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1、第四章 抗生素类药物的生产p第一节第一节 抗生素类药物概述抗生素类药物概述p第二节第二节-内酰胺抗生素的生产内酰胺抗生素的生产p第三节第三节 大环内酯类抗生素的生产大环内酯类抗生素的生产p第四节第四节 四环素类抗生素的生产四环素类抗生素的生产p第五节第五节 氨基糖苷类抗生素的生产氨基糖苷类抗生素的生产 发酵滤液发酵滤液 BA萃取液萃取液 水萃取液水萃取液 BA萃取液萃取液 脱色液脱色液 湿晶体湿晶体 青霉素盐青霉素盐15%硫硫酸酸调调节节pH2.02.2，加加入入 3.54倍倍 体体 积积 乙乙 酸酸 丁丁 酯酯（BA），），5左右逆流左右逆流萃取萃取加加45倍倍体体积积的的1.5%碳碳酸酸氢
2、氢钠钠，调调节节pH6.87.2，5左左右右反反萃萃取取15%硫硫酸酸调调节节pH2.02.2，加加入入 3.54倍倍 体体 积积 乙乙 酸酸 丁丁 酯酯（BA），），5左右逆流左右逆流萃取萃取加加 入入 粉粉 末末 活活 性性 炭炭，搅搅 拌拌1520min，过滤，过滤加加入入过过量量25%乙乙酸酸钾钾乙乙醇醇溶溶液液，真真空空0.095Pa，4548 共共沸结晶沸结晶真空真空0.095Pa，50下干燥下干燥萃取萃取萃取萃取反萃取反萃取脱色脱色结晶结晶干燥干燥青霉素提取工艺流程青霉素提取工艺流程第三节第三节 大环内酯类抗生素的生产大环内酯类抗生素的生产一、大环内酯类抗生素特性和分类一、大环内
3、酯类抗生素特性和分类二、红霉素的结构与性质二、红霉素的结构与性质三、红霉素的生产工艺三、红霉素的生产工艺红霉素红霉素(14)螺旋霉素螺旋霉素(16)麦迪霉素麦迪霉素(16)一、大环内酯类抗生素特性和分类一、大环内酯类抗生素特性和分类1、结构特性、结构特性n以以一一个个大大环环内内酯酯（也也称称糖糖苷苷配配基基）为为母母核核，通通过过糖糖苷苷键键与与13分分子子的糖相连的糖相连。乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素红霉素红霉素克拉霉素克拉霉素2、常用大环内酯类抗生素、常用大环内酯类抗生素n红霉素红霉素、乙酰螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素、麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素交沙霉素n罗红霉素、阿奇霉素、
4、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素克拉霉素、罗他霉素、罗他霉素3、分类、分类（1）多氧大环内酯抗生素多氧大环内酯抗生素（2）多烯大环内酯抗生素多烯大环内酯抗生素（3）蒽沙大环内酯抗生素蒽沙大环内酯抗生素（环桥类抗生素）（环桥类抗生素）（1）多氧大环内酯抗生素）多氧大环内酯抗生素结构特征结构特征n含有二甲氨基糖含有二甲氨基糖显显碱性碱性；n不含氨基糖的，显中性。不含氨基糖的，显中性。12元环元环14元环元环16元环元环目前没有临床使用目前没有临床使用红霉素红霉素克拉霉素克拉霉素竹桃霉素竹桃霉素吉他霉素吉他霉素螺旋霉素螺旋霉素麦迪霉素麦迪霉素红霉素红霉素(14)螺旋霉素螺旋霉素(16)麦迪霉素麦迪霉素(
5、16)（1）多氧大环内酯抗生素）多氧大环内酯抗生素作用机制作用机制n抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成u与核糖体的与核糖体的50S亚基结合，亚基结合，u抑制肽酰基转移酶转肽过程，抑制肽酰基转移酶转肽过程，u mRNA的移位。的移位。（1）多氧大环内酯抗生素）多氧大环内酯抗生素抗菌谱抗菌谱n较窄，与青霉素相似而略广较窄，与青霉素相似而略广 某些某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌、嗜血杆菌等杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌、嗜血杆菌等军团菌首选军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌厌氧菌n 相似相似G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等
