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1、第五章第五章 药物流行病学与药品不良反应监测药物流行病学与药品不良反应监测 Pharmacoepidemiolgy and Pharmacoepidemiolgy and drugs adverse reactions monitoring drugs adverse reactions monitoring3/13/20231第一节第一节药物流行病学概述药物流行病学概述一、发展背景及过程两千多年前：我国医药文献中就有药毒同源的记载。近几十年：真正注意到药品的安全性。医学史中也记载着多次由药物造成致病、致残、致死的事件，给人们留下了沉痛教训。3/13/202321.1.震惊世界的震惊世界的“反
2、应停事件反应停事件”6060年代初期，德国、加拿大、日本、欧年代初期，德国、加拿大、日本、欧洲、澳洲、南美洲等洲、澳洲、南美洲等1717国的妊娠妇女用沙立国的妊娠妇女用沙立度胺（度胺（ThalidomideThalidomide）即反应停治疗妊娠呕）即反应停治疗妊娠呕吐造成畸形婴儿，全部长骨缺损，如无臂和吐造成畸形婴儿，全部长骨缺损，如无臂和腿，形同海豹腿，形同海豹“海豹肢畸形海豹肢畸形”共共1000010000余例，余例，其中德其中德60006000例，日例，日10001000例例3/13/202333/13/202343/13/202353/13/202362.2.美国：美国：3030年代
3、：磺胺酏（年代：磺胺酏（yi)yi)剂引起肾功能衰竭致剂引起肾功能衰竭致107107人死亡；人死亡；1937 1937年田纳西年田纳西M Massengillassengill公司用二甘醇公司用二甘醇 （DiethyleneglycolDiethyleneglycol）代替乙醇和糖制备磺胺酏）代替乙醇和糖制备磺胺酏 剂，服药后致剂，服药后致107107例死亡，尸检表明肾脏严重损例死亡，尸检表明肾脏严重损 害，死于尿毒症，主要是二甘醇在体内经氧化害，死于尿毒症，主要是二甘醇在体内经氧化 代谢成草酸致肾损害所致。代谢成草酸致肾损害所致。3/13/202372.美国美国l4040年代初：数千例婴儿晶
4、体后纤维增生症而失明。年代初：数千例婴儿晶体后纤维增生症而失明。经流行病学研究，查明该病与早产儿经流行病学研究，查明该病与早产儿 吸入高浓度的氧有关系。以后减低氧吸入高浓度的氧有关系。以后减低氧 的浓度即减少了此病的发生。的浓度即减少了此病的发生。3/13/202382.2.美国：美国：5050年代初：孕激素（黄体酮、安宫黄体酮）与女婴外生年代初：孕激素（黄体酮、安宫黄体酮）与女婴外生 殖器男性化药害。殖器男性化药害。1950 1950年美霍普金斯大学医年美霍普金斯大学医 院妇产科和内分泌（儿科）发现不少女婴、院妇产科和内分泌（儿科）发现不少女婴、女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人。女童外生
5、殖器男性化，医生以为是阴阳人。直到青春期时女性特征明显，手术探查发直到青春期时女性特征明显，手术探查发 现，内分泌系统为女性。经流行病学调查发现，内分泌系统为女性。经流行病学调查发 现，现，600600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使用多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使用 过孕激素保胎有关。过孕激素保胎有关。3/13/202392.2.美国：美国：19551955年：脊髓灰质炎疫苗病毒灭活不完全引起上年：脊髓灰质炎疫苗病毒灭活不完全引起上 百例麻痹型脊髓灰质炎。百例麻痹型脊髓灰质炎。3/13/2023103.3.日本：日本：6060年代末，氯碘羟喹（年代末，氯碘羟喹（ClioquinolClioqu
6、inol）致）致1100011000多人亚急多人亚急性脊髓视神经病（性脊髓视神经病（SMONSMON）。早在）。早在19331933年，日本利用氯年，日本利用氯碘羟喹治疗阿米巴药上市，后又发现本品可治疗与预碘羟喹治疗阿米巴药上市，后又发现本品可治疗与预防旅行者腹泻。防旅行者腹泻。6060年代末年代末7070年代初出现许多亚急性脊年代初出现许多亚急性脊髓视神经病，严重者失明。髓视神经病，严重者失明。19671967年日政府成立专门委年日政府成立专门委员会（药理学，神经药理学，神经病学，流行病学，员会（药理学，神经药理学，神经病学，流行病学，统计学等专家统计学等专家6464人）进行流行病等调查，弄
