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1、神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤现在学习的是第1页，共25页pNENs流行病学（国外数据）流行病学（国外数据）l美国美国SEERSEER数据库：数据库：过去过去3030年，年，NENsNENs发病率的上升幅度达发病率的上升幅度达500%500%NENsNENs发病率约为发病率约为5.25/105.25/10万，其中万，其中GEP-NENsGEP-NENs占占65%65%75%75%GEP-NENsGEP-NENs是仅次于结直肠癌的胃肠道第二位肿瘤是仅次于结直肠癌的胃肠道第二位肿瘤l日本的资料：日本的资料：pNENspNENs的发病率为的发病率为2.23/100,000/2.23/100,000/年
2、年其中无功能其中无功能pNENspNENs占全部占全部NENsNENs的的47%47%现在学习的是第2页，共25页定义定义神经内分泌肿瘤（神经内分泌肿瘤（NETs）是起源于广义的）是起源于广义的神经内分泌细胞的恶性肿瘤，有共同的神经内神经内分泌细胞的恶性肿瘤，有共同的神经内分泌标志。分泌标志。原发于胃肠道的神经内分泌肿瘤（原发于胃肠道的神经内分泌肿瘤（NETs）起）起源于胚肠神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤组成。源于胚肠神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤组成。所有的神经内分泌肿瘤都有恶性潜能。所有的神经内分泌肿瘤都有恶性潜能。现在学习的是第3页，共25页临床表现临床表现lNENsNENs的症状和体征
3、不典型，临床表现多样，因此经常延误诊断的症状和体征不典型，临床表现多样，因此经常延误诊断l大多数的大多数的NENsNENs确诊时已经出现局部扩散和（或）远处转移，失去了根治确诊时已经出现局部扩散和（或）远处转移，失去了根治性手术机会性手术机会lpNENspNENs分为功能性和无功能性两大类分为功能性和无功能性两大类功能性功能性pNENspNENs胰岛素瘤胰岛素瘤胃泌素瘤（卓艾综合征，胃泌素瘤（卓艾综合征，Zollinger-Ellison syndrome,ZESZollinger-Ellison syndrome,ZES）罕见的功能性罕见的功能性pNENspNENs（rare functio
4、nal p-NENsrare functional p-NENs，RFTRFT）无功能性无功能性pNENspNENs现在学习的是第4页，共25页pNENs概况及常见病种的临床表现概况及常见病种的临床表现肿瘤类型肿瘤类型所占比例所占比例(%)分泌激素分泌激素恶性肿瘤所占恶性肿瘤所占比例比例(%)主要症状主要症状功能性功能性pNENs常见常见胰岛素瘤胰岛素瘤20-30胰岛素胰岛素70糖尿病、胆石症、腹泻糖尿病、胆石症、腹泻ACTH瘤瘤少见少见ACTH95库欣综合征库欣综合征VIP瘤瘤2-4VIP40-70腹泻、低钾血症、脱水腹泻、低钾血症、脱水无功能无功能pNENs10-5040-70肿块压迫引起
5、的相关症状肿块压迫引起的相关症状注：GERD：gastroesophagealrefluxdisease；ACTH：adrenocorticotropichormone;VIP：vasoactiveintestinalpeptide；卓艾综合征，Zollinger-Ellisonsyndrome,ZES现在学习的是第5页，共25页降钙素基因相关肽(CGRP),血管活性肠肽瘤（VIP瘤)现在学习的是第6页，共25页生化指标生化指标现在学习的是第7页，共25页5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）嗜铬粒蛋白A（CgA)甲状旁腺素相关肽（PTHrP）现在学习的是第8页，共25页
