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1、2022/12/281微生物制药技术微生物制药技术课程课程在日常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意识到自己在浪费，也许你认为浪费这一点点算不了什么青霉素的合成工艺青霉素的合成工艺制药工艺学课程制药工艺学课程在日常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意识到自己在浪费，也许你认为浪费这一点点算不了什么 主讲内容主讲内容一、青霉素的一、青霉素的发现与简介发现与简介二、理化性质二、理化性质毒性与过敏反应毒性与过敏反应三、剂型三、剂型药理反应药理反应与应用范围与应用范围四、合成工艺四、合成工艺制药工艺学课程制药工艺学课程在日常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意
2、识到自己在浪费，也许你认为浪费这一点点算不了什么小故事小故事青霉素的发现青霉素的发现制药工艺学课程制药工艺学课程在日常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意识到自己在浪费，也许你认为浪费这一点点算不了什么 青霉素的简介青霉素的简介青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉素培养液中提制的分青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉素培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是病的抗生素。青霉素类抗生素是-
3、内酰胺类中一大类抗生内酰胺类中一大类抗生素的总称。素的总称。制药工艺学课程制药工艺学课程在日常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意识到自己在浪费，也许你认为浪费这一点点算不了什么理化性质理化性质降解反应降解反应抗菌活性抗菌活性溶解性溶解性吸湿性吸湿性稳定性稳定性聚合反应聚合反应 过敏反应过敏反应制药工艺学课程制药工艺学课程在日常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意识到自己在浪费，也许你认为浪费这一点点算不了什么1 1溶解性溶解性 青霉素是一种有机酸、易溶于醇、酸、醚、酯类，在青霉素是一种有机酸、易溶于醇、酸、醚、酯类，在水中的溶解度很小，且会迅速丧失其抗菌能力。青霉
4、素的水中的溶解度很小，且会迅速丧失其抗菌能力。青霉素的金属盐极易溶于水，几乎不溶于乙醚、氯仿或醋酸戊酯等金属盐极易溶于水，几乎不溶于乙醚、氯仿或醋酸戊酯等有机溶剂，略溶于乙醇、丁醇、酮类或醋酸乙酯中。但如有机溶剂，略溶于乙醇、丁醇、酮类或醋酸乙酯中。但如果此类溶剂中含有少量水分时，青霉素盐类的溶解度就大果此类溶剂中含有少量水分时，青霉素盐类的溶解度就大为增加为增加。2 2吸湿性吸湿性 结晶的内在质量、晶形和品种均影响吸湿性。青霉素结晶的内在质量、晶形和品种均影响吸湿性。青霉素钠盐、胺盐、钾盐的吸湿性依次减小。由于钠盐比钾盐更钠盐、胺盐、钾盐的吸湿性依次减小。由于钠盐比钾盐更不易保存，要求包装严
5、密，以免吸湿变质。不易保存，要求包装严密，以免吸湿变质。制药工艺学课程制药工艺学课程在日常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意识到自己在浪费，也许你认为浪费这一点点算不了什么3 3稳定性稳定性 固体青霉素盐的稳定性与其含水量和纯度有很大的关固体青霉素盐的稳定性与其含水量和纯度有很大的关系，系，般青霉素越纯、越干燥，稳定性越强。干燥纯净的般青霉素越纯、越干燥，稳定性越强。干燥纯净的青霉素盐很稳定，一般规定有效期为青霉素盐很稳定，一般规定有效期为4 4年。因为青霉素的年。因为青霉素的水溶液很不稳定，一般都用固体保存。水溶液很不稳定，一般都用固体保存。4 4降解反应降解反应 青霉素是很
