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1、抗病毒药物的副作用及其处理抗病毒药物的副作用及其处理 吉林市船营区关爱医院 臧立权主要内容主要内容n n近期的副作用n n脂肪营养综合症n n核苷类药物的线粒体毒性副作用监测指标副作用监测指标实验室指标实验室指标n n血常规n n肝功能n n肾功能n n血淀粉酶n n血脂n n血糖n n血乳酸水平副作用监测指标副作用监测指标临床指标临床指标n n消化道症状n n神经系统症状：周围的和中枢的n n皮疹n n骨质疏松骨密度下降n n体型改变胃肠道副反应胃肠道副反应n n几乎所有的抗病毒药物几乎所有的抗病毒药物核苷类药物物，核苷类药物物，非核苷类药物，特别是蛋白酶抑制剂，尤为非核苷类药物，特别是蛋白
2、酶抑制剂，尤为普遍，尤其在治疗早期。普遍，尤其在治疗早期。n n腹部不适，厌食，腹泻，恶心呕吐。还可发腹部不适，厌食，腹泻，恶心呕吐。还可发生烧心，腹痛，腹胀，便秘。生烧心，腹痛，腹胀，便秘。n n影响日常的生活外，还遭成脱水、营养不良、影响日常的生活外，还遭成脱水、营养不良、随后体重下降，以及血药浓度降低，出现耐随后体重下降，以及血药浓度降低，出现耐药毒株的危险。药毒株的危险。n n通常在治疗通常在治疗4 4到到6 6周后缓解。周后缓解。胃肠道副反应应对胃肠道副反应应对n n与餐同服、对症药物应用、恶心持续两个月以上，应该考虑治疗方案。n n燕麦麸片治疗蛋白酶抑制剂相关腹泻有效而且廉价。n
3、n钙可缓解蛋白酶抑制剂相关腹泻。肝毒性肝毒性n nNNRTTs经常在治疗的前12周内导致超敏反应。n n核苷类似物导致肝脂肪变性，通常出现在治疗6个月以上。n nPT类药物在治疗过程的任何阶段都可发生肝毒性伴慢性病毒性肝炎患者尤其危险。抗病毒治疗后出现的异常抗病毒治疗后出现的异常肝毒性分级肝毒性分级1 1级（轻级（轻度）度）2 2级级（中（中度）度）3 3级级（重（重度）度）4 4级（潜级（潜在生命在生命威胁）威胁）ALTALT或或AST(AST(正正常值上限的常值上限的倍数）倍数）12.512.52.552.55 510510 1010TBILTBIL（正常（正常值上限的倍值上限的倍数）数）
4、11.511.51.52.1.52.5 52.52.55 55 5抗病毒治疗后出现肝毒性的处理抗病毒治疗后出现肝毒性的处理原则原则肝毒性肝毒性1 1级或级或2 2级级查找肝功能损害原因（如查找肝功能损害原因（如HAV,HBV,HCV,HEV,HAV,HBV,HCV,HEV,中医，中医，草药，是否服用阿扎那韦（草药，是否服用阿扎那韦（ATVATV）以及其他药物）以及其他药物相互作用）等，继续抗病毒治疗，保肝治疗，临相互作用）等，继续抗病毒治疗，保肝治疗，临床观察。床观察。肝毒性肝毒性3 3级级查找肝功能损害原因（如查找肝功能损害原因（如HAV,HBV,HCV,HEV,HAV,HBV,HCV,HE
5、V,中医，中医，草药，是否服用阿扎那韦（草药，是否服用阿扎那韦（ATVATV）以及其他药物）以及其他药物相互作用），可以考虑停用抗病毒药物，保肝治相互作用），可以考虑停用抗病毒药物，保肝治疗。疗。肝毒性肝毒性4 4级级停用抗病毒药物，并转诊到指定医院进行处理。停用抗病毒药物，并转诊到指定医院进行处理。抗病毒治疗过程中肝脏毒性原因抗病毒治疗过程中肝脏毒性原因n n一是HBV的清除，3TC抗病毒治疗的成功反应，肝脏损伤得到改善；n n二是在治疗过程中HBV复制活跃，出现耐药，肝脏疾病进展；n n三是药物的肝脏毒性，可以加速肝脏的疾病进展；n n四是其他原因，如合并其他肝炎病毒，代谢失调，乳酸中毒等