6、G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌螺旋体、放线菌螺旋体、放线菌 n 略广略广（2）多烯大环内酯抗生素）多烯大环内酯抗生素结构特征结构特征n具具有有2628元元大大环环内内酯酯，含含有有47个个共共轭轭双双键。如：键。如：制霉菌素制霉菌素。作用机制作用机制n与与真真菌菌细细胞胞膜膜的的固固醇醇类类成成分分结结合合改改变变真真菌菌细细胞膜的通透性。对人有毒性，对细菌无效。胞膜的通透性。对人有毒性，对细菌无效。抗菌谱抗菌谱n真菌真菌（3）蒽沙大环内酯抗生素）蒽沙大环内酯抗生素结构特征结构特征n一一个个脂脂类类分分子子
7、及及链链桥桥经经过过酰酰胺胺键键与与平平面面的的芳芳香香基基团团的的两两个个不不相相邻邻位位置置相相结结联联结结的的环环桥桥状状化化合合物物。如如利福霉素利福霉素、多利霉素等。、多利霉素等。作用机理作用机理n抑抑制制了了依依赖赖DNA的的RNA聚聚合合酶酶，使使此此酶酶失失去去活活性性，从从而而影影响响了了细细菌菌的的RNA合合成成，起起到到抑抑菌菌和和杀菌作用。杀菌作用。抗菌谱抗菌谱n细菌，特别是结核杆菌。细菌，特别是结核杆菌。二、红霉素的结构与性质二、红霉素的结构与性质（一）（一）结构特点结构特点（二）（二）理化性质理化性质（三）（三）抗菌谱抗菌谱（一）红霉素的结构特点（一）红霉素的结构特
8、点n红色链丝菌红色链丝菌产生产生n红霉素红霉素A、B、C、DnA为为抗抗菌菌活活性性主主要要成成分分，B、C及及D抗抗菌菌活活性性弱弱且且毒毒性性大大，被被视视为为杂杂质质，中中国国药药典典要要求求作作限限量量检检查。查。A：C12=-OH C3=-OCH3B：C12=-H C3=-OCH3C：C12=-OH C3=-OHD：C12=-H C3=-OH（一）红霉素的结构特点（一）红霉素的结构特点n14元大环内酯类（元大环内酯类（红霉内酯红霉内酯）n无双键无双键n偶数碳上有六个甲基偶数碳上有六个甲基n9位羰基位羰基nC3、C5、C6、C11、C12共共5个羟基个羟基nC3与与红霉糖红霉糖相连相连
9、nC5与与去氧氨基己糖去氧氨基己糖（二甲氨基，碱性）（二甲氨基，碱性）（二）红霉素理化性质（二）红霉素理化性质1、物理性质、物理性质 溶解性溶解性n碱碱性性化化合合物物，易易溶溶于于有有机机溶溶剂剂（醇醇类类、丙丙酮酮、氯仿、酯类），不甚溶于水；氯仿、酯类），不甚溶于水；n与有机、无机酸类形与有机、无机酸类形成盐后成盐后，而，而易溶于水易溶于水。稳定性稳定性n干燥状态稳定，常温干燥状态稳定，常温1年效价不降低。年效价不降低。npH68水溶液稳定，范围以外不稳定。水溶液稳定，范围以外不稳定。（二）红霉素理化性质（二）红霉素理化性质2、化学特性、化学特性n碱性：内酯环破裂碱性：内酯环破裂n酸性：苷
10、键水解酸性：苷键水解（二）红霉素理化性质（二）红霉素理化性质n将将C-6羟羟基基和和C-9羰羰基基进进行行保保护护，得得到到一系列新的药物一系列新的药物n易易发发生生分分子子内内的的脱脱水环合水环合3、半合成衍生物、半合成衍生物（三）红霉素的抗菌谱（三）红霉素的抗菌谱n较青霉素广；较青霉素广；n对对G+作作用用强强：金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌、链链球球菌菌、肺肺炎炎双球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等；双球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等；n对对部部分分G也也较较有有效效：脑脑膜膜炎炎双双球球菌菌、淋淋球球菌菌等；等；n临临床床上上常常用用于于治治疗疗呼呼吸吸道道感感染染、皮皮肤肤及及软软组组织织感染、
