h给给予予PGE2，则则可可降降低低病病鼠鼠的的死死亡亡率率。若若用用消消炎炎痛痛阻阻断断内内源源性性PG的的生生物物合合成成，可可使使其其死死亡亡率率增增加加。说说明明PG对对胰胰腺腺组组织织具具有有细细胞保胞保护护作用作用。还还有有实实验验发发现现，皮皮下下注注射射四四氧氧嘧嘧啶啶，造造成成大大鼠鼠糖糖尿尿病病模模型型。如如在在制制备备前前15min由由腹腹腔腔注注射射PGE2，则则可可使使糖糖尿尿病病
10、发发病病率率由由对对照照的的75下下降降到到12.5；血血浆浆葡葡萄萄糖糖浓浓度度在在3天天后后由由对对照照的的498 mg/dl下下降降到到142 mg/dl。PGE2的的这这种种缓缓解解四四氧氧嘧嘧啶啶的的细细胞胞毒毒性性作作用用具具有有一一定定的的剂剂量量依依存存关关系系。从从胰胰岛岛机机能能和和结结构构的的观观察察都都表表明明，这这种种预预防防性性注注射射PGE2的确能减的确能减轻轻由四氧由四氧嘧啶嘧啶造成的急性胰造成的急性胰岛岛B细细胞的胞的损伤损伤。第12页，此课件共48页哦一、前列腺素的细胞保护作用（三）前列腺素对胰腺的细胞保护（三）前列腺素对胰腺的细胞保护 为为了了分分析析其其
11、作作用用机机制制，还还采采用用新新生生大大鼠鼠胰胰岛岛细细胞胞分分离离及及体体外外单单层层细细胞胞培培养养法法，在在细细胞胞水水平平进进行行了了进进一一步步观观察察。结结果果表表明明，PGE2的的预预防防和和减减轻轻化化学学药药物物对对胰胰岛岛B细细胞胞损损伤伤的的作作用用，可可能能与与其其增增加加细细胞胞内内cAMP含含量量，维维持持受受损损细细胞胞内内的的cAMPcGMP比比值值的的稳稳定定，防防止止受受损损细细胞胞内内Ca2+集集聚聚，以以及及促促进进胰胰岛岛B细细胞胞DNA的的合合成成等等作作用用机机制制有有关。关。第13页，此课件共48页哦一、前列腺素的细胞保护作用（四）前列腺素对肝
12、脏的细胞保护作用（四）前列腺素对肝脏的细胞保护作用 前前列列腺腺素素对对肝肝细细胞胞的的保保护护作作用用具具有有普普遍遍性性。首首先先，这这种种保保护护作作用用没没有有种种系系差差异异，在在人人、狗狗、猫猫、大大鼠鼠及及小小鼠鼠上上均均能能观观察察到到前前列列腺腺素素的的肝肝细细胞胞保保护护作作用用。其其次次，前前列列腺腺素素的的肝肝细细胞胞保保护护效效果果与与损损伤伤的的理理化化性性质质无无关关，对对四四氯氯化化碳碳、半半乳乳糖糖胺胺、缺缺血血再再灌灌注注、缺缺氧氧、高高温温及及免免疫疫反反应应引起的引起的损伤损伤都有都有细细胞保胞保护护作用。作用。Stachura等等比比较较详详细细地地研
13、研究究了了前前列列腺腺素素的的肝肝细细胞胞保保护护作作用用。事事先先给给大大鼠鼠皮皮下下注注射射 PGE2（5g/kg）能能明明显显地地减减轻轻由由四四氯氯化化碳碳引引起起的的肝肝细细胞胞损损伤伤，SGPT只只升升高高对对照照组组的的1/6左左右右。Araki等等在在离离体体的的猫猫肝肝的的体体外外灌灌流流的的实实验验中中发发现现，在在造造成成肝肝细细胞胞缺缺氧氧150分分钟钟后后，在在灌灌流流液液中中乳乳酸酸脱脱氢氢酶酶和和组组蛋蛋白白D2的的含含量量明明显显增增加加，肝肝脏脏巨巨噬噬细细胞胞的的吞吞噬噬能能力力显显著著下下降降。但但是是向向灌灌流流液液中中加加入入PGE2后后乳乳酸酸脱脱氢
14、氢酶酶和和蛋蛋白白酶酶D2的的释释放放量量明明显显减减少，肝少，肝细细胞的吞噬能力迅速回升。胞的吞噬能力迅速回升。第14页，此课件共48页哦一、前列腺素的细胞保护作用（四）前列腺素对肝脏的细胞保护作用（四）前列腺素对肝脏的细胞保护作用 PGE的的类类似似物物米米索索前前列列醇醇（misoprostol）对对缺缺血血-再再灌灌注注引引起起的的肝肝细细胞胞损损伤伤也也有有保保护护作作用用。当当造造成成大大鼠鼠肝肝脏脏缺缺血血90分分钟钟后后再再灌灌注注时时，血血清清中中谷谷丙丙转转氨氨酶酶及及鸟鸟氨氨酸酸氨氨基基甲甲酰酰转转移移酶酶的的活活性性明明显显升升高高，肝肝细细胞胞明明显显坏坏死死。但但是