7、清氯碘羟人）进行流行病等调查，弄清氯碘羟喹与喹与SMONSMON因果关系。前后因果关系。前后1100011000人受害、死亡数百人，人受害、死亡数百人，最后制药企业赔偿最后制药企业赔偿11951195亿日元。亿日元。3/13/2023114.4.德国：德国：18841884年接种天花疫苗因污染人血引起年接种天花疫苗因污染人血引起200200例肝炎。例肝炎。北美和南美：北美和南美：19441944年因接种黄热病疫苗发生数百例肝炎。年因接种黄热病疫苗发生数百例肝炎。3/13/2023127070年代年代8080年代：温州市用四咪唑年代：温州市用四咪唑 （TetramizoleTetramizole
8、）引发迟发性脑）引发迟发性脑 病。此病在温州市流行病。此病在温州市流行2020多多 年，原因不明年，原因不明“脑炎脑炎”数百例，数百例，全国其他全国其他1111个省市也报告了四个省市也报告了四 咪唑和左旋米唑引起咪唑和左旋米唑引起“脑脑 炎炎”300”300多例，经调查引起迟发多例，经调查引起迟发 性脑炎发病率（性脑炎发病率（4.58/4.58/百万）百万）虽不算高，但可致残致死，虽不算高，但可致残致死，1982 1982年国家卫生部宣布淘汰四年国家卫生部宣布淘汰四 咪唑后咪唑后“脑炎脑炎”发病率急剧下发病率急剧下降。降。5.中国3/13/2023139090年代：据统计，我国由于药物致聋、致
9、哑儿童年代：据统计，我国由于药物致聋、致哑儿童 达达180180余万人余万人 药物致耳聋占药物致耳聋占6060，约，约100100 万人并每年以万人并每年以2 24 4万递增。万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基甙素（包原因主要是抗生素致聋，氨基甙素（包 括庆大霉素，卡那霉素等）占括庆大霉素，卡那霉素等）占8080。新。新 霉素滴耳，冲洗伤口也可致耳聋，红霉霉素滴耳，冲洗伤口也可致耳聋，红霉 素，万古霉素，多粘菌素素，万古霉素，多粘菌素B B，阿斯匹林等，阿斯匹林等 均可发生耳毒性。均可发生耳毒性。5.中国3/13/202314随着药物品种现数量的不断增加，药物评价与药随着药物品种现数量的不断增
10、加，药物评价与药事管理发展成为需要事管理发展成为需要19561956年瑞典首先开设以了临床药理专业。经过年瑞典首先开设以了临床药理专业。经过2020多年的努力。临床药理学已成为一门成熟的专业。多年的努力。临床药理学已成为一门成熟的专业。其主要职能之一是监测药物不良反应其主要职能之一是监测药物不良反应19831983年英国药物研究中心提出了药物流行病学年英国药物研究中心提出了药物流行病学3/13/202315二、药物流行病学的定义l药物流行病学是研究人群药物的应用及效果，为药物流行病学是研究人群药物的应用及效果，为安全、有效、经济、合理地进行药物治疗提供依安全、有效、经济、合理地进行药物治疗提供
11、依据。据。l研究对象是人群。研究对象是人群。3/13/202316三、药物流行病学的主要任务三、药物流行病学的主要任务1.1.新药上市前研究新药上市前研究（premarketing studies of new drug)premarketing studies of new drug)临床前药理：临床前药理：研究目的是阐明药物作用的靶器官、研究目的是阐明药物作用的靶器官、主要药理作用、对机体重要系统的影响、代谢规律。主要药理作用、对机体重要系统的影响、代谢规律。临床前毒理：临床前毒理：研究提供药物的安全剂量范围、药物研究提供药物的安全剂量范围、药物毒性作用的靶器官及毒性的可逆性。毒性作用的靶
12、器官及毒性的可逆性。3/13/202317新药临床研究（试验）新药临床研究（试验）我国目前分三期我国目前分三期期临床试验：期临床试验：包括药物耐受试验和人体初步药代动包括药物耐受试验和人体初步药代动力学。力学。期临床试验：期临床试验：分为随机对照试验和扩大临床试验分为随机对照试验和扩大临床试验 阶阶段段临床试验：临床试验：期相当国际上的期相当国际上的期，在新药上市后的期，在新药上市后的试产期内进一步考察该新药的疗效、不良反应和适应试产期内进一步考察该新药的疗效、不良反应和适应症。症。这些研究也是药政管理管理部门批准药物试产的科学这些研究也是药政管理管理部门批准药物试产的科学依据之一。依据之一。