6、。耐药的发生耐药的发生n n混合感染应用含有混合感染应用含有3TC3TC的方案时，的方案时，HBVHBV出现耐出现耐药的平均治疗药的平均治疗1717个月，在治疗两年时，个月，在治疗两年时，50%50%的患者出现耐药，其耐药位点主要是的患者出现耐药，其耐药位点主要是M550V,M550I,M550V,M550I,而且耐药发生后而且耐药发生后HBVHBV变异株的变异株的复制水平缓慢增加，有时可以达到治疗前的复制水平缓慢增加，有时可以达到治疗前的水平。而且在不包含水平。而且在不包含3TC3TC的方案里，尽管也使的方案里，尽管也使用其他的核苷类药物，但是没有发现对用其他的核苷类药物，但是没有发现对HB
7、VHBV的耐药情况。的耐药情况。n n一旦发生耐药主要表现为一旦发生耐药主要表现为HBVDNAHBVDNA的水平升的水平升高和中等程度的转氨酶升高。高和中等程度的转氨酶升高。耐药的处理耐药的处理n n目前能够用于治疗耐目前能够用于治疗耐3TC3TC的抗的抗HBVHBV的有阿的福韦的有阿的福韦（ADV),ADV),恩替卡韦（恩替卡韦（ETC),TDFETC),TDF。ANDAND已经用于治疗已经用于治疗3TC3TC耐药的耐药的HIVHIV HBVHBV的混合感染，的混合感染，ADV10mgADV10mg 天天3TC150mg3TC150mg一天两次，对一天两次，对HBVHBV起到了很好的抑制作用
8、，起到了很好的抑制作用，对对HIVHIV的病毒载量和的病毒载量和CD4CD4细胞的变化无显著的影响，细胞的变化无显著的影响，ETC1mgETC1mg 天，与含有天，与含有3TC3TC的的HAARTHAART合用同样也起到了合用同样也起到了抗抗HBVHBV的作用，与其他的的作用，与其他的HAARTHAART药物无相互作用。药物无相互作用。TDFTDF无论是对无论是对HBVHBV的野毒株，还是耐药株均有很强的的野毒株，还是耐药株均有很强的活性，而且该药物已经批准治疗活性，而且该药物已经批准治疗HIVHIV。在小规模的。在小规模的HIVHIV HBVHBV的混合感染研究中已经显示出了对的混合感染研究
9、中已经显示出了对HIVHIV HBVHBV的活性。但是更进一步的研究仍在进行中。的活性。但是更进一步的研究仍在进行中。使用使用NVP注意事项注意事项n n基线基线CD4+TCD4+T淋巴细胞淋巴细胞400mm3400mm3的男性，基线的男性，基线CD4+TCD4+T淋巴细胞计数淋巴细胞计数250mm3250mm3的女性，的女性，NVPNVP会增加肝毒性会增加肝毒性的危险，并通常会出现在开始治疗后的危险，并通常会出现在开始治疗后1616周以内，因周以内，因此对上诉两者患者应避免使用。女性患者如果即将使此对上诉两者患者应避免使用。女性患者如果即将使用用NVPNVP，建议推迟到，建议推迟到CD4+T
10、CD4+T淋巴细胞下降至淋巴细胞下降至250250mm3mm3再开始治疗。再开始治疗。n n对用利福平治疗的艾滋病合并结核病患者应避免同时对用利福平治疗的艾滋病合并结核病患者应避免同时使用使用NVPNVP。n n对过去对过去6 6个月使用过单剂量个月使用过单剂量NVPNVP进行母婴阻断的妇女，进行母婴阻断的妇女，开始新的抗病毒治疗是应避免使用开始新的抗病毒治疗是应避免使用NVPNVP。NVPn n不良反应：主要的毒副作用的皮疹，发生率不良反应：主要的毒副作用的皮疹，发生率约为约为17%17%，有的甚至报告发生率为，有的甚至报告发生率为34%34%，严，严重的皮疹发生率为重的皮疹发生率为7%7%
11、，通常为伴有或不伴有，通常为伴有或不伴有瘙痒的斑丘疹，位于躯干，面部和四肢。多瘙痒的斑丘疹，位于躯干，面部和四肢。多数在服药后的第一个月发生，严重者需停药，数在服药后的第一个月发生，严重者需停药，有的甚至需要住院治疗。停药的指征是严重有的甚至需要住院治疗。停药的指征是严重的皮疹，皮疹伴有发热，水泡，结膜炎，水的皮疹，皮疹伴有发热，水泡，结膜炎，水肿，关节痛。其他的副作用包括发烧，恶心，肿，关节痛。其他的副作用包括发烧，恶心，头痛。头痛。NVPn n为肝炎，轻重不一。当肝功能中度到重度损伤时，应停止用药，肝功能恢复正常时，可重新用药。但是如果再次发生肝炎，永不得再次使用。EFV注意事项注意事项n