11、胃肠道感染等；感染、胃肠道感染等；n对支原体、衣原体、军团菌有效。对支原体、衣原体、军团菌有效。三、红霉素的生产工艺三、红霉素的生产工艺（一）（一）孢子制备孢子制备（二）（二）种子制备种子制备（三）（三）发酵生产发酵生产（四）（四）提取精制提取精制（一）孢子制备（一）孢子制备1、菌种、菌种n1952年年，红红 霉霉 素素 链链 霉霉 菌菌（Streptomyces erythreus）放线菌放线菌2、工艺要点、工艺要点n培培养养基基（g/L）：淀淀粉粉10、硫硫酸酸铵铵3、玉玉米米浆浆10、氯化钠氯化钠3、碳酸钙、碳酸钙2.5、琼脂、琼脂22、pH7.07.2。n37，710d，避光培养（光会
12、抑制孢子的形成），避光培养（光会抑制孢子的形成）n白白色色或或深深米米色色孢孢子子，无无黑黑色色，背背面面产产生生红红色色或或棕棕红色色素。红色色素。（二）种子制备（二）种子制备1、种子罐、种子罐n35，65h；2、繁殖罐、繁殖罐n2835，40h。n培培养养基基：花花生生饼饼粉粉、蛋蛋白白胨胨、硫硫酸酸铵铵、淀淀粉粉、葡萄糖等。葡萄糖等。（三）发酵生产（三）发酵生产1、培养基、培养基复合培养基复合培养基n培培养养基基：黄黄豆豆饼饼粉粉、玉玉米米浆浆、淀淀粉粉、葡葡萄萄糖糖、碳碳酸钙、硫酸铵、磷酸二氢钾等。酸钙、硫酸铵、磷酸二氢钾等。（1）碳源碳源：淀粉葡萄糖。控制：补料：淀粉葡萄糖。控制：补
13、料（2）氮氮源源：黄黄豆豆饼饼粉粉硫硫酸酸铵铵（玉玉米米浆浆）。控控制制：调节调节C/N比比（3）铁盐铁盐：降低红霉素产量。控制：尽量少：降低红霉素产量。控制：尽量少（4）前前体体：丙丙酸酸（对对菌菌丝丝体体生生长长有有抑抑制制），控控制制：0.2%，连续或间隙添加。，连续或间隙添加。2、发酵条件、发酵条件（1）接种量：）接种量：10%，（2）温度：）温度：31，（3）溶氧：通气量）溶氧：通气量1:（0.81.2）（4）补料）补料 葡葡萄萄糖糖、有有机机氮氮源源、前前体体（丙丙酸酸、丙丙醇醇等等）放放罐前罐前24h停止补料。停止补料。pH 6.67.2消泡剂天然油脂（如豆油、菜油等）消泡剂天然
14、油脂（如豆油、菜油等）（5）发酵液黏度）发酵液黏度n减减慢慢搅搅拌拌转转速速、降降低低罐罐温温、增增加加有有机机氮氮补补给给、滴滴加氨水。加氨水。（四）提取精制（四）提取精制方法：方法：溶剂萃取法、离子交换法和大孔树脂吸附法。溶剂萃取法、离子交换法和大孔树脂吸附法。1、溶剂萃取法、溶剂萃取法原理：原理：n碱性时，碱性化合物溶于有机溶剂；碱性时，碱性化合物溶于有机溶剂；n酸性时，成盐溶于水。酸性时，成盐溶于水。2、大孔树脂吸附法、大孔树脂吸附法n大孔吸附树脂：大孔吸附树脂：CAD-40、SIP-1300串联吸附串联吸附思考题思考题1.大环内酯类抗生素的结构、种类及特性。大环内酯类抗生素的结构、种
15、类及特性。2.红霉素的特性。红霉素的特性。3.红霉素的生产工艺及控制要点。红霉素的生产工艺及控制要点。制霉菌素制霉菌素n多多烯烯类类抗抗真真菌菌药药，具具广广谱谱抗抗真真菌菌作作用用，对对念念珠珠菌菌属属的的抗抗菌菌活活性性高高，新新型型隐隐球球菌菌、曲曲菌菌、毛毛霉霉菌菌、小小孢孢子子菌菌、荚荚膜膜组组织浆胞菌、皮炎芽生菌及皮肤癣菌通常对本品亦敏感。织浆胞菌、皮炎芽生菌及皮肤癣菌通常对本品亦敏感。n口口服服治治疗疗消消化化道道念念珠珠菌菌肠肠炎炎；局局部部应应用用治治疗疗口口腔腔念念珠珠菌菌感感染、皮肤粘膜念珠菌感染。阴道念珠菌病。染、皮肤粘膜念珠菌感染。阴道念珠菌病。利福霉素（利福霉素（r
16、ifamycins）n由由地地中中海海链链丝丝菌菌产产生生的的一一类类抗抗生生素素，1950年年发发现现。它它具具有有广广谱谱抗抗菌菌作作用用，对对结结核核杆杆菌菌、麻麻风风杆杆菌菌、链链球球菌菌、肺肺炎炎球球菌菌等等革革兰兰氏氏阳阳性性细细菌菌，特特别别是是耐耐药药性性金金黄黄色色葡葡萄球菌的作用都很强。萄球菌的作用都很强。n9、静夜四无邻，荒居旧业贫。3月-233月-23Monday,March 13,2023n10、雨中黄叶树，灯下白头人。16:07:5116:07:5116:073/13/2023 4:07:51 PMn11、以我独沈久，愧君相见频。3月-2316:07:5116:07