13、3/13/202318New Drug Development TimelinePre-Clinical Testing,Research&DevelopmentClinical Research&DevelopmentNDA ReviewPost-Marketing SurveillanceRange:1-3 yearsAverage:18 monthsInitial SynthesisAnimalTestingRange:2-10 yearsAverage:5 yearsRange:2 months-7 yearsAverage:24 monthsAdverse Reaction Repo
14、rtingSurveys/Sampling/TestingInspectionsPhase 1Phase 2Short TermLong-TermPhase 330-Day Safety ReviewNDA SubmittedNDAApprovedFDA TimeIndustry TimeSource:FDA3/13/202319Clinical testing on human beingsPhase I(healthy volunteers)20-80 subjectsGoalIdentify most common adverse effectsIdentify safe dosage
15、rangeAbsorption,distribution,metabolization,excretion,duration in humansFDA/Institutional Review Board(IRB)Involved3/13/202320Clinical testing on human beingsPhase II100-300 patientsGoalEstablish safety and efficacy of substance in patients with disease or conditionFDA/IRB involved3/13/202321Clinica
16、l testing on human beingsPhase III1,000-3,000 patient volunteersGoalEstablish safety and efficacy in a larger patient populationFDA/IRB involved3/13/2023222 2 药物不良反应监测药物不良反应监测欧洲国家称上市后药物监测，以欧洲国家称上市后药物监测，以19641964年英国黄卡制度的问年英国黄卡制度的问世面而诞生。世面而诞生。3/13/202323黄卡系统（黄卡系统（Yellow Card StstemYellow Card Ststem）自
17、自19611961年年“反应停反应停”事件后，英国于事件后，英国于19631963年设立年设立药药品品安全委员会。安全委员会。19641964年以来实行年以来实行ADRADR自发呈报制度即黄卡自发呈报制度即黄卡系统，采用黄色卡片以提高医务人员对系统，采用黄色卡片以提高医务人员对ADRADR的警惕性。的警惕性。黄卡发至全国黄卡发至全国医院医院及开业医师，以此作为药品上市及开业医师，以此作为药品上市后监测一种手段。药厂在法律上有义务将有关药物的任后监测一种手段。药厂在法律上有义务将有关药物的任何不良反应上报何不良反应上报CSMCSM，对老药报严重的、罕见的不良反应，对老药报严重的、罕见的不良反应，
18、对新药要求报所有不良反应，对同时服用多种药无法，对新药要求报所有不良反应，对同时服用多种药无法确定何药为可疑药时，所有药都填上，并经专家评定，确定何药为可疑药时，所有药都填上，并经专家评定，决定对报告取舍，有意义的报告储存电脑。重要的结论决定对报告取舍，有意义的报告储存电脑。重要的结论经小组委员会（经小组委员会（SubcommitteeSubcommittee）讨论，主席签字以）讨论，主席签字以“ADR“ADR专辑专辑”通报全国。通报全国。3/13/202324l3 3 药物利用研究药物利用研究l4 4 药物有利作用研究药物有利作用研究l5 5 药物经济学研究药物经济学研究3/13/20232
19、5四、药物流行病学的主要研究方法四、药物流行病学的主要研究方法 一般上市前的研究常用实验性研一般上市前的研究常用实验性研究，上市后的研究常用观察性研究。究，上市后的研究常用观察性研究。3/13/202326五、药物流行病学的应用五、药物流行病学的应用1.1.快速发现用药人群中出现的不良反应。快速发现用药人群中出现的不良反应。2.2.为人群挑选和推荐经过科学评价的药品。为人群挑选和推荐经过科学评价的药品。3.3.使药品上市后监测方法规范化和实用化。使药品上市后监测方法规范化和实用化。4.4.研制药物不良反应因果关系判断流程。研制药物不良反应因果关系判断流程。5.5.研究处方药的决策因素。研究处方