12、 n由于有致畸的危险，EFV在妊娠的前3个月是禁忌，但在妊娠中晚期（13周以后）可以应用。n n所有用EFV抗病毒治疗的妇女，必须接受妊娠试验检测和服用EFV对妊娠潜在危险的咨询，必须采取适当的避孕措施。肾脏问题肾脏问题n n替诺福韦：血清肌酐上升，近端肾小管酸中毒，血糖正常尿糖阳性，低磷血症，血尿酸降低，低血钾，全氨基酸尿和蛋白尿，发生在治疗数月后，通常停药后肾功能恢复正常。n n茚地那韦n n阿扎那韦多发性外周神经病多发性外周神经病n n远端对称分布的感觉运动障碍，治疗数月后逐渐出现。n n其他危险因素有：维生素B12缺乏，酗酒，糖尿病，营养不良，或者应用其他神经毒性药物。n n对于严重的
13、3到4级的外周神经炎要停用引起神经炎的药物，并给予大量的维生素B12或神经生长激素，有条件的可请神经科医生会诊，协助诊治。中枢神经系统紊乱中枢神经系统紊乱n n头晕，失眠，梦魇：甚至可出现情绪波动，头晕，失眠，梦魇：甚至可出现情绪波动，抑郁，人格解体，妄想，思维混乱和自杀倾抑郁，人格解体，妄想，思维混乱和自杀倾向。患者会持续回忆梦境及晨起后不振。向。患者会持续回忆梦境及晨起后不振。n n治疗开始最初几天或几周出现。治疗开始最初几天或几周出现。n n如果持续出现两到四周。如果持续出现两到四周。EFVEFV剂量调整晚上剂量调整晚上400mg400mg，早上，早上200mg200mg，这样，这样50
14、%50%的患者的中的患者的中枢神经系统不适反应减少，如分次服药后甚枢神经系统不适反应减少，如分次服药后甚至超过至超过6 6周仍有症状，应换掉依非韦伦。周仍有症状，应换掉依非韦伦。n n劳拉西泮可以减少中枢神经系统副反应，氟劳拉西泮可以减少中枢神经系统副反应，氟哌啶醇可用于恐慌发作和梦魇，以上两种药哌啶醇可用于恐慌发作和梦魇，以上两种药物都禁用于重症患者。物都禁用于重症患者。血液系统改变血液系统改变n nHIV感染本身可导致血细胞减少。n n抗病毒药物（特别是齐多夫定）引起骨髓抑制，出现在治疗的前3个月。n n白细胞减少也可发生于应用茚地那韦，阿巴卡韦和替诺福韦患者。AZT使用注意事项使用注意事
15、项n nAZT仅用于血红蛋白（Hb）高于90gL的患者；对贫血患者（Hb）90gL,或者基线时中性粒细胞低于0.75109/L时，可以选择d4t代替，待上诉状况转好后，应尽快换成AZT。骨髓抑制的处理骨髓抑制的处理n n在前在前3 3个月要密切监测病人血象的变化，对于个月要密切监测病人血象的变化，对于出现严重贫血（血红蛋白出现严重贫血（血红蛋白75g75gL L，或比基，或比基础值减少础值减少25%25%以上），粒细胞细胞减少（粒以上），粒细胞细胞减少（粒细胞细胞计数细胞细胞计数0.751090.75109L L，或比基础值，或比基础值减少减少50%50%以上）的病人，要考虑停药。待血以上）的
16、病人，要考虑停药。待血象恢复考虑重复使用。如若再出项血象变化象恢复考虑重复使用。如若再出项血象变化需永久停药。需永久停药。n n情况严重的病例：要给病人输血，注射促红情况严重的病例：要给病人输血，注射促红素，补充叶酸铁剂，注射集落细胞刺激因子。素，补充叶酸铁剂，注射集落细胞刺激因子。出血事件增加出血事件增加n n伴有血友病A或B的HIV患者应用蛋白酶抑制剂治疗后数周，其关节内和软组织自发出血情况增加。过敏反应过敏反应n n所有非核苷类逆转录酶抑制剂及核苷类似物，阿巴卡韦和蛋白酶抑制剂，安泼那韦，阿扎那韦，替拉那伟和darunavir都可发生。n n不推荐同时使用阿巴卡韦和NNRTIS乳酸酸中毒