15、是在在造造成成肝肝脏脏缺缺血血和和再再灌灌注注前前各各 1分分钟钟用用米米索索前前列列醇醇（25ng/kg）处处理理肝肝脏脏，则则谷谷丙丙转转氨氨酶酶和和鸟鸟氨氨酸酸氨氨基基甲甲酰酰转转移移酶酶分分别别只升高只升高对对照照组组的的1/2和和1/4，肝，肝细细胞的坏死范胞的坏死范围围也明也明显显减小。减小。Noshima曾曾报报道道，把把大大鼠鼠肝肝脏脏放放入入 Ross液液和和 Sacks液液中中冷冷藏藏时时，如如果果向向保保护护液液中中加加入入 PGI2的的类类似似物物OP-4183，使使肝肝细细胞胞的的坏坏死死速速度度明明显显延延缓缓,延延长长了了肝肝脏脏在在体体外外的的保保存存。Dolu
16、gosz等等报报道道，米米索索前前列列醇醇还还能能保保护护乙乙醇醇引引起起的的肝肝细细胞胞损损伤伤。他他们们观观察察到到，给给大大鼠鼠连连续续 5周周喂喂乙乙醇醇（其其热热量量占占同同期期大大鼠鼠摄摄取取的的总总热热量量的的36%），便便发发生生肝肝的的脂脂肪肪变变性性和和线线粒粒体体功功能能的的下下降降。但但是是，若若事事先先用用米米索索前前列列醇醇（80 mg/kg）处处理理，则则线线粒粒体体的的呼呼吸吸功功能能得得到到明明显显的的改改善善，肝肝脏脏的的脂脂肪肪变变性性明明显显减减轻轻。Kurebayashi和和Houda发发现现前前列列腺腺素素对对补补体介体介导导的肝的肝细细胞坏死也有保
17、胞坏死也有保护护作用。作用。第15页，此课件共48页哦一、前列腺素的细胞保护作用（五）前列腺素细胞保护（五）前列腺素细胞保护作用的机制作用的机制作用的机制作用的机制 1.1.强固胃黏液强固胃黏液-碳酸氢盐屏障碳酸氢盐屏障碳酸氢盐屏障碳酸氢盐屏障 第16页，此课件共48页哦 向胃局部或由胃肠道外给予外源性向胃局部或由胃肠道外给予外源性向胃局部或由胃肠道外给予外源性向胃局部或由胃肠道外给予外源性PGEPGE2 2，可刺激大鼠、狗和人，可刺激大鼠、狗和人，可刺激大鼠、狗和人，可刺激大鼠、狗和人胃黏液和胃黏液和胃黏液和胃黏液和HCOHCO3 3分泌。分泌。分泌。分泌。PGPG的甲基衍生物如的甲基衍生物
18、如的甲基衍生物如的甲基衍生物如16,16-16,16-二甲基二甲基二甲基二甲基PGEPGE、15-15-甲甲甲甲基基基基PGEPGE2 2等也有类似作用。说明等也有类似作用。说明等也有类似作用。说明等也有类似作用。说明PGPG是加强胃黏液是加强胃黏液是加强胃黏液是加强胃黏液HCOHCO3 3屏障的有效刺屏障的有效刺屏障的有效刺屏障的有效刺激物。酒精、胆盐和非类固醇抗炎药（如阿司匹林）均可抑制胃黏液激物。酒精、胆盐和非类固醇抗炎药（如阿司匹林）均可抑制胃黏液激物。酒精、胆盐和非类固醇抗炎药（如阿司匹林）均可抑制胃黏液激物。酒精、胆盐和非类固醇抗炎药（如阿司匹林）均可抑制胃黏液和和和和HCOHCO
19、3 3的分泌，使胃壁结合黏液层的厚度及胃液中糖蛋白的含量的分泌，使胃壁结合黏液层的厚度及胃液中糖蛋白的含量的分泌，使胃壁结合黏液层的厚度及胃液中糖蛋白的含量的分泌，使胃壁结合黏液层的厚度及胃液中糖蛋白的含量降低、标记的单糖或氨基酸掺入黏液的糖蛋白的过程减慢。降低、标记的单糖或氨基酸掺入黏液的糖蛋白的过程减慢。降低、标记的单糖或氨基酸掺入黏液的糖蛋白的过程减慢。降低、标记的单糖或氨基酸掺入黏液的糖蛋白的过程减慢。N-N-乙酰半乙酰半乙酰半乙酰半胱氨酸（胱氨酸（胱氨酸（胱氨酸（N-acetylcysteineN-acetylcysteine）和乙酰唑胺（）和乙酰唑胺（）和乙酰唑胺（）和乙酰唑胺（a