20、药的决策因素。6.6.对常见病用药重点研究，推动合理用药。对常见病用药重点研究，推动合理用药。7.7.促使人群合理使用抗生素，控制病原菌耐药性研究。促使人群合理使用抗生素，控制病原菌耐药性研究。3/13/202327第二节 药物不良反应和药源性疾病的定义和分类l一、药物不良反应的严重性一、药物不良反应的严重性l据国外有关文献报道，药物不良反应的发生率如下：据国外有关文献报道，药物不良反应的发生率如下：（1 1）住院病人：）住院病人：10%10%20%20%；l（2 2）住院病人因药物不良反应死亡者：）住院病人因药物不良反应死亡者：l0.24%0.24%2.9%2.9%；l（3 3）因药物不良反
21、应而住院的病人：）因药物不良反应而住院的病人：l0.3%0.3%5.0%5.0%。3/13/202328药物不良反应发生频率通常如何表示？药物不良反应发生频率通常如何表示？国际医学科学组织委员会（国际医学科学组织委员会（Counsil for Counsil for International Organization of Medical International Organization of Medical Sciences Sciences，简称，简称CIOMSCIOMS）推荐用下列术语和百分率）推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率：表示药物不良反应发生频率：十分常见（十分
22、常见（10%10%），），常见（常见（1%1%，10%10%），），偶见（偶见（0.1%0.1%，1%1%），），罕见（罕见（0.01%0.01%，0.1%0.1%），），十分罕见（十分罕见（0.01%0.01%）。）。3/13/202329药物不良反应：药物不良反应：按照按照WHOWHO国际药物监测合作中心的规国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应（定，药物不良反应（adverse drug reactions,adverse drug reactions,简称简称ADRADR）系指）系指正常剂量正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的
23、和与病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无用药目的无关关的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应用药不当引起的反应 二、药物不良反应与药源性疾病的定义二、药物不良反应与药源性疾病的定义3/13/202330药源性疾病：药源性疾病：l由药物诱发而出现的人体某个或几个组织器官功能性改变或器质性损害，并且均有典型的临床症状，故亦称其为药物诱发性疾病（Drug-inducedDiscases)。l它的发生与发展与近几十年化学药物种类日益增多，用量不断扩大，有着密切的关系。众所周知，在我国建国初期，固定性药疹极为罕见，随着磺胺类药物的大
24、量应用，至70年代此型药疹已成常见多发病；过敏性休克在50年代也不多见，自青霉素等抗生素普遍应用后已属临床常见危象之一。链霉素与庆大霉素引起的中毒性耳聋，则更为严重，由于是选择性地损害内耳的位听神经（耳蜗与前庭），致使患者变为终身残废。3/13/202331ADRADR所涉及的表现所涉及的表现1.1.药物的副作用（药物的副作用（Side effectsSide effects）2.2.药物的毒性作用（药物的毒性作用（Toxic effectsToxic effects）3.3.药物的后遗反应（药物的后遗反应（Secondary effectsSecondary effects）4.4.变态反应
25、（变态反应（Allergic reactionAllergic reaction）5.5.特异质反应（特异质反应（Idiosyncratic reactionIdiosyncratic reaction）6.6.药物依赖性（药物依赖性（Drug dependenceDrug dependence）7.7.药物所致双重感染（药物所致双重感染（superinfectionsuperinfection）8.8.药物的三致作用药物的三致作用致癌作用（致癌作用（Carcinogenic effectCarcinogenic effect）致畸作用（致畸作用（Teratogenic effectTerat
