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1、局麻药的机制局麻药的机制 刘洋2021/7/19 星期一1局部应用于外周神经末梢或神经干周围局部应用于外周神经末梢或神经干周围暂时、完全、可逆地阻断神经冲动传导暂时、完全、可逆地阻断神经冲动传导在意识清醒的条件下，使局部的痛觉和在意识清醒的条件下，使局部的痛觉和感觉消失的药物。感觉消失的药物。局部麻醉药(Local anestheticsLocal anesthetics)v定义2021/7/19 星期一2发展史 局麻药的历史源远流长，其发展可追溯到局麻药的历史源远流长，其发展可追溯到1818世纪中世纪中叶，海拔叶，海拔30003000米左右的安地斯山脉生长着一种灌木米左右的安地斯山脉生长着一
2、种灌木叫做古柯树，叶中含有一种可以使人体产生舒适感叫做古柯树，叶中含有一种可以使人体产生舒适感和增加耐力的生物碱，人人都十分愿意嚼食，致使和增加耐力的生物碱，人人都十分愿意嚼食，致使当地当地200200万人口每年消耗约万人口每年消耗约900900万公斤的这种树叶，万公斤的这种树叶，成为当时人们政治生活和社会交往中的重要的，倍成为当时人们政治生活和社会交往中的重要的，倍受欢迎的礼仪用品。受欢迎的礼仪用品。2021/7/19 星期一318601860年，年，NiemanlNiemanl从古柯叶中发现可卡因；从古柯叶中发现可卡因；18841884年，年，KollerKoller将可卡因作为第一个局麻
3、药将可卡因作为第一个局麻药应用于眼科。由于其毒性较大，使用受到限应用于眼科。由于其毒性较大，使用受到限制。制。19051905年人工合成了毒性低的普鲁卡因后，使年人工合成了毒性低的普鲁卡因后，使用范围逐渐扩大，并相继出现了许多新的局用范围逐渐扩大，并相继出现了许多新的局麻药。麻药。19311931年年EislebEisleb发现了丁卡因发现了丁卡因19461946年年LofgrenLofgren发现了利多卡因，以后仍在发现了利多卡因，以后仍在继续寻找理想的局部麻醉药。继续寻找理想的局部麻醉药。2021/7/19 星期一4构效关系构效关系v局麻药分子由三部分组成:芳香基团、中间链和氨基团。202
4、1/7/19 星期一5q根据中间链不同分类：根据中间链不同分类：v 酯类酯类：普鲁卡因普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因氯普鲁卡因、丁卡因 v 酰胺类酰胺类：利多卡因、布比卡因利多卡因、布比卡因、甲哌卡因甲哌卡因 罗哌卡因罗哌卡因、丙胺卡因、依替卡因丙胺卡因、依替卡因 q根据作用时效分类：根据作用时效分类：v 短效：短效：普鲁卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因氯普鲁卡因 v 中效：中效：利多卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因甲哌卡因、丙胺卡因 v 长效：长效：丁卡因、布比卡因、罗哌卡因丁卡因、布比卡因、罗哌卡因2021/7/19 星期一6局麻药的作用机制v局麻作用 局麻药在治疗量（低浓度）时，能选择性阻断感
5、觉神经的冲动和传导，使感觉和痛觉均消失，产生麻醉作用。高浓度（大剂量）的局麻药对各类神经纤维均有阻断作用，如交感神经、副交感神经、运动神经及中枢神经系统；此外对心血管、胃肠平滑肌、骨骼肌均有麻醉作用，此作用为局麻药不需要的作用。2021/7/19 星期一7局麻药对神经纤维的作用是：提高神经纤维的兴奋阈（或电刺激阈），降低兴奋性及动作电位幅度，延长不应期，直至动作电位、兴奋性、传到性、痛觉和感觉全部丧失而产生麻醉作用。神经纤维的种类对局麻药作用的影响。局麻药对不同种类的神经纤维有不同的选择性和敏感性。粗的神经纤维或有髓鞘包裹的神经纤维，对局麻药的敏感性低，所需的剂量大，相反细的神经纤维或无髓鞘包