20、cetazolamideacetazolamide）是胃黏液和）是胃黏液和）是胃黏液和）是胃黏液和HCOHCO3 3分泌的抑制剂，如预先给予可部分地阻断分泌的抑制剂，如预先给予可部分地阻断分泌的抑制剂，如预先给予可部分地阻断分泌的抑制剂，如预先给予可部分地阻断PGEPGE2 2的细胞保护作用。的细胞保护作用。的细胞保护作用。的细胞保护作用。曾有人报道，曾有人报道，曾有人报道，曾有人报道，2020酒精和酒精和酒精和酒精和5mmol/L5mmol/L牛磺胆酸作为弱刺激提前灌胃，仅牛磺胆酸作为弱刺激提前灌胃，仅牛磺胆酸作为弱刺激提前灌胃，仅牛磺胆酸作为弱刺激提前灌胃，仅引起胃黏膜结合黏液分泌。用胃蛋
21、白酶引起胃黏膜结合黏液分泌。用胃蛋白酶引起胃黏膜结合黏液分泌。用胃蛋白酶引起胃黏膜结合黏液分泌。用胃蛋白酶150U150U溶于生理浓度盐酸中作为溶于生理浓度盐酸中作为溶于生理浓度盐酸中作为溶于生理浓度盐酸中作为弱刺激，可引起胃壁结合黏液分泌明显增加，并呈现明显的量效关系。弱刺激，可引起胃壁结合黏液分泌明显增加，并呈现明显的量效关系。弱刺激，可引起胃壁结合黏液分泌明显增加，并呈现明显的量效关系。弱刺激，可引起胃壁结合黏液分泌明显增加，并呈现明显的量效关系。第17页，此课件共48页哦2.2.防止胃黏膜屏障的破坏防止胃黏膜屏障的破坏防止胃黏膜屏障的破坏防止胃黏膜屏障的破坏 胃黏膜上皮细胞和上皮细胞之
22、间形成的紧密连接以及其外面胃黏膜上皮细胞和上皮细胞之间形成的紧密连接以及其外面的黏液层构成所谓的的黏液层构成所谓的“胃黏膜屏障胃黏膜屏障胃黏膜屏障胃黏膜屏障”，它具有防止，它具有防止H+由胃腔反流由胃腔反流入黏膜本身以及防止入黏膜本身以及防止Na+从黏膜内迅速向胃腔弥散的特性。从黏膜内迅速向胃腔弥散的特性。PG胃黏膜屏障胃黏膜屏障胃黏膜屏障胃黏膜屏障阿司匹林、无水乙阿司匹林、无水乙醇和牛磺胆酸醇和牛磺胆酸黏膜渗透性增强，黏膜渗透性增强，H+反反流增加，黏膜动作电位流增加，黏膜动作电位降低，黏膜和胃腔间的降低，黏膜和胃腔间的电化学梯度遭到破坏电化学梯度遭到破坏黏膜细胞水黏膜细胞水肿和坏死肿和坏死
23、第18页，此课件共48页哦3.促进胃黏膜细胞更新促进胃黏膜细胞更新促进胃黏膜细胞更新促进胃黏膜细胞更新 胃黏膜上皮细胞的迅速更新是维持胃黏膜上皮完整性和产生黏液胃黏膜上皮细胞的迅速更新是维持胃黏膜上皮完整性和产生黏液及及HCO3所必需。在生理状态下，黏膜上皮细胞的损耗和更新处于动态平所必需。在生理状态下，黏膜上皮细胞的损耗和更新处于动态平衡，任何增加黏膜上皮细胞损耗和降低其更新的因素，均可导致胃黏膜损伤，衡，任何增加黏膜上皮细胞损耗和降低其更新的因素，均可导致胃黏膜损伤，而具有抑制上皮细胞损耗和刺激黏膜细胞更新的因素，则对胃黏膜具有保护而具有抑制上皮细胞损耗和刺激黏膜细胞更新的因素，则对胃黏膜
24、具有保护作用。无水乙醇、盐酸和阿司匹林可引起胃黏膜上皮细胞大量损耗，更新率作用。无水乙醇、盐酸和阿司匹林可引起胃黏膜上皮细胞大量损耗，更新率减慢；如预先给予减慢；如预先给予PGE2，则可防止上述损伤性物质对胃黏膜细胞更，则可防止上述损伤性物质对胃黏膜细胞更新率的抑制作用。新率的抑制作用。Konturek等观察到，在口服酸性阿司匹林所致的大鼠胃等观察到，在口服酸性阿司匹林所致的大鼠胃黏膜损伤，黏膜组织黏膜损伤，黏膜组织DNA合成也明显受到抑制，若预先由皮下或其他合成也明显受到抑制，若预先由皮下或其他途径给予途径给予PGE2或或PGI2，可防止黏膜，可防止黏膜DNA合成的抑制和溃疡的形成。提合成的