26、ogenic effect）致突变作用（致突变作用（MutagenicityMutagenicity）3/13/202332二、药品不良反应传统分类二、药品不良反应传统分类l根据药品不良反应与药理作用的关系，药品不良反应一般分为两类：A型反应和B型反应。lA型反应：为药品本身药理作用的加强或延长，一般发生率较高、容易预测、死亡率也低，如阿托品引起的口干等。lB型反应：与药品本身的药理作用无关，一般发生率较低但死亡率较高，在具体病人身上谁会发生、谁不会发生难以预测，有时皮肤试验阴性也会发生，如青霉素的过敏反应等。lC型反应：近年来，国外一些专家把一些潜伏期长、用药与反应出现时间关系尚不清楚的药品
27、不良反应如致癌反应，或者药品提高常见病发病率的反应列为C型反应，这种分类方法的应用还不普遍。3/13/202333药物不良反应类型 AB原因药理作用增强所致药理作用增强所致 与正常药理作用无与正常药理作用无关的异常反应关的异常反应和剂量的关系和剂量的关系有关无关预测预测可以不可发生率发生率高高低低死亡率死亡率低低高包括副作用、毒性反应、副作用、毒性反应、过度效应过度效应变态反应和异质反变态反应和异质反应应3/13/202334三、药品不良反应的新分类三、药品不良反应的新分类9类类lA类（augmented）反应即扩大的反应，是药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来
28、预知。这些反应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少时则可部分或完全改善。lB类（bugs反应）反应即由促进某些微生物生长引起的不良反应。该类反应在药理学上是可预测的，但与A类反应不同，因为其直接的和主要的药理作用是针对微生物体而不是人体。lC类（chemical）反应即化学的反应，许多不良反应取决于药物或赋形剂的化学性质而不是药理学性质。它们以化学刺激为基本形式，这就使得在使用某制剂时，大多数病人会出现相似的反应。C类反应的严重程度主要与起因药物的浓度而不是剂量有关。这些反应不是药理学可预知的，但了解起因药物的生理化学特性还是可以预测的。3/13/202335三、药品不良反应的新分类三、药
29、品不良反应的新分类9类类lD类（delivery）反应即给药反应，许多不良反应是因药物特定的给药方式而引起的。这些反应不依赖于制剂成份的化学或药理性质，而是因剂型的物理性质和（或）给药方式而发生。这些反应不是单一的，给药方式不同，不良反应的特性也必将不同。其共同的特点是，如果改变给药方式，不良反应即可停止发生。lE类（exit）反应即撤药反应，通常所说的撤药反应是生理依赖的表现。它们只发生在停止给药或剂量突然减小后。与其它继续用药会加重反应的所有不良反应不同，该药再次使用时，可使症状得到改善。反应的可能性更多与给药时程而不是剂量有关。此外，虽然这些反应一定程度上是药理学可预知的，但撤药反应的发
30、生也不是普遍的，许多病人虽然持续大剂量使用也不一定会发生此类反应。3/13/202336三、药品不良反应的新分类三、药品不良反应的新分类9类类lF类（familial）反应即家族性反应，某些不良反应仅发生在那些由遗传因子决定的代谢障碍的敏感个体中。此类反应不可混淆于人体对某种药物代测能力的正常差异而发生的反应。有上述代谢障碍的人群易发生的不良反应，在无此障碍的其它人群中，不管剂量多大也不会发生。lG类（genetotoxcity）反应即基因毒性反应，许多药物能引起人类的基因损伤。值得注意的是，有些是潜在的致癌物或遗传毒物，有些（并非全部）致畸物在胎儿期即使遗传物质受损。l3/13/202337
31、三、药品不良反应的新分类三、药品不良反应的新分类9类类lH类（hyPersensitivity）反应即过敏反应，可能是继A类反应后最常见的不良反应、类别很多，均涉及免疫应答的活化。它们不是药理学上可预测的也不是剂量相关的、因此，减少剂量通常小会改善症状，必须停药。lU类（unclassified）反应即未分类反应，为机制不明的反应。3/13/202338四、药源性疾病的分类四、药源性疾病的分类1.1.按病因学分类：按药物不良反应的类型按病因学分类：按药物不良反应的类型引起的药源性疾病进行分类：引起的药源性疾病进行分类：（1 1）A A型：型：由药物本身或/和其代谢物引起，是药物固有作用增强和延