6、不稳定的化合物，分子中最不稳定的部位青霉素是很不稳定的化合物，分子中最不稳定的部位是是-内酰胺环，而其抗菌作用恰恰决定于内酰胺环，而其抗菌作用恰恰决定于-内酰胺环的内酰胺环的完整。任何使完整。任何使-内酰胺环破裂的化学反应或其他情况，内酰胺环破裂的化学反应或其他情况，青霉素即失去活性。例如遇酸、碱或加热都易水解而失去青霉素即失去活性。例如遇酸、碱或加热都易水解而失去活性，并且在分子很容易发生重排，有时甚至在很温和的活性，并且在分子很容易发生重排，有时甚至在很温和的条件下也会发生重排。条件下也会发生重排。制药工艺学课程制药工艺学课程在日常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意识到自己
7、在浪费，也许你认为浪费这一点点算不了什么5 5聚合反应聚合反应 青霉素的水溶液很容易形成聚合物。青霉素有二聚、三聚、四聚、青霉素的水溶液很容易形成聚合物。青霉素有二聚、三聚、四聚、五聚物等。用白鼠的皮肤做过敏反应试验证明它们都能够引发过敏反五聚物等。用白鼠的皮肤做过敏反应试验证明它们都能够引发过敏反压性。它们是青霉素过敏反应的主要过敏原之一。压性。它们是青霉素过敏反应的主要过敏原之一。6 6过敏反应过敏反应 青霉素的治疗效果十分卓越，但缺点是可能会发生过敏反应。青青霉素的治疗效果十分卓越，但缺点是可能会发生过敏反应。青霉素过敏的原因可能是由于蛋白质或多肽等大分子物质与青霉素或其霉素过敏的原因可
8、能是由于蛋白质或多肽等大分子物质与青霉素或其降解产物结合，引起机体的免疫变态反应。包括过敏性休克、药疹、降解产物结合，引起机体的免疫变态反应。包括过敏性休克、药疹、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少症等，其中最危险的是过敏血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少症等，其中最危险的是过敏性休克。性休克。在使用青霉素时必须小心询问患者病史，配制符合药典规定浓度在使用青霉素时必须小心询问患者病史，配制符合药典规定浓度的新鲜皮试液，观察皮试情况，皮试呈阴性反应者才可注射。注射室的新鲜皮试液，观察皮试情况，皮试呈阴性反应者才可注射。注射室内要有应有紧急抢救措施和药物，如人工呼吸器、肾上腺素等药物。内要有应
9、有紧急抢救措施和药物，如人工呼吸器、肾上腺素等药物。制药工艺学课程制药工艺学课程在日常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意识到自己在浪费，也许你认为浪费这一点点算不了什么 毒毒 性性 青霉素类抗生素的毒性很小，由于青霉素类抗生素的毒性很小，由于-内酰胺内酰胺类作用于细菌的细胞壁，而人类只有细胞膜无细类作用于细菌的细胞壁，而人类只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小，除能引起严重的过胞壁，故对人类的毒性较小，除能引起严重的过敏反应外，在一般用量下，其毒性不甚明显，是敏反应外，在一般用量下，其毒性不甚明显，是化疗指数最大的抗生素。化疗指数最大的抗生素。制药工艺学课程制药工艺学课程在日
10、常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意识到自己在浪费，也许你认为浪费这一点点算不了什么 过敏反应过敏反应青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达物中居首位，发生率最高可达510，为皮肤反应为皮肤反应 ，表现皮疹、血管性水肿，最严重者，表现皮疹、血管性水肿，最严重者为过敏性休克，多在注射后数分钟内发生，症状为过敏性休克，多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难、发炎、血压下降、昏迷、肢体僵直，为呼吸困难、发炎、血压下降、昏迷、肢体僵直，最后惊厥，抢救不及时可造成死亡。各种给药途最后惊厥，抢救不及时可造成死亡。各种给药途径或应用
11、各种制剂都能引起过敏性休克，但以注径或应用各种制剂都能引起过敏性休克，但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关。量大小无关。制药工艺学课程制药工艺学课程在日常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意识到自己在浪费，也许你认为浪费这一点点算不了什么青霉素过敏反应试验器青霉素过敏反应试验器制药工艺学课程制药工艺学课程在日常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意识到自己在浪费，也许你认为浪费这一点点算不了什么 剂剂 型型片剂：每片片剂：每片0.25g，口服，每天，口服，每天成人成人12克；儿童每日按千克克；儿童每日按千