25、抑制和溃疡的形成。提示示PG的促进胃黏膜组织大分子化合物的合成在其细胞保护作用的机制中的促进胃黏膜组织大分子化合物的合成在其细胞保护作用的机制中起着一定的作用。研究还发现，上皮生长因子对应激和酸性阿司匹林所起着一定的作用。研究还发现，上皮生长因子对应激和酸性阿司匹林所致胃黏膜损伤具有保护作用，其机制是由于上皮生长因子促进胃黏膜上致胃黏膜损伤具有保护作用，其机制是由于上皮生长因子促进胃黏膜上皮细胞的更新。皮细胞的更新。第19页，此课件共48页哦4.改善黏膜血流量改善黏膜血流量 当当胃胃黏黏膜膜与与各各种种致致坏坏死死物物质质（无无水水乙乙醇醇、阿阿司司匹匹林林、牛牛磺磺胆胆酸酸等等）接接触触时时
26、，可可伴伴有有胃胃黏黏膜膜血血流流的的代代偿偿性性增增加加；若若减减少少胃胃黏黏膜膜血血流流量量，则则使使黏黏膜膜损损伤伤明明显显加加重重，说说明明黏黏膜膜血血流流量量在在胃胃黏黏膜膜细细胞胞保保护护中中起起着重要作用。着重要作用。第20页，此课件共48页哦4.4.改善黏膜血流量改善黏膜血流量改善黏膜血流量改善黏膜血流量 胃黏膜血流量增加可通胃黏膜血流量增加可通过过下列两条途径起到保下列两条途径起到保护护黏膜的作用：黏膜的作用：维维持持组组织织细细胞胞适适当当的的氧氧供供给给，保保证证细细胞胞内内有有氧氧代代谢谢（尤尤其是能量代其是能量代谢谢）的）的顺顺利利进进行。行。帮助清除和帮助清除和缓缓
27、冲冲进进入黏膜内的入黏膜内的H+。有有研研究究表表明明，PGE和和PGI具具有有强强烈烈的的扩扩张张全全身身血血管管（特特别别是是内内脏脏血血管管）和和增增加加微微循循环环血血流流量量的的作作用用。给给予予外外源源性性PGE2和和PGI2可可显显著著增增加加胃胃黏黏膜膜血血流流量量；而而用用消消炎炎痛痛阻断阻断PG的生物合成，的生物合成，则则可引起胃黏膜血流量明可引起胃黏膜血流量明显显减少。减少。第21页，此课件共48页哦5.5.刺激细胞的主动转运过程和激活腺苷酸环化酶刺激细胞的主动转运过程和激活腺苷酸环化酶刺激细胞的主动转运过程和激活腺苷酸环化酶刺激细胞的主动转运过程和激活腺苷酸环化酶 正正
28、常常时时，H+从从胃胃黏黏膜膜分分泌泌至至胃胃腔腔，是是一一种种逆逆离离子子浓浓度度差差和和电电位位差差的的主主动动转转运运过过程程，依依赖赖于于细细胞胞内内的的能能量量和和钠钠泵泵的的作作用用；Shanbour等等观观察察到到，损损伤伤性性物物质质首首先先抑抑制制胃胃黏黏膜膜的的主主动动转转运运过过程程，而而黏黏膜膜渗渗透透性性增增高高发发生生在在后后；无无水水乙乙醇醇、牛牛磺磺胆胆酸酸和和阿阿司司匹匹林林均均可可抑抑制制胃胃黏黏膜膜对对H+、Na+的的主主动动转转运运过过程程，但但对对离离子子的的被被动动转转运运则则无无影影响响。有有这这样样的的报报道道，在在离离体体培培养养的的青青蛙蛙胃
29、胃黏黏膜膜，当当在在孵孵育育液液里里加加入入消消炎炎痛痛时时，可可见见到到黏黏膜膜的的主主动动转转运运过过程程明明显显受受到到抑抑制制。PG除除可可刺刺激激这这一一主主动动转转运运过过程程外外，还还可可阻阻断断消消炎炎痛痛的的抑抑制制作用。作用。第22页，此课件共48页哦5.刺激细胞的主动转运过程和激活腺苷酸环化酶刺激细胞的主动转运过程和激活腺苷酸环化酶 第23页，此课件共48页哦5.刺激细胞的主动转运过程和激活腺苷酸环化酶刺激细胞的主动转运过程和激活腺苷酸环化酶 Simon等等观观察察到到，把把人人胃胃黏黏膜膜匀匀浆浆与与各各种种非非类类固固醇醇抗抗炎炎药药（如如消消炎炎痛痛、阿阿司司匹匹林