32、伸，具剂量依赖性、可预测、发生率较高，死亡率较低（2 2）B B型：型：与药物固有作用和剂量无关，与特异体质有关，难以预测，发生率低，死亡率高3/13/2023392.2.病理分类病理分类（1）功能性改变：抗胆碱和神经节阻断药引起动力性肠梗阻，利血平引起心动过缓（2）器质性改变：炎症型：药物性皮炎增生型：苯妥英钠引起表皮乳突消失血管型：药物引起变态反应时出现的血管神经性水肿血管栓塞型：造影剂引起的血管栓塞赘生型：药物致癌变3/13/2023403.3.按量效关系分类按量效关系分类（1）量效关系密切型(A型)（2）量效关系不密切型(B型)3/13/2023414.4.按给药剂量及给药方法分类按给
33、药剂量及给药方法分类l（1）与剂量有关l（2）与剂量无关l（3）与用药方法有关3/13/2023425.5.按药理作用及发病机制按药理作用及发病机制l（1）与药理作用相关l（2）与药理作用无关l（3）药物相互作用l（4）药物含有杂质3/13/202343第三节药物不良反应因果关系评价依据及评价方法第三节药物不良反应因果关系评价依据及评价方法药物不良反应迄今尚未制定出统一的判断标准。药物不良反应迄今尚未制定出统一的判断标准。各国根据各自的具体情况制定相应的判断原则。各国根据各自的具体情况制定相应的判断原则。我国卫生部药物不良反应监测中心制定的原则我国卫生部药物不良反应监测中心制定的原则 1 1、
34、开始用药时间与可疑药物不良反应的出现有无合理、开始用药时间与可疑药物不良反应的出现有无合理 的时间先后关系。的时间先后关系。2 2、可疑药物不良反应是否符合该药品已知的药物不良、可疑药物不良反应是否符合该药品已知的药物不良 反应。反应。3 3、可疑药物不良反应能否为用药作用、病人的临床状、可疑药物不良反应能否为用药作用、病人的临床状 况或其他疗法的影响来解释。况或其他疗法的影响来解释。4 4、停药或减量后，可疑药物不良应反是否消失或减轻、停药或减量后，可疑药物不良应反是否消失或减轻5 5、再次接触同样药品后，同样反应是否重新出现、再次接触同样药品后，同样反应是否重新出现。3/13/202344
35、三、药品不良反应因果关系评定方法三、药品不良反应因果关系评定方法l（一）微观评价方法：五级法和计分法：l五级法依据：表：3/13/202345 等级问题肯定很可能可能可疑不可能1.开始用药时间和不良反应出现的时间有无合理的先后关系。2.所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型。3.所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用、病人的临床状态或其他疗法的影响来解释。4.停药后或减量后，反应是否减轻或消失。5.再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应。？3/13/202346计分推算法：计分推算法：l依据：表：3/13/202347问问 题题是是否否不不知知道道得得分分1.1.关于此不良反应关于此不
36、良反应,以前是否曾有报告？以前是否曾有报告？+1+10 00 02 2此不良反应是否发生在给予可疑药物之后？此不良反应是否发生在给予可疑药物之后？+2+2-1-10 03 3此不良反应是否在停用该药后或给予拮抗剂后改善？此不良反应是否在停用该药后或给予拮抗剂后改善？+1+10 00 04 4停药后再度给予该药停药后再度给予该药,不良反应是否又发生？不良反应是否又发生？+2+2-1-10 05.5.是否有其它因素可能引起此不良反应？是否有其它因素可能引起此不良反应？-1-1+2+20 06 6给予安慰剂后给予安慰剂后,此不良反应是否也会再发生？此不良反应是否也会再发生？-1-1+1+10 07
37、7该药物血中浓度是否已达中毒浓度？该药物血中浓度是否已达中毒浓度？+1+10 00 08 8药物剂量与不良反应程度是否成正比？药物剂量与不良反应程度是否成正比？+1+10 00 09 9病人是否曾对此药或类似药物产生过相同之不良反应？病人是否曾对此药或类似药物产生过相同之不良反应？+1+10 00 01010是否有客观事实证明此反应？是否有客观事实证明此反应？+1+10 00 03/13/20234899分分极可能极可能5-85-8分分可能可能 1-4 1-4分分稍有可能稍有可能00分分可疑可疑评分评分3/13/202349l（二）宏观观评价方法信号出现期信号加强期信号评价期3/13/2023