6、CgA的诊断意义的诊断意义9升高最常见于以下患者升高最常见于以下患者:l胃泌素瘤胃泌素瘤(100%)l胃胃NEN(类型类型I,II,和和III;95%)l回肠回肠NEN(80%)l非功能性非功能性pNEN(70%)1,Modlin IM et al.J Clin Gastroenterol 2006;40:572-5822,Modlin IM et al.Lancet Oncol 2008;9:6172血浆最大CgA浓度的正常值上限01020304050607080901001101001000敏感度(%)多发性内分泌肿瘤-1型(非胃肠胰NEN）副神经节瘤MTCMCC功能性胰腺NEN非功能性胰
7、腺NEN肺NEN回肠NEN多发性内分泌肿瘤-1型(胃肠胰NEN)多发性内分泌肿瘤-1型(促胃液素瘤)胃NETIII型胃NETII型胃NET1型嗜铬细胞瘤现在学习的是第9页，共25页嗜铬粒蛋白嗜铬粒蛋白A(chromograninA，CgA)l意义：意义：诊断诊断:通过通过CgACgA诊断诊断NENNEN的敏感性和特异性可达的敏感性和特异性可达70%70%100%100%预后预后:CgA:CgA升高提示预后较差升高提示预后较差评估疗效评估疗效:在治疗过程中监测血在治疗过程中监测血CgACgA动态变化更有意义动态变化更有意义l局限：局限：生长抑素类似物（生长抑素类似物（somatostatin a
8、naloguesomatostatin analogue，SSASSA）治疗、）治疗、使用使用PPIPPI、肾功能或肝功能衰竭、慢性胃炎患者的、肾功能或肝功能衰竭、慢性胃炎患者的CgACgA水平水平有假性升高的现象有假性升高的现象NECNEC患者的血患者的血CgACgA往往是阴性的，此时可通过往往是阴性的，此时可通过NSENSE协助诊协助诊断及随访断及随访现在学习的是第10页，共25页影像学检查影像学检查影像检查常用于GEP-NENs的初始诊断和后期的病情监测。初始的目的包括鉴别原发肿瘤、评估疾病的范围和制定治疗计划。后期的影像检查目的主要是手术后、或治疗后疾病稳定期的监测，或评估治疗后的疗效
9、。现在学习的是第11页，共25页CTCT是诊断GEP-NENs最常用的影像学检查方法，在显示原发肿瘤、淋巴结转移及腹腔脏器侵犯方面优势明显。研究发现多层螺旋CT（MDCT）增强扫描检出胰腺NENs的灵敏度高达94.4%，联合超声内镜的检查灵敏度可达100%。现在学习的是第12页，共25页MRIMRI对于胰腺和肝脏等固定脏器NENs的检测率分别为74%94%和82%95%，均优于CT。MRI有助于CT较难定性的肝脏转移性NENs定性诊断。MRI受运动伪影的影响对胃肠NENs检测率低于CT，但对于位置较固定的直肠NENs，则可很好地显示病变对周围组织的侵犯情况。现在学习的是第13页，共25页PET
10、正电子发射计算机断层（PET）功能显像是一种基于肿瘤代谢活性的影像学技术，常常采用多种放射性底物进行检测。在我国最常用的是18F-FDGPET，但大多数GEP-NENs分化良好且生长缓慢，它们的糖代谢水平通常很低，因而18F-FDGPET难以显示，但对于快速生长或侵袭性强的GEP-NENs，PET能显示较高的FDG摄取，且FDG摄取越高、预后越差。现在学习的是第14页，共25页SSRS检查广泛播散的转移性NENs的最敏感的成像方法是SSRS。SSRS基础是GEP-NENs肿瘤细胞表面高表达生长抑素受体（SSTRs），放射性核素标记的生长抑素类似物可特异地结合SSTRs从而使肿瘤成像。目前SSR
11、S检出原发肿瘤的灵敏度为61%96%，将SSRS与PET/CT、SPECT/CT等核素显像技术结合，其灵敏度和特异性可进一步提高。现在学习的是第15页，共25页分类和分级分类和分级“中国共识中国共识(2013版版)”仍推荐使用仍推荐使用2010年年WHO消化系统消化系统肿瘤分类标准，即将肿瘤分类标准，即将GEPNEN根据分化程度分为：根据分化程度分为：(1)高高分化的分化的NET；(2)低分化的低分化的NEC；(3)MANEC；(4)部位特异部位特异性和功能性性和功能性NEN：包括产：包括产5羟色胺羟色胺NET，产胃泌素，产胃泌素NET，节，节细胞副神经节瘤、产胰高血糖素样肽和产细胞副神经节瘤