30、林等等）一一起起孵孵育育，可可明明显显抑抑制制腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶的的活活性性，但但如如同同时时加加入入PGE2、PGI2、15,15-二二甲甲基基PGE2或或16,16-二二甲甲基基PGE2，则则可可激激活活cAMP酶酶系系，使使培培养养液液中中cAMP含含量量升升高高。提提示示PG能能激激活活靶靶细细胞胞的的腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶，使使组组织织内内cAMP上上升升，再再由由后后者者刺刺激激钠钠泵泵的的功能，从而起到对胃黏膜的细胞保护作用。功能，从而起到对胃黏膜的细胞保护作用。第24页，此课件共48页哦6.6.稳定溶酶体膜及维持黏膜巯基化合物含量稳定溶酶体膜及维持黏膜巯基化合物含量稳定
31、溶酶体膜及维持黏膜巯基化合物含量稳定溶酶体膜及维持黏膜巯基化合物含量 溶溶酶酶体体内内含含有有多多种种蛋蛋白白水水解解酶酶，若若释释放放入入胞胞浆浆内内可可引引起起细细胞胞自自身身溶溶解解，在在胃胃黏黏膜膜损损伤伤的的发发生生机机制制中中起起一一定定的的作作用用。研研究究表表明明，由由5-HT诱诱发发的的大大鼠鼠胃胃黏黏膜膜损损伤伤，其其发发生生机机制制之之一一是是由由于于组组织织溶溶酶酶体体的的破破坏坏和和蛋蛋白白水水解解酶酶的的释释放放所所致致。预预先先给给予予PGE2可可通通过过稳稳定定溶溶酶酶体体膜膜，防防止止蛋蛋白白水水解解酶酶释释放，放，对对5-HT所致胃黏膜所致胃黏膜损伤产损伤产
32、生生细细胞保胞保护护作用。作用。第25页，此课件共48页哦6.稳定溶酶体膜及维持黏膜巯基化合物含量稳定溶酶体膜及维持黏膜巯基化合物含量 在在无无水水乙乙醇醇所所致致胃胃黏黏膜膜损损伤伤，黏黏膜膜组组织织非非蛋蛋白白巯巯基基化化合合物物含含量量明明显显减减少少。预预先先给给予予PGF2或或含含巯巯基基化化合合物物（如如半半胱胱胺胺）对对该该损损伤伤具具有有保保护护作作用用。阻阻断断内内源源性性含含巯巯基基化化合合物物的的生生成成可可使使损损伤伤加加重重。进进一一步步研研究究发发现现，阻阻断断内内源源性性巯巯基基化化合合物物生生成成还还可可抑抑制制PGF2的的细细胞胞保保护护作作用用，提提示示PG
33、的的细细胞胞保保护护作作用用可可能能是是由由内内源源性性巯巯基基化化合合物物所所介介导导的的。Miller等等报报道道，用用8酒酒精精作作为为弱弱刺刺激激或或用用PGE2在在狗狗的的小小胃胃灌灌流流，均均可可引引起起胃胃黏黏膜膜组组织织非非蛋蛋白白巯巯基基化化合合物物含含量量明明显显升升高高；而而用用40酒酒精精灌灌流流则则可可降降低低组组织织中中的的非非蛋蛋白白巯巯基化合物含量。基化合物含量。第26页，此课件共48页哦7.7.刺激胃黏膜表面活性磷脂的分泌刺激胃黏膜表面活性磷脂的分泌刺激胃黏膜表面活性磷脂的分泌刺激胃黏膜表面活性磷脂的分泌 在胃液和胃黏膜表面之间含有一定量的表面活性磷脂，它们在
34、在胃液和胃黏膜表面之间含有一定量的表面活性磷脂，它们在胃黏膜上皮细胞（尤其在泌酸区）构成一疏水层，可防止致坏死胃黏膜上皮细胞（尤其在泌酸区）构成一疏水层，可防止致坏死物质直接与胃黏膜上皮细胞接触，是胃黏膜的抗损伤因素之一。物质直接与胃黏膜上皮细胞接触，是胃黏膜的抗损伤因素之一。研究表明，提前研究表明，提前30min给大鼠灌入表面活性磷脂（与在肺的浓度相类给大鼠灌入表面活性磷脂（与在肺的浓度相类似）似）1ml，能明显减轻由，能明显减轻由0.6N盐酸所致胃黏膜坏死和出血。这种保护作用盐酸所致胃黏膜坏死和出血。这种保护作用与胃内与胃内pH值和胃内内容物容量的变化无关。还发现，给予消炎痛值和胃内内容物