38、50第四节第四节药品不良反应监测方法和报告系统药品不良反应监测方法和报告系统l为何要进行药物不良反应监测？3/13/202351药物上市后监测的必要性l药品在上市前虽然已经过动物实验和临床试验，但这些试验不足药品在上市前虽然已经过动物实验和临床试验，但这些试验不足以保证药物的安全性，以保证药物的安全性，l原因：原因：l一是动物与人存在种属差异，人体上发生的不良反应有些在动物一是动物与人存在种属差异，人体上发生的不良反应有些在动物身上不能表现出来；身上不能表现出来；l二是由于临床试验病例少、试验过程短、对试验对象的选择和用二是由于临床试验病例少、试验过程短、对试验对象的选择和用药条件控制严格、以
39、及试验目的单纯等，对药物不良反应药条件控制严格、以及试验目的单纯等，对药物不良反应(ADR)(ADR)发生率低（少于发生率低（少于1 1）及在特殊人群中才能发生的不良反应不易）及在特殊人群中才能发生的不良反应不易被发现。被发现。l因此，人们普遍认为，动物实验和临床试验虽然十分重要，但过因此，人们普遍认为，动物实验和临床试验虽然十分重要，但过多的试验无助于进一步了解药物临床安全性，而加强药品上市后多的试验无助于进一步了解药物临床安全性，而加强药品上市后的安全性监测，有利于及时发现各种类型的不良反应，特别是严的安全性监测，有利于及时发现各种类型的不良反应，特别是严重的罕见的不良反应及其发生频率。所
40、以，应强化上市药品的安重的罕见的不良反应及其发生频率。所以，应强化上市药品的安全性临测以保障公众用药安全。全性临测以保障公众用药安全。3/13/202352年年WHOWHO制制订订了了一一项项有有1010个个国国家家参参加加的的国国际际药药物物监监测测合合作作试试验验计计划划，在在美美国国弗弗吉吉尼尼亚亚洲洲的的亚历山大城设立了亚历山大城设立了WHOWHO协作组，协作组，19701970年年WHO决决定定在在日日内内瓦瓦设设立立一一永永久久性性的的组组织织名名为为WHOWHO药物监测中心。药物监测中心。19971997年年WHOWHO国国际际药药物物监监测测合合作作中中心心更更名名为为乌乌普普
41、沙沙拉监测中心（拉监测中心（UMCUMC）地点设在瑞典的乌普萨拉。）地点设在瑞典的乌普萨拉。国际药国际药不良反应的监测不良反应的监测情况情况3/13/202353我国药我国药不良反应的监测不良反应的监测情况情况19841984年上海医科大学药学院及临床药理研究所进行试点，先后在上年上海医科大学药学院及临床药理研究所进行试点，先后在上海海9 9所医院的选择性病房对所医院的选择性病房对12001200名住院病人进行名住院病人进行3 3个月个月1 1年的年的ADRADR监监察。察。1985.51985.5由中国药学会、中华医学会、中华护理学会等由中国药学会、中华医学会、中华护理学会等3 3个上海分会
42、个上海分会联合召开联合召开“上海市医院上海市医院ADRADR监测专题讨论会监测专题讨论会”。以后几年中，上海。以后几年中，上海华东、华山、儿科医院分别召开分科学术会，逐渐扩大、逐步网络华东、华山、儿科医院分别召开分科学术会，逐渐扩大、逐步网络化。化。1987.121987.12卫生部颁布卫生部颁布“卫生部卫生部ADRADR监察试点工作方案监察试点工作方案”指定上海、指定上海、北京等北京等1010所医院于所医院于19881988年开展年开展ADRADR监察试点工作，监察试点工作，19891989年召开年召开ADRADR监监察试点工作总结会。察试点工作总结会。1989.111989.11成立卫生部
43、成立卫生部ADRADR监察中心，首批参加监察单位有北京、上海、监察中心，首批参加监察单位有北京、上海、广东、哈尔滨、湖北、解放军总后卫生部等广东、哈尔滨、湖北、解放军总后卫生部等1414个单位，个单位，19941994年年1010月月已发展已发展2626个省、市、自治区共个省、市、自治区共6666个医疗单位，并举行多次会议个医疗单位，并举行多次会议3/13/202354 近近年年来来，国国际际药药物物监监测测工工作作的的队队伍伍正正在在日日益益壮壮大大，一一些些制制药药企企业业和和药药学学研研究究工工作作者者也也参参予予了了ADRADR监监测测工工作作，并并通通过过实实验验研研究究和和药药物物
44、流流行行病病学学调调查查研研究究对对ADRADR信信号号进进行行深深入入的的分分析析和和评评估估。ADRADR监监测测的的范范围围已已扩扩大大至至传传统统草草药药的的安安全全性性、药药物物毒毒理理学学以以及及对对药药物物安安全全性性作作持持续续观观察察。此此外外，UMCUMC正正在在按按照照“埃埃利利斯斯宣宣言言”关关于于促促进进药药物物安安全全信信息息交交流流的的精精神神，进进一一步步拓展药物安全信息工作。拓展药物安全信息工作。3/13/202355 北京地区北京地区ADRADR报表分析报表分析(1993(199319991999年年)自自19931993年年北北京京ADRADR监监察察中中