12、、产胰高血糖素样肽和产PPPYYNET，产生长抑素产生长抑素NET，胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、，胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤等生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤等NET。现在学习的是第16页，共25页NET的组织学分类的组织学分类1分化与分级分化与分级有丝分裂有丝分裂计数计数*Ki-67指数指数(%)传统分类传统分类ENETS/WHO分类分类2Moranetal3分化好低度低度(G1)2020小细胞癌小细胞癌NEC,G3,小细胞小细胞NEC,G3,小细胞小细胞大细胞大细胞NECNEC,G3,大细胞大细胞NEC,G3,大细胞大细胞1.KulkeMH,etal.JC
13、linOncol2011;29:93443;2.WHOClassificationofTumours;oftheDigestiveSystem,4thed.,2010;3.MoranCA,etal.AmJClinPathol2009;131:20621*Per10high-powerfieldsCellularproliferationmarkerAppliesonlytointermediate-gradeNETofthelung现在学习的是第17页，共25页混合性腺神经内分泌癌混合性腺神经内分泌癌混合性腺神经内分泌癌混合性腺神经内分泌癌(mixedadenoneuroendocrineca
14、rcinoma，MANEC)是指同时具有腺管形成的经典型腺癌和是指同时具有腺管形成的经典型腺癌和神经内分泌肿瘤形态特点的上皮性肿瘤，每种成分至少各神经内分泌肿瘤形态特点的上皮性肿瘤，每种成分至少各占肿瘤的占肿瘤的30，均为恶性，应当分别进行组织学分级。，均为恶性，应当分别进行组织学分级。现在学习的是第18页，共25页少数情况下，可以是鳞状细胞癌和神经内分泌肿瘤的少数情况下，可以是鳞状细胞癌和神经内分泌肿瘤的混合。混合。若经典型腺癌中免疫组织化学染色显示散在的、神经若经典型腺癌中免疫组织化学染色显示散在的、神经内分泌标记阳性的细胞，不符合内分泌标记阳性的细胞，不符合MANEC的诊断标准，也不的诊
15、断标准，也不建议使用建议使用“腺癌伴神经内分泌分化腺癌伴神经内分泌分化”的诊断名称，以免给的诊断名称，以免给临床医师带来概念上的混淆和治疗上的疑惑。临床医师带来概念上的混淆和治疗上的疑惑。2010年第4版世界卫生组织(WHO)消化系统肿瘤分类现在学习的是第19页，共25页治疗治疗现在学习的是第20页，共25页NETs药物治疗进展药物治疗进展IMG_147819791986198919951996200020022003200920122011200920052004199819881983干扰素奥曲肽帕瑞肽NCINET共识依维莫司舒尼替尼舒尼替尼OctreotideGa-肽PET11F-FDG
16、PETCEWHO分类WHO分类NETsFNAInSRS血CgACgAIHCNET分期事件1979-2012诊断时间线诊断时间线治疗时间线治疗时间线长效奥曲肽现在学习的是第21页，共25页NETs的分子路径的分子路径CapdevilaJ,DiezMirandaI,ObiolsG,TaberneroJ.AnnOncol2011;22:2379SSA舒尼替尼舒尼替尼依维莫司依维莫司K+Ca+JAK-2腺苷酸环化酶AKT磷脂酶CSTATmTORPTENPI3KC-SRCRASBRAFMAPKSSR15免疫反应增殖血管生成激素分泌VEGFR13,PDGFR,KIT,RET现在学习的是第22页，共25页现在学习的是第23页，共25页治疗治疗现在学习的是第24页，共25页现在学习的是第25页，共25页