6、裹的神经纤维，对局麻药的敏感性高，所需的剂量小。2021/7/19 星期一8v作用机制局麻药的作用：抑制Na离子通道，使动作电位上升速度和幅度下降，冲动传导下降，动作电位的传播下降，直至神经冲动传导停止，产生局麻作用。局麻作用点 局麻药以其解离型（BH）与神经细胞膜Na离子通道内口的特殊位点结合而引起通道阻滞2021/7/19 星期一9局麻药作用机制2021/7/19 星期一102021/7/19 星期一11药理作用特点v无髓鞘神经对局麻药敏感（交感、副交感神经的节后纤维）v最敏感作用部位：神经末梢，神经节，神经突触v局麻作用的顺序是：痛觉-冷觉-温觉-触觉-压觉-运动v使用依赖性（use-d
7、ependence）开放的Na通道越多，受局麻药阻滞就越多，效应就越强。既处于兴奋状态的神经对局麻药更敏感。2021/7/19 星期一12v欲获得满意的神经传导阻滞的三个条件：局麻药必须达到足够的浓度;必须有充分的时间，使局麻药分子到达神经膜上的受体部位；有足够的神经长轴与局麻药直接接触。2021/7/19 星期一13v吸收作用：局麻药从给药部位吸收后能引起全身效应 中枢神经系统（CNS）初期为不安、多言、震颤、焦虑，甚至惊厥；进入昏迷和呼吸抑制状态。心血管系统 -局麻药的膜稳定作用可降低心肌兴奋性，使心收缩力、传导、不应期。-扩张小动脉，使血压。-血药浓度过高时会引起突发性心室纤颤而导致死亡
8、。两者对局麻药的反应相比，心血管系统具有更大的耐受性。动物实验表明，引起心血管系统毒性的局麻药用量为引起CNS毒性的3倍以上。2021/7/19 星期一14影响局麻药作用的因素v剂量 剂量的大小可影响影响局麻药的显效的快慢、麻醉深度和持续时间。v 血管收缩情况微量肾上腺素：收缩用药局部的血管，减慢吸收，延长作用时间，减少吸收中毒。1：200000（5ugml）手指、足趾及阴茎等末梢部位用药，应禁加肾上腺素（局部组织坏死）。肾上腺素：血供减少，药物长时间，引发神经毒性反应。2021/7/19 星期一15v局部组织pH:非离子型（RN）亲脂性高，易细胞膜进入神经细胞。炎症区域内pH降低，局麻时应在
9、脓肿周围作环形浸润。v注射部位：鞘膜包裹的神经干或神经纤维，传导麻醉所需药物浓度较高。敏感性：细神经纤维（痛觉N）粗神经纤维（如运动N）v局麻药混合应用：混合应用局麻药旨在利用不同药物的优缺点相互补偿，以期获得较好的临床效果 2021/7/19 星期一162021/7/19 星期一17体内过程v吸收 血药浓度递减顺序依次为：肋间骶管硬膜外隙蛛网膜下隙皮下浸润v分布 局麻药吸收后，随着血液循环迅速分布到全身。局麻药的分布取决于各药理化性质、各组织器官的血流量的情况。v生物转化与排泄 酯类局麻药主要通过假性胆碱酯酶水解，也有小部分局麻药以原形排出。酰胺类局麻药主要通过肝微粒体酶、酰胺酶分解。202
10、1/7/19 星期一18普通溶液含肾上腺素溶液浓 度（%）最大剂量（mg）作用时效（min）最大剂量（mg）作用时效（min）短时效：普鲁卡因0.5-1.080015-30100030-60氯普鲁卡因1.0-2.080015-30100030-90中时效：利多卡因0.5-1.03003060500120-360甲哌卡因0.5-1.03004590500120-360丙胺卡因0.5-1.05003090300120-360长时效：布比卡因0.25-0.5175120-240225180-410依替杜卡因0.5-1.0300120-180400180-4102021/7/19 星期一19不良反应v
11、毒性反应v高敏反应v特异质反应v变态反应v局部组织损伤2021/7/19 星期一202021/7/19 星期一21局麻药神经毒性研究近况（一）局麻药神经毒性主要原因局麻药的种类与神经毒性：许多学者比较研究了利多卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因等实验动物周围神经毒性，结果是利多卡因丁卡因布比卡因罗哌卡因。神经敏感性与神经毒性：Saito S等观察3中神经（鸡胚脊髓背根神经节细胞DRG、视网膜神经节细胞层和交感干神经节）对丁卡因毒性的敏感性。结论为交感神经节对局麻药的毒性最敏感，中枢神经系统敏感性中等，周围神经最不敏感，且它们的敏感性不受神经生长因子的影响。2021/7/19 星期一22局麻药的浓
12、度、剂量与神经毒性：在体或离体动物模型上研究局麻药的神经毒性，其结果均表明，其对神经损伤程度呈浓度依赖性，其浓度愈高，损伤程度愈重。如出现神经水肿，运动与感觉功能障碍后遗症至其不可逆性损伤，利多卡因浓度为5%20%，丁卡因1%10%。因此临床常规浓度的局麻药亦存在神经毒性损伤的可能性。所以为避免神经毒性的发生应尽量使用最低有效浓度的局麻药。局麻药的接触时间与神经毒性：Li D F等8在大白鼠蛛网膜下腔以100L/h的滴定速度滴入0.5%布比卡因、1.5%利多卡因或2%氯普鲁卡因,滴注时间分别为3、6、24 h,结果45只被观察的小鼠于用药后7 d,27只小鼠(60%)发生与用药部位相对应区域的
13、感觉麻痹。组织学检查发现此区域的神经元有明显的空泡现象,且暴露于局麻药的时间越长,其毒性的临床表现程度和组织学改变越明显。2021/7/19 星期一23（二）中枢神经抑制系统：（1）Courthey 认为：CNS抑制能力下降是主要原因。局麻药的CNS毒性是由于其阻滞大脑皮层抑制通路，引起CNS兴奋 CNS抑制通路的阻滞导致兴奋通路的功能相对增强，引起CNS兴奋甚至惊厥 当局麻药剂量进一步增加时，抑制与兴奋平衡环路活性减弱，CNS抑制占优势。2021/7/19 星期一24（2）中枢神经兴奋系统：中枢神经兴奋系统的相关兴奋性递质及其他生化物质与此毒性发生过程密切相关。NMDA（门冬氨酸）、Ca2+
14、、NOv谷氨酸是中枢神经系统内主要的兴奋性神经递质,谷氨酸与突触后膜受体结合后诱发突触后神经元兴奋。v在正常情况下，谷氨酸的释放和摄取处于动态平衡中，当缺血、缺氧、癫痫时平衡被打破，谷氨酸浓度升高，NMDA 受体激活，大量的 Ca2+进入细胞内，一方面细胞内 Ca2+超载，导致神经元损伤，另一方面 Ca2+与胞质中的钙调蛋白结合形成Ca2+.CaM(Ca2+.calmodulin)复合物，激活一氧化氮合酶，产生大量 NO，诱发惊厥。2021/7/19 星期一25 NMDA（门冬氨酸）-Ca2+-NO通路：导致惊厥的主要机制之一。多巴胺受体、乙酰胆碱、M型K通道参与。2021/7/19 星期一2
15、6（三）心脏毒性1.对心脏的直接作用（1）PQ间期和QRS波延长机理：心房肌、心室肌肌蒲肯野纤维产生动作电位和钠通道的钠电流有关，局麻药阻滞钠通道使动作电位的持续时间和有效不应期缩短。（2）窦性心动过缓、窦性停搏及房室阻滞机理：窦房结和房室结动作电位的产生和钙通道的钙电流有关，当局麻药血中浓度显著升高后钙通道被阻滞。2021/7/19 星期一272.神经系统介导的心脏毒性：（1）中枢神经作用：大脑延髓孤束核对心血管系统的作用（2）交感神经抑制作用：阻滞区域血管扩张，有效循环血容量减少，加重循环虚脱（3）心肌缺血：如布比卡因可致冠脉痉挛，导致心肌灌注压力升高，冠脉血流量减少，造成心肌细胞缺血性损
16、害等。2021/7/19 星期一28（四）CNS毒性治疗1.一般处理：立即停止注入局麻药，保持呼吸道通畅，吸氧，防止CO2 蓄积和PaCO2升高；积极采取镇静等抗惊厥措施，以减轻惊厥引起的呼吸困难、缺氧、能量过度消耗和心脏衰竭。2021/7/19 星期一292.药物v（1）苯二氮卓类：BZ 类药物与其GABA受体结合，促使 Cl-通道开放，Cl-内流，膜超极化，抑制冲动扩散，控制惊厥发作。如咪唑安定等。v（2）静脉全麻药：v异丙酚、羟丁酸钠、依托咪酯等。2021/7/19 星期一30GABAA受体是异丙酚最敏感的作用靶位，异丙酚作用于GABAA受体，氯离子通透性增加，引起膜超极化，并亦对NMD
17、A受体有直接的抑制作用，可抑制谷氨酸的释放，阻断NMDA-Ca-NOS通路，抑制钙离子内流，对惊厥有很好的预防和治疗作用，可提高脑缺氧耐受能力，起到很好的脑保护作用，并且异丙酚的溶剂-大豆脂肪乳剂有减少布比卡因引起的心脏毒性的作用。2021/7/19 星期一313.抑制NMDA-Ca-NOS环路类药物：地唑西平等4.2-肾上腺受体激动剂：右旋美托咪定5.钾通道激动剂：瑞替加滨6.其他2021/7/19 星期一32（五）心脏毒性（Cardiotoxicity）治疗1.处理：吸纯氧、人工呼吸2.血压下降：麻黄碱3.心动过缓：阿托品首选4.心跳骤停：心脏按压、除颤复苏可用肾上腺素等。2021/7/1
18、9 星期一33局部麻醉方法表面麻醉（表面麻醉（surface anathesia)surface anathesia)穿透性强的局麻药涂于粘膜表面穿透性强的局麻药涂于粘膜表面使粘膜下神经末梢麻醉使粘膜下神经末梢麻醉适用于眼、鼻、气管及尿道等粘膜的浅适用于眼、鼻、气管及尿道等粘膜的浅表手术表手术丁卡因丁卡因,利多卡因利多卡因2021/7/19 星期一34v浸润麻醉浸润麻醉(infiltration anathesia)(infiltration anathesia)局麻药注入皮下或手术切口部位局麻药注入皮下或手术切口部位使局部的神经末梢被麻醉使局部的神经末梢被麻醉利多卡因、普鲁卡因利多卡因、普鲁
19、卡因不用丁卡因不用丁卡因2021/7/19 星期一35v传导麻醉传导麻醉(conduction anathesiaconduction anathesia)将局麻药注射到神经干周围将局麻药注射到神经干周围阻滞神经干传导阻滞神经干传导利多卡因、普鲁卡因、丁卡因利多卡因、普鲁卡因、丁卡因2021/7/19 星期一36v蛛网膜下腔麻醉蛛网膜下腔麻醉(subarachnoidal anathesia)(subarachnoidal anathesia)又又称称腰麻腰麻(Spinal anathesia)(Spinal anathesia)将局麻药经椎间隙注入蛛网膜下腔将局麻药经椎间隙注入蛛网膜下腔 阻
20、滞脊髓神经根阻滞脊髓神经根 适用于腹部或下肢手术适用于腹部或下肢手术 交感神经被阻交感神经被阻,常有血压下降常有血压下降 硬脊膜被穿透硬脊膜被穿透,有麻醉后头痛有麻醉后头痛 药液水平过高可致呼吸抑制药液水平过高可致呼吸抑制2021/7/19 星期一37v硬膜外麻醉硬膜外麻醉(epidural anathesia)(epidural anathesia)将药液注入硬脊膜外腔将药液注入硬脊膜外腔通过此腔穿出椎间孔的神经根被通过此腔穿出椎间孔的神经根被麻醉麻醉也能使交感神经麻醉也能使交感神经麻醉,血压下降血压下降2021/7/19 星期一382021/7/19 星期一392021/7/19 星期一402021/7/19 星期一41谢谢谢谢 !2021/7/19 星期一42