12、克体重服用体重服用50100毫克，分毫克，分24次。次。主要生产青霉素片剂的公司有：辉瑞公司、主要生产青霉素片剂的公司有：辉瑞公司、我国有江西东风药业有限公司、我国有江西东风药业有限公司、胶囊剂：每粒胶囊剂：每粒0.25g主要生产青霉素胶囊剂的公司有：西南药业股份有限主要生产青霉素胶囊剂的公司有：西南药业股份有限公司公司注射剂：每支注射剂：每支2ml，含药，含药0.25g主要生产青霉素注射剂的公司有：瑞阳制药主要生产青霉素注射剂的公司有：瑞阳制药有限公司有限公司滴眼剂：滴眼剂：8mg，0.02g主要生产青霉素滴眼剂的公司有：主要生产青霉素滴眼剂的公司有：剂型剂型片剂片剂胶囊剂胶囊剂注射剂注射剂
13、滴眼剂滴眼剂制药工艺学课程制药工艺学课程在日常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意识到自己在浪费，也许你认为浪费这一点点算不了什么制药工艺学课程制药工艺学课程在日常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意识到自己在浪费，也许你认为浪费这一点点算不了什么 药理作用药理作用青霉素药理作用是干扰细菌青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁细胞壁的合成。的合成。对对革兰阳性革兰阳性球菌及革兰阳性杆菌、螺旋体、球菌及革兰阳性杆菌、螺旋体、梭状芽胞杆菌、放线菌以及部分拟杆菌有梭状芽胞杆菌、放线菌以及部分拟杆菌有抗菌作用。抗菌作用。青霉素对溶血性链球菌等链球菌属，肺炎青霉素对溶血性链球菌等链球
14、菌属，肺炎链球菌和不产青霉素醇的葡萄球菌具有良链球菌和不产青霉素醇的葡萄球菌具有良好抗菌作用。好抗菌作用。制药工艺学课程制药工艺学课程在日常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意识到自己在浪费，也许你认为浪费这一点点算不了什么对肠球菌有中等度抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用。对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性。定抗菌活性。对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。对革兰氏阳性菌有效，由于革兰氏阴性菌对革兰氏阳性菌有效，由于革兰氏阴性菌缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大制药工艺学课程制药工艺
15、学课程在日常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意识到自己在浪费，也许你认为浪费这一点点算不了什么 应用范围应用范围青霉素不可与同类抗生素联用青霉素不可与同类抗生素联用 由于它们的抗菌谱和抗菌机制大部分相似，联用效果并不相加。相反，合并用药加重肾损害，还可以引起呼吸困难或呼吸停止。它们之间有交叉抗药性，不主张两种-内酰胺类抗生素联合应用。青霉素不可与磺胺和四环素联合用药青霉素不可与磺胺和四环素联合用药 青霉素属繁殖期“杀菌剂”，阻碍细菌细胞壁的合成，四环素属“抑菌剂”，影响菌体蛋白质的合成，二者联合作用属拮抗作用，一般情况下不应联合用药。临床资料表明单用青霉素抗菌效力为90%，单用
16、磺胺类效力为81%，两者联合用药抗菌效力为75%，若非特殊情况不可联合使用。青霉素不可与氨基糖苷类混合输液青霉素不可与氨基糖苷类混合输液 两者混合同于输液器给病人输液，因青霉素的-内酰胺可使庆大霉素产生灭活作用，其机制为两者之间发生化学相互作用，故严禁混合应用，应采用青霉素静脉滴注，庆大霉素肌肉注射。制药工艺学课程制药工艺学课程在日常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意识到自己在浪费，也许你认为浪费这一点点算不了什么 生产工艺生产工艺青霉素生产共有以下几种方法：青霉素生产共有以下几种方法：青霉素的发酵生产青霉素的发酵生产1 1、生产孢子制备、生产孢子制备2 2、发酵、发酵3 3、