35、容量的变化无关。还发现，给予消炎痛并不能阻断表面活性磷脂的保护作用，提示其与内源性并不能阻断表面活性磷脂的保护作用，提示其与内源性PG无关。无关。Lichtenberger等则发现，口服给予外源性等则发现，口服给予外源性16,16-二甲基二甲基PGE2，可明显增，可明显增加胃黏膜表面活性磷脂的含量，为对照组的加胃黏膜表面活性磷脂的含量，为对照组的2-6倍。表明倍。表明PG细胞保护作细胞保护作用的机制可能部分是由于其刺激胃黏膜分泌表面活性磷脂的结果。用的机制可能部分是由于其刺激胃黏膜分泌表面活性磷脂的结果。第27页，此课件共48页哦8.减慢胃动力减慢胃动力减慢胃动力减慢胃动力 实验证明，强酸、强
36、碱和乙醇引起的胃环形肌强烈实验证明，强酸、强碱和乙醇引起的胃环形肌强烈收缩可导致黏膜皱襞区损伤，当减慢胃动力后，损伤程收缩可导致黏膜皱襞区损伤，当减慢胃动力后，损伤程度减轻。度减轻。PG能抑制胃的强烈收缩，可达到减轻胃黏膜损能抑制胃的强烈收缩，可达到减轻胃黏膜损伤的目的。伤的目的。第28页，此课件共48页哦二、脑肠肽的细胞保护作用二、脑肠肽的细胞保护作用 脑肠肽是指那些既存在于胃肠道也存在于脑中脑肠肽是指那些既存在于胃肠道也存在于脑中的肽类物质。目前已发现的脑肠肽种类较多，主要的肽类物质。目前已发现的脑肠肽种类较多，主要有神经降压素（有神经降压素（Neurotensin）、蛙皮素、降钙素、）、
37、蛙皮素、降钙素、胰高血糖素、生长抑素、上皮生长因子等。研究表胰高血糖素、生长抑素、上皮生长因子等。研究表明，脑肠肽对消化器官也有细胞保护作用。明，脑肠肽对消化器官也有细胞保护作用。第29页，此课件共48页哦二、脑肠肽的细胞保护作用二、脑肠肽的细胞保护作用（一）脑肠肽对胃肠道的细胞保护（一）脑肠肽对胃肠道的细胞保护 Nemeroff等观察到，向大鼠的小脑延髓池内注射小剂等观察到，向大鼠的小脑延髓池内注射小剂量的神经降压素（量的神经降压素（neurotensin），可使大鼠因寒冷加束缚引），可使大鼠因寒冷加束缚引起的应激性胃溃疡发病率降低，这一作用可被事先注射消炎痛起的应激性胃溃疡发病率降低，这一
38、作用可被事先注射消炎痛所阻断，说明神经降压素的保护作用是通过所阻断，说明神经降压素的保护作用是通过PG实现的。实现的。向大鼠侧脑室注射小剂量蛙皮素（向大鼠侧脑室注射小剂量蛙皮素（bombesinbombesin）也可明）也可明显地对抗由寒冷加束缚引起的出血性胃损伤。蛙皮素这一中显地对抗由寒冷加束缚引起的出血性胃损伤。蛙皮素这一中枢作用比静脉注射强枢作用比静脉注射强250250倍。实验观察到，向大鼠侧脑室倍。实验观察到，向大鼠侧脑室注射蛙皮素，可抑制由消炎痛引起的胃黏膜溃疡，这一注射蛙皮素，可抑制由消炎痛引起的胃黏膜溃疡，这一作用可能是通过抑制迷走神经的作用而实现的。作用可能是通过抑制迷走神经的
39、作用而实现的。第30页，此课件共48页哦二、脑肠肽的细胞保护作用二、脑肠肽的细胞保护作用（一）脑肠肽对胃肠道的细胞保护（一）脑肠肽对胃肠道的细胞保护 降钙素（降钙素（calcitonin）的脑室内注射也能阻止大鼠应）的脑室内注射也能阻止大鼠应激性胃损伤的产生。它所产生的抑制胃酸分泌作用比胃激性胃损伤的产生。它所产生的抑制胃酸分泌作用比胃肠外注射强肠外注射强1000倍。降钙素基因相关肽（倍。降钙素基因相关肽（CCRP）是一种广）是一种广泛存在于胃肠道的神经元和神经纤维中的调节肽，在胃和十泛存在于胃肠道的神经元和神经纤维中的调节肽，在胃和十二指肠尤为丰富，它对狗和大鼠的胃分泌有很强的抑制作用。二指
40、肠尤为丰富，它对狗和大鼠的胃分泌有很强的抑制作用。实验发现，实验发现，CCRP可明显地减轻胃黏膜由于出血性休克再灌可明显地减轻胃黏膜由于出血性休克再灌注引起的损伤。注引起的损伤。第31页，此课件共48页哦二、脑肠肽的细胞保护作用二、脑肠肽的细胞保护作用（一）脑肠肽对胃肠道的细胞保护（一）脑肠肽对胃肠道的细胞保护 胰胰高高血血糖糖素素（glucagon）可可使使志志愿愿受受试试者者服服用用阿阿司司匹匹林林所所产产生的胃表面上皮生的胃表面上皮损伤显损伤显著降低。著降低。SzaboSzabo等报道，给大鼠注射生长抑素可防止由应激或等报道，给大鼠注射生长抑素可防止由应激或无水乙醇等所引起的胃黏膜损伤，