45、心心成成立立以以来来，共共有有119119家家医医院院先先后后向向中中心心呈呈报报ADRADR报报表表。19931993年年有有2020家家医医院院报报告告ADRADR，以以后后每每年年以以35%35%的的速速率率递递增增，到到19991999年年报报告告ADRADR的的医医院院达达119119家家。其其中中卫卫生生部部和和北北京京市市属属医医院院共共3636家家(30.2%)(30.2%)，区区级级以以下下的的医医院院4242家家(35.3%)(35.3%)，厂厂矿矿院校职工医院院校职工医院3535家家(29.4%)(29.4%)，部队医院，部队医院6 6家家(5.1%)(5.1%)。ADR
46、监测的成效：北京地区为例3/13/2023563/13/2023573/13/202358 引起引起ADRADR的药物分类的药物分类 ADRADR药品分类药品分类例次例次(%)(%)ADRADR药品分类药品分类例次例次(%)(%)抗菌药物抗菌药物2975(48.2)2975(48.2)抗肿瘤药抗肿瘤药109(1.8)109(1.8)中成药中成药824(13.4)824(13.4)免疫调节剂免疫调节剂88(1.4)88(1.4)循环系统用药循环系统用药588(9.5)588(9.5)血液系统用药血液系统用药78(1.3)78(1.3)解热镇痛药解热镇痛药588(9.5)588(9.5)消化系统用
47、药消化系统用药73(1.2)73(1.2)生物制品类生物制品类222(3.6)222(3.6)其他其他484(7.8)484(7.8)激素类药物激素类药物139(2.3)139(2.3)总计总计616861683/13/202359 给药途径与给药途径与ADRADR发生的关系发生的关系给药途径给药途径例数例数口服口服299746.2%静脉注射静脉注射289044.6%肌肉注射肌肉注射3174.9%局部给药局部给药761.2%透皮给药透皮给药610.9%皮下注射皮下注射310.5%其他途径其他途径1432.2%3/13/202360表表.ADR.ADR的主要临床表现及其严重程度的主要临床表现及其
48、严重程度临床表现临床表现例次例次重型病例重型病例(%)(%)死亡病例死亡病例(%)(%)过敏反应过敏反应39123912132(3.4%)132(3.4%)18(0.5%)18(0.5%)胃肠道疾病胃肠道疾病34734716(4.6%)16(4.6%)5(1.4%)5(1.4%)神经系统损害神经系统损害34134117(5.0%)17(5.0%)2(0.6%)2(0.6%)肝胆疾病肝胆疾病33533516(4.8%)16(4.8%)6(1.8%)6(1.8%)血管损害血管损害1631630 00 0血液系统损害血液系统损害1581585(%)5(%)0 0心脏损害心脏损害11311317(15
49、.0%)17(15.0%)5(4.4%)5(4.4%)耳及听力损害耳及听力损害1011010 003/13/202361泌尿系统损害泌尿系统损害8020(25%)20(25%)7(8.8%)7(8.8%)内分泌系统损害内分泌系统损害58582(3.4%)2(3.4%)0 0精神系统异常精神系统异常54542(%)2(%)0 0呼吸系统疾病呼吸系统疾病40400 00 0生殖系统损害生殖系统损害40400 00 0眼及视力损害眼及视力损害40400 00 0骨关节病变骨关节病变31310 00 0鼻、口腔及嗅味觉损害鼻、口腔及嗅味觉损害5 50 00 0其他表现其他表现82822(2.4%)2(
50、2.4%)0总计总计59005900229(3.9%)229(3.9%)43(0.7%)43(0.7%)3/13/202362中药的不良反应中药的不良反应人们通常认为中药为天然药，其毒副作用发生率及其严重程度均低人们通常认为中药为天然药，其毒副作用发生率及其严重程度均低于西药。近年来，随着人们对药物不良反应监测力度地加强，也逐于西药。近年来，随着人们对药物不良反应监测力度地加强，也逐渐发现了中药的不良反应。中药的不良反应不仅来自中药本身，而渐发现了中药的不良反应。中药的不良反应不仅来自中药本身，而且中药制剂也能产生不良反应。且中药制剂也能产生不良反应。FDAFDA消息：美国食品和药物管理局（消