17、提炼、提炼制药工艺学课程制药工艺学课程在日常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意识到自己在浪费，也许你认为浪费这一点点算不了什么1、生产孢子制备、生产孢子制备将砂土孢子用甘油、葡萄糖、蛋白胨培养基培养将砂土孢子用甘油、葡萄糖、蛋白胨培养基培养再移植到大米或小米固体培养基上，再移植到大米或小米固体培养基上，25培养培养7d干燥，低温保存干燥，低温保存制药工艺学课程制药工艺学课程在日常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意识到自己在浪费，也许你认为浪费这一点点算不了什么 2、发酵、发酵产黄青霉素产黄青霉素 真空冷冻干燥或液氮保藏孢子真空冷冻干燥或液氮保藏孢子斜面孢子斜面孢
18、子 琼脂斜面培养基上琼脂斜面培养基上25培养培养79d米孢子米孢子 用斜面孢子悬浮液接种于大米或小米基质上用斜面孢子悬浮液接种于大米或小米基质上25培养培养67d种子罐种子罐 用孢子米粒或孢子悬浮液接种，用孢子米粒或孢子悬浮液接种，26通气、搅拌培养通气、搅拌培养6068h发酵罐发酵罐 用种子罐按照用种子罐按照10%15%体积接种，在体积接种，在25时通气，搅拌补料分时通气，搅拌补料分 批培养批培养200240h 发酵液发酵液 冷却至冷却至5左右，絮凝、过滤左右，絮凝、过滤 发酵滤液发酵滤液制药工艺学课程制药工艺学课程在日常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意识到自己在浪费，也许
19、你认为浪费这一点点算不了什么 3、提炼、提炼发酵滤液发酵滤液用用15%15%硫酸调节硫酸调节PH=2.02.2PH=2.02.2，按，按1 1：(3.54.0)(3.54.0)体积比加入乙酸丁酯体积比加入乙酸丁酯(BA)(BA)及适量破乳剂，在及适量破乳剂，在55左右左右进行逆流萃取进行逆流萃取一次一次BABA萃取液萃取液按按1(45)1(45)体积比加入体积比加入1.5%NaHCO1.5%NaHCO3 3缓冲液缓冲液(PH=6.87.2),(PH=6.87.2),在在55左右进行逆流反萃取左右进行逆流反萃取一次水提取一次水提取用用15%15%硫酸调节硫酸调节PH=2.02.2PH=2.02.
20、2，按，按1 1：(3.54.0)(3.54.0)体积比加入乙酸丁酯体积比加入乙酸丁酯(BA)(BA)及适量破乳剂，在及适量破乳剂，在55左右左右进行逆流萃取进行逆流萃取二次二次BABA萃取液萃取液加入粉末活性炭，搅拌加入粉末活性炭，搅拌1520min1520min脱色，然后过滤脱色，然后过滤脱色液脱色液按脱色液种青霉素含量计算所需钾量的按脱色液种青霉素含量计算所需钾量的110%110%加入加入25%25%乙酸钾丁醇溶液，在真空度乙酸钾丁醇溶液，在真空度0.095MPa0.095MPa及及45484548下共沸结晶下共沸结晶结晶混悬液结晶混悬液过滤，先后少量丁醇和乙酸乙酯个洗涤晶体过滤，先后少
21、量丁醇和乙酸乙酯个洗涤晶体2 2次次湿晶体湿晶体在在0.095MPa0.095MPa的真空及的真空及5050下干燥下干燥青霉素工业盐青霉素工业盐制药工艺学课程制药工艺学课程在日常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意识到自己在浪费，也许你认为浪费这一点点算不了什么 工艺要点工艺要点1发酵温度控制发酵温度控制 产黄青霉素生长的最适温度为产黄青霉素生长的最适温度为2730，而分泌青，而分泌青霉素的适宜温度是霉素的适宜温度是20-24，实际生产中采用，实际生产中采用2627。为使温度适合于不同发酵阶段的需要，一般采用变。为使温度适合于不同发酵阶段的需要，一般采用变温发酵。温发酵。2发酵发
22、酵pH控制控制 青霉素发酵的最适青霉素发酵的最适pH值一般控制在值一般控制在PH 6570，当当pH较高时可通过加糖或天然油脂进行控制；当较高时可通过加糖或天然油脂进行控制；当PH较低较低时可加入时可加入CaCO3；或氨水进行调节。；或氨水进行调节。3溶氧浓度的控制溶氧浓度的控制 青霉素发酵属好氧发酵，故溶氧浓度是影响青霉素产率青霉素发酵属好氧发酵，故溶氧浓度是影响青霉素产率的一个重要因素。当溶氧浓度低于的一个重要因素。当溶氧浓度低于30时，青霉素产率急时，青霉素产率急剧下降。剧下降。制药工艺学课程制药工艺学课程在日常生活中，随处都可以看到浪费粮食的现象。也许你并未意识到自己在浪费，也许你认为浪费这一点点算不了什么鸣谢鸣谢衷心老师的指导感谢指导及PPT设计的指导感谢各位老师以及同学们的观看