17、乳酸酸中毒n n大约大约1535%1535%应用核苷类逆转录酶抑制剂应用核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIsNRTIs）患者会出现无症状的高乳酸血症。）患者会出现无症状的高乳酸血症。n n应用司他夫定和去羟肌苷治疗发生乳酸酸中应用司他夫定和去羟肌苷治疗发生乳酸酸中毒最为常见。齐多夫定，阿巴卡韦和拉米夫毒最为常见。齐多夫定，阿巴卡韦和拉米夫定治疗次之。定治疗次之。n n危险因素有肥胖，女性，妊娠联用利巴韦林危险因素有肥胖，女性，妊娠联用利巴韦林或羟基脲，肌酐清除率降低，以及低或羟基脲，肌酐清除率降低，以及低CD4+TCD4+T细胞。细胞。乳酸酸中毒乳酸酸中毒n n临床症状有疲乏，恶心和呕吐，腹痛，体
18、重临床症状有疲乏，恶心和呕吐，腹痛，体重下降，腹泻，这些症状并不特意，可能进展下降，腹泻，这些症状并不特意，可能进展迅速，更多是逐渐进展。血乳酸水平上升，迅速，更多是逐渐进展。血乳酸水平上升，伴或不伴代谢性酸中毒。伴或不伴代谢性酸中毒。n n乳酸水平在乳酸水平在3 3至至5mmol5mmolL L之间，推荐警惕地之间，推荐警惕地等待并规律检测；乳酸水平大于等待并规律检测；乳酸水平大于5mmol5mmolL L，应立即停用应立即停用NRTINRTI治疗并开始支持治疗。治疗并开始支持治疗。n n乳酸水平大于乳酸水平大于10mmol10mmolL L，患者死亡率接近，患者死亡率接近80%80%。乳酸
19、酸中毒乳酸酸中毒n n自NRTIs启用到线粒体毒性发生平均时间为8个月。n nA型由于缺氧引起，见于败血症，心源性休克，严重贫血等。B型见于长期服用二甲双胍的糖尿病患者，肝脏损伤，酒精中毒，核苷类似物应用和恶性肿瘤患者等。艾滋病患者等NRTIs所致乳酸酸中毒属于B型。无血管性坏死无血管性坏死n n发生率接近发生率接近0.4%0.4%n n无血管性坏死的危险因素包括酗酒，高脂血无血管性坏死的危险因素包括酗酒，高脂血症，类固醇治疗，血液高凝状态，血红蛋白症，类固醇治疗，血液高凝状态，血红蛋白病，创伤，吸烟过多及慢性胰腺炎。病，创伤，吸烟过多及慢性胰腺炎。n n最常见的坏死部位是股骨头，肱骨头次之，
20、最常见的坏死部位是股骨头，肱骨头次之，最初主诉为负重时受累关节疼痛，随时间推最初主诉为负重时受累关节疼痛，随时间推移症状进行性加重，开始时可无症状，但随移症状进行性加重，开始时可无症状，但随后可出现严重的骨痛和活动减少。股骨头坏后可出现严重的骨痛和活动减少。股骨头坏死引起臀部和腹股沟疼痛，可放射至膝盖。死引起臀部和腹股沟疼痛，可放射至膝盖。无血管性坏死无血管性坏死n n如果首次出现臀部疼痛都应密切检。甚至中密度骨或关节疼痛的患者也应早进行MRI检查，因此比常规X线检查敏感得多。早起诊断和治疗可缓解患者疼痛，避免造成活动障碍和外科手术。骨量减少骨质疏松骨量减少骨质疏松n n骨密度降低，介于-1到
21、-2.5标准差（SD）值示骨量减少，-2.5SD以上者是骨质疏松n n骨量减少和骨质疏松常常没有症状，骨质疏松主要发生于椎骨，手臂和髋部次之。脂肪营养不良综合症脂肪营养不良综合症n n代谢并发症和脂肪重新分布代谢并发症和脂肪重新分布n n代谢异常是进展为心血管疾病重要的潜在危代谢异常是进展为心血管疾病重要的潜在危险险n n最显著的临床体征是面部（眶周和颞部），最显著的临床体征是面部（眶周和颞部），四肢，臀部的皮下脂肪消失。四肢，臀部的皮下脂肪消失。n n研究证明治疗的前几个月四肢脂肪先增加，研究证明治疗的前几个月四肢脂肪先增加，随后数年进行性减少，伴随外周脂肪消失有随后数年进行性减少，伴随外周