17、Mar-2313-Mar-23n12、故人江海别，几度隔山川。16:07:5116:07:5116:07Monday,March 13,2023n13、乍见翻疑梦，相悲各问年。3月-233月-2316:07:5116:07:51March 13,2023n14、他乡生白发，旧国见青山。13 三月 20234:07:52 下午16:07:523月-23n15、比不了得就不比，得不到的就不要。三月 234:07 下午3月-2316:07March 13,2023n16、行动出成果，工作出财富。2023/3/13 16:07:5216:07:5213 March 2023n17、做前，能够环视四周；
18、做时，你只能或者最好沿着以脚为起点的射线向前。4:07:52 下午4:07 下午16:07:523月-23n9、没有失败，只有暂时停止成功！。3月-233月-23Monday,March 13,2023n10、很多事情努力了未必有结果，但是不努力却什么改变也没有。16:07:5216:07:5216:073/13/2023 4:07:52 PMn11、成功就是日复一日那一点点小小努力的积累。3月-2316:07:5216:07Mar-2313-Mar-23n12、世间成事，不求其绝对圆满，留一份不足，可得无限完美。16:07:5216:07:5216:07Monday,March 13,202
19、3n13、不知香积寺，数里入云峰。3月-233月-2316:07:5216:07:52March 13,2023n14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。13 三月 20234:07:52 下午16:07:523月-23n15、楚塞三湘接，荆门九派通。三月 234:07 下午3月-2316:07March 13,2023n16、少年十五二十时，步行夺得胡马骑。2023/3/13 16:07:5216:07:5213 March 2023n17、空山新雨后，天气晚来秋。4:07:52 下午4:07 下午16:07:523月-23n9、杨柳散和风，青山澹吾虑。3月-233月-23Mo
20、nday,March 13,2023n10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。16:07:5216:07:5216:073/13/2023 4:07:52 PMn11、越是没有本领的就越加自命不凡。3月-2316:07:5216:07Mar-2313-Mar-23n12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。16:07:5216:07:5216:07Monday,March 13,2023n13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。3月-233月-2316:07:5216:07:52March 13,2023n14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。13 三月 20234
21、:07:52 下午16:07:523月-23n15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。三月 234:07 下午3月-2316:07March 13,2023n16、业余生活要有意义，不要越轨。2023/3/13 16:07:5216:07:5213 March 2023n17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。4:07:52 下午4:07 下午16:07:523月-23MOMODA POWERPOINTLorem ipsum dolor sit amet,consectetur adipiscing elit.Fusce id urna blandit,eleifend nulla ac,fringilla purus.Nulla iaculis tempor felis ut cursus.感感 谢谢 您您 的的 下下 载载 观观 看看专家告诉演讲完毕，谢谢观看！