41、这一作用可被巯基耗无水乙醇等所引起的胃黏膜损伤，这一作用可被巯基耗竭剂所消除。研究中观察到，在生长抑素抗损伤的同时，竭剂所消除。研究中观察到，在生长抑素抗损伤的同时，还部分地防止了胃黏膜内谷胱甘肽还原酶活性的降低及还部分地防止了胃黏膜内谷胱甘肽还原酶活性的降低及脂质过氧化分解产物水平的升高，提示脂质过氧化分解产物水平的升高，提示生长抑素可能通过生长抑素可能通过谷胱甘肽还原酶活性以维持黏膜内非蛋白结合巯基含量，谷胱甘肽还原酶活性以维持黏膜内非蛋白结合巯基含量，从而防止脂质过氧化的发生，以实现其细胞保护作用。从而防止脂质过氧化的发生，以实现其细胞保护作用。第32页，此课件共48页哦（二）脑肠肽对胰
42、腺的细胞保护（二）脑肠肽对胰腺的细胞保护 生生长长抑抑素素对对实实验验性性以以及及临临床床急急性性胰胰腺腺炎炎均均有有良良好好的的疗疗效效，只只要要给给予予生生长长抑抑素的素的时间时间合适，不合适，不仅对仅对狗的急性胰腺炎有治狗的急性胰腺炎有治疗疗作用，也有作用，也有预预防作用。防作用。牛牛胰胰多多肽肽对对大大鼠鼠的的实实验验性性急急性性出出血血性性胰胰腺腺炎炎也也有有极极明明显显的的保保护护作作用用，它它可可使使病病鼠鼠的的死死亡亡率率明明显显降降低低，存存活活时时间间大大大大延延长长，血血清清淀淀粉粉酶酶浓浓度度显显著著降降低低，减减轻轻胰胰腺腺炎炎的的病病变变程程度度。胰胰多多肽肽除除可
43、可通通过过抑抑制制胰胰蛋蛋白白酶酶分分泌泌和和改改善善胰胰腺腺血血流流量量等等机机制制减减轻轻胰胰损损伤伤外外，细细胞胞及及分分子子水水平平的的分分析析表表明明，胰胰多多肽肽还还能能降降低低损损伤伤因因子子引引起起的的细细胞胞膜膜流流动动性性的的增增加加和和稳稳定定膜膜的的磷磷脂脂组组分分值值。同同时时，胰胰多多肽肽还还能能使使磷磷脂脂酶酶A2破破坏坏细细胞胞悬悬浮浮液液中中半半数数细细胞胞的的浓浓度度提提高高1.6倍倍，也也就就是是说说，胰胰多多肽肽能能提提高高细细胞胞抗抗磷磷脂脂酶酶A2致致损损伤伤的的能能力力。胰胰多多肽肽是是存存在在于于胰胰腺腺中中的的活活性性肽肽之之一一，它它能能加加
44、强强胰胰腺腺抗抗损损伤伤能力，可能是抑制胰腺炎能力，可能是抑制胰腺炎发发生的一个天然防御因子。生的一个天然防御因子。第33页，此课件共48页哦（二）脑肠肽对胰腺的细胞保护（二）脑肠肽对胰腺的细胞保护 脑脑肠肠肽肽对对胰胰岛岛B细细胞胞也也有有保保护护作作用用。研研究究发发现现，皮皮下下注注射射生生长长抑抑素素，可可减减轻轻由由链链佐佐霉霉素素（streptozotocin）引引起起的的大大鼠鼠和和小小鼠鼠的的实实验验性性高高血血糖糖。将将生生长长抑抑素素加加入入离离体体单单层层培培养养的的胰胰岛岛细细胞胞中中，也也可可减减轻轻链链佐佐霉霉素素的的损损伤伤作作用用。用用半半胱胱胺胺耗耗竭竭或或用
45、用生生长长抑抑素素抗抗血血清清来来中中和和内内源源性性的的生生长长抑抑素素，都都可可使使链链佐佐霉霉素素所所致致的的损损伤伤加加重重，提提示示生生长长抑抑素素是是胰胰岛岛B细细胞胞的的天天然然保保护护因因子子，有有潜潜在在的的抗抗损损伤伤作作用用。电电镜镜下下细细胞胞超超微微结结构构的的改改变变与整体与整体实验观实验观察到的察到的现现象一致。象一致。第34页，此课件共48页哦（三）脑肠肽对肝脏的细胞保护作用（三）脑肠肽对肝脏的细胞保护作用 有报道外源性上皮生长因子（有报道外源性上皮生长因子（EGF）可使半乳糖胺引起的肝衰）可使半乳糖胺引起的肝衰竭大鼠死亡率降低，肝功能血清学指标及形态学变化改善
46、，摘除大鼠颌竭大鼠死亡率降低，肝功能血清学指标及形态学变化改善，摘除大鼠颌下腺以减少内源性下腺以减少内源性EGF则引起肝损伤加重、死亡率增加。则引起肝损伤加重、死亡率增加。在离体原代培养的肝细胞，提前在离体原代培养的肝细胞，提前1小时向培养液中加入小时向培养液中加入EGF可减可减轻醋氨酚引起的轻醋氨酚引起的 GPT和和GOT漏出，并呈明显的量效关系，表明漏出，并呈明显的量效关系，表明EGF对对肝有直接的保护作用。机制分析表明，肝有直接的保护作用。机制分析表明，EGF可增加正常肝细胞还原型谷可增加正常肝细胞还原型谷胱甘肽（胱甘肽（GSH）含量，同时可在一定程度上逆转醋氨酚引起的）含量，同时可在一
47、定程度上逆转醋氨酚引起的GSH含含量降低量降低。由于。由于GSH在解毒方面具有重要作用，因此，在解毒方面具有重要作用，因此，EGF增强增强GSH含含量的作用可能是其保护机制之一。李继尧等在小鼠在体肝脏和离体培养量的作用可能是其保护机制之一。李继尧等在小鼠在体肝脏和离体培养的肝细胞上还观察到，皮下注射神经降压素能抑制醋氨酚引起的的肝细胞上还观察到，皮下注射神经降压素能抑制醋氨酚引起的SGPT和和SGOT的升高，的升高，其作用机制可能与促进谷胱甘肽合成、加强清除其作用机制可能与促进谷胱甘肽合成、加强清除自由基功能及减少自由基功能及减少Ca2+内流，缓解胞质内流，缓解胞质Ca2+超载有关超载有关。第
48、35页，此课件共48页哦三、一氧化氮（三、一氧化氮（NO）的细胞保护作用）的细胞保护作用（一）（一）NO对胃肠道的作用对胃肠道的作用 1.调节胃酸分泌调节胃酸分泌 NO对对基基础础胃胃酸酸分分泌泌无无明明显显作作用用，而而对对刺刺激激性性胃胃酸酸分分泌泌具具有有调调节节作作用用。鼠鼠脑脑室室内内注注入入或或静静脉脉注注入入大大肠肠杆杆菌菌内内毒毒素素能能消消除除机机械械性性胃胃扩扩张张所所致致的的酸酸分分泌泌效效应应，NO合合酶酶抑抑制制剂剂L-NAME能能减减弱弱脑脑室室内内注注入入内内毒毒素素对对胃胃扩扩张张致致酸酸分分泌泌效效应应的的抑抑制制作作用用，NO前前体体左左旋旋精精氨氨酸酸（L
49、-Arg）能能阻阻断断L-NAME的的效效应应，这这表表明明脑脑组组织织对对内内毒毒素素的的急急性性反反应应涉涉及及到到NO合合成成。NO在在神神经经反反射射通通路路中中作作为为一一种种神神经经递递质质，抑抑制制了了胃胃扩扩张张所所致致的的胃胃酸酸分分泌泌。进进一一步步研研究究表表明明，应应激激时时胃胃酸酸分分泌泌的的抑抑制制是是中中枢枢系系统统内内NO介介导导的的一一种种保保护护性性反反射射，尤尤其其存存在在于于迷迷走走神神经经背背侧侧运运动动核核。胃胃损损伤伤后的酸分泌后的酸分泌变变化也涉及到化也涉及到NO。第36页，此课件共48页哦三、一氧化氮（三、一氧化氮（NO）的细胞保护作用）的细胞
50、保护作用（一）（一）NO对胃肠道的作用对胃肠道的作用 2.参与参与PGE2对壁细胞的保护作用对壁细胞的保护作用 NO对对壁壁细细胞胞功功能能的的保保护护有有利利于于胃胃酸酸分分泌泌的的调调节节。适适量量Cl-的的存存在在是是HCO3-与与其其它它离离子子交交换换的的前前提提，在在壁壁细细胞胞pH值值稳稳定定的的调调节节作作用用中中有有重重要要意意义义。有有研研究究发发现现PGE2能能驱驱动动Ca2+依依赖赖的的NO/cGMP通通路路，导导致致壁壁细细胞胞基基底底膜膜上上Cl-通通道道开开放放，因因而而，壁壁细细胞胞的的Cl-通通道道是是NO/cGMP通通路路发发挥挥保保护护作作用用的的靶靶目目