22、脂肪消失有内脏脂肪积聚，内脏肥胖是脂肪异常分布的内脏脂肪积聚，内脏肥胖是脂肪异常分布的特有现象特有现象脂肪营养不良综合症脂肪营养不良综合症n n横断面研究，脂肪营养不良综合症的患病率估计在30%到50%之间。n n常见于联用核苷类似物和蛋白酶抑制剂治疗的患者，核苷类似物中与脂肪萎缩关系最为密切的是齐多夫定和司他夫定。脂肪营养不良综合症脂肪营养不良综合症n n代谢的变化包括外周和肝脏的胰岛素抵抗，糖耐量受损，2型糖尿病，高甘油三脂血症，高胆固醇血症，游离脂肪酸（FFA）升高，以及高密度蛋白降低。n n胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良的患病率为2050%。脂肪营养不良综合症脂肪营养不良综合症n n改变生
23、活方式：饮食控制；联合降脂药物；改变生活方式：饮食控制；联合降脂药物；规律运动；戒烟。规律运动；戒烟。n n特殊治疗：换药研究血脂虽然没有正常，但特殊治疗：换药研究血脂虽然没有正常，但是已经证实很多患者血脂（总胆固醇，是已经证实很多患者血脂（总胆固醇，LDLLDL胆胆固醇及甘油三酯）和或胰岛素抵抗得到确固醇及甘油三酯）和或胰岛素抵抗得到确实的改善。实的改善。n n停用蛋白酶抑制剂不能改善脂肪萎缩，但停停用蛋白酶抑制剂不能改善脂肪萎缩，但停用胸腺嘧啶核苷类似物司他夫定或齐多夫定用胸腺嘧啶核苷类似物司他夫定或齐多夫定通常出现缓慢的恢复（经过数月或数年）。通常出现缓慢的恢复（经过数月或数年）。高脂血
24、症的治疗高脂血症的治疗n n在在HAARTHAART过程中可以小心使用阿伐他汀过程中可以小心使用阿伐他汀（Sortis.Sortis.），氟伐他丁（），氟伐他丁（Pravasin.Pravasin.），但是洛），但是洛伐他丁（伐他丁（Mevinacor.Mevinacor.）和辛伐他汀（）和辛伐他汀（Zocor.Zocor.）因他们对因他们对PisPis可能有相互作用，故应避免使用。可能有相互作用，故应避免使用。n n纤维酸类似物例如吉非贝齐或非诺贝特对降纤维酸类似物例如吉非贝齐或非诺贝特对降低甘油三酯特别有效，在严重高甘油三酯血低甘油三酯特别有效，在严重高甘油三酯血症患者（症患者（1000m
25、g1000mgdldl）应考虑应用。）应考虑应用。脂肪分布异常的治疗脂肪分布异常的治疗n n二甲双呱作为治疗脂肪营养不良综合症的药二甲双呱作为治疗脂肪营养不良综合症的药物已被评估。可能减少腹内脂肪，肌酐大于物已被评估。可能减少腹内脂肪，肌酐大于1.5mg1.5mgdldl，转氨酶升高或高乳酸血正的患者，转氨酶升高或高乳酸血正的患者应避免应用二甲双呱。应避免应用二甲双呱。n n应用重组生长激素每天应用重组生长激素每天46mg46mg皮下注射，疗皮下注射，疗程程8 8至至1212周以上，减少内脏脂肪积聚，但同时周以上，减少内脏脂肪积聚，但同时也减少皮下脂肪。也减少皮下脂肪。n n外科手术（吸脂）治
26、疗局部脂肪增多已成功外科手术（吸脂）治疗局部脂肪增多已成功进行。进行。HIV感染患者乳酸升高的支持感染患者乳酸升高的支持治疗治疗乳酸在乳酸在2-5mmol2-5mmolL L之间并伴有症状之间并伴有症状乳酸乳酸5mmol5mmolL L或乳酸酸中毒或乳酸酸中毒停用线粒体毒性药物，考虑维生素等停用线粒体毒性药物，考虑维生素等停用停用NRTIsNRTIs及所有线粒体毒性药物及所有线粒体毒性药物加强监护加强监护保持保持HbHb100g100gL L避免应用缩血管药物避免应用缩血管药物吸氧吸氧纠正低血糖纠正低血糖碳酸氢根有争议碳酸氢根有争议辅酶辅酶Q10Q10（100mg TID)100mg TID)维生素维生素C(1g TIDC(1g TID）硫胺素硫胺素(vit.B2.100mg TID)(vit.B2.100mg TID)核黄素（核黄素（vit.B2.100mg QD)vit.B2.100mg QD)左旋乙酰肉毒碱（左旋乙酰肉毒碱（1g TID1g TID）谢谢谢谢谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH