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1、人类染色体和染色体病染色体的数目和结构2021/7/19 星期一1人类染色体2021/7/19 星期一2男性染色体46,XY女性染色体46，XX2021/7/19 星期一3n染色质指间期细胞核中遗传物质存在的形式。n染色质和染色体之间的关系(同一物质在细胞周期不同时期的不同形态和功能形式)2021/7/19 星期一4n常染色质和异染色质常染色质：分布较稀疏，处于活跃状态。异染色质：分布较紧密，处于抑制状态。异染色质常染色质2021/7/19 星期一5n单倍体和二倍体单倍体：只有一套基因组/染色体组的细胞/个体。二倍体：具有有两套基因组/染色体组的细胞/个体。n同源染色体：一条来自父方，一条来自
2、母方，形态相近，遗传物质组成和功能相似的两条染色体。n核型(Karyotype)：所有染色体的组成形式。2021/7/19 星期一6n染色质的主要化学组成：DNA、蛋白质、少量的RNAn从DNA到染色体的四级结构模型2021/7/19 星期一7从DNA到染色体的四级结构模型n n一级结构：核小体串珠结构n n二级结构：螺线管n n三级结构：超螺线管n n四级结构：染色单体2021/7/19 星期一8核小体的组成核心颗粒核心颗粒连接区连接区八聚体八聚体（组蛋白组蛋白组蛋白组蛋白H2AH2AH2AH2A、H2BH2BH2BH2B、H3H3H3H3、H4H4H4H4各各各各2 2 2 2分子）分子）
3、分子）分子）140bp DNA140bp DNA，缠绕，缠绕1.751.75圈圈60bp60bp60bp60bp左右左右左右左右DNADNADNADNA片段片段片段片段+H1+H1+H1+H1组蛋白组蛋白组蛋白组蛋白2021/7/19 星期一92021/7/19 星期一102021/7/19 星期一11 DNA核小体核小体核小体核小体螺线管螺线管螺线管螺线管超螺线管超螺线管超螺线管超螺线管染色单体染色单体染色单体染色单体压缩7倍压缩6倍压缩40倍压缩5倍共计压缩共计压缩84008400倍倍参见书P30图3-32021/7/19 星期一12人类中期染色体形态n主缢痕：着丝粒所在部位两染色单体缩窄
4、。n副缢痕（次级缢痕）：有的染色体在长、短臂上还存在缩窄区或浅染区，称为副缢痕。2021/7/19 星期一13n n随体：大部分近端着丝粒染色体短臂末端有一球形小体，借柄部与染色体主体称为随体。n nNOR：近端着丝粒染色体随体和短臂相连的柄部含有rDNA，可转录形成rRNA,与核仁形成有关，也称核仁组织者区。2021/7/19 星期一14染色体结构模式图染色体结构模式图2021/7/19 星期一15染色体研究方法染色体研究方法只有活细胞并可以分裂，才能制备染色体。常用制备染色体的材料：外周血、骨髓、胸腹水、活检组织、羊水、组织培养物等。关键步骤：秋水仙素处理；抑制中期分裂相低渗；使细胞膨胀固
5、定；染色体形态固定滴片；分散染色体染色；染色体着色2021/7/19 星期一16染色体显带Q-;G-;R-;C-;Q-带G-带G-,R-带及模式图2021/7/19 星期一17染色体命名人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN,1995)(An International System for Human Cytogenetic Nomenclature)p短臂 q长臂del缺失 dup重复i等臂 inv倒位rob罗氏易位 t易位der衍生染色体 ter末端 人类染色体共分为7组，AG，X属于C组;Y属于G组。46,XX,t(1;2)(p21;q23)46,XX,t(1;2)(p21;q23)染色
6、体总数，性染色体组成，染色体总数，性染色体组成，染色体变化染色体变化染色体号；臂号；区号；带号；(.亚带）2021/7/19 星期一18染色体表达式举例：染色体表达式举例：47,XY,+2147条染色体，男性，多一条21号染色体。45,X45条染色体，女性，少一条X染色体。先天性卵巢发育不全综合证。46,XX,del(6)(p24)46条染色体，女性，6号染色体短臂2区4带至短臂末端缺失。45,XY,-14,-21,+rob(14;21)(q11;p11)45条染色体，男性，少一条14号和一条21号染色体，多一条罗氏易位染色体，该染色体为14号长臂1区1带与21号短臂1区1带连接。46,XX,
7、der(16)46条染色体，女性，16号染色体为衍生染色体。47,XXY47条染色体，男性，多一条X染色体，克氏综合证。46,XX,t(5;8)(q23;q24.1)46条染色体，女性，5号与8号染色体相互易位，染色体断裂点分别为5号长臂2区3带和8号长臂2带1亚带。2021/7/19 星期一19染色体畸变染色体畸变数目畸变整倍体变化，以23为倍数（3倍体，4倍体）。非整倍体变化，单条增减（单体，多体）。结构畸变各类染色体断裂、片段丢失和重排。（易位、倒位）纯合体只有一种核型的个体。嵌合体具有两种和两种以上核型的个体。嵌合体表达式：核型/核型/核型.例如：46,XY/47,XXY 46,XX/
8、46,XX,t(5;8)(q23;q24.1)/46,XX,del(6)(p24)2021/7/19 星期一20染色体数目畸变的原因染色体数目畸变的原因4624222222242446232323232224减数分裂第一次分裂第二次分裂 数目畸变的纯合体是由于配子形成过程中，减数分裂产生了染色体不分离。染色体丢失、核内复制、双雄/双雌受精也是数目畸变的原因。2021/7/19 星期一2146464646464547 数目畸变的嵌合体是由于胚胎发育过程中，有丝分裂产生了染色体不分离。嵌合体中部分含异常染色体的细胞可能会丢失，如45。有丝分裂2021/7/19 星期一22染色体结构畸变的原因染色体
9、结构畸变的原因染色体结构畸变的原因是染色体断裂、丢失、重排。着丝点横裂易位染色体等臂染色体2021/7/19 星期一23结构畸变导致部分单体和部分三体16161616161号部分三体6号部分单体1号部分单体6号部分三体正常易位携带者易位携带者减数分裂2021/7/19 星期一247号染色体与10号染色体易位2021/7/19 星期一25常见染色体结构畸变的类型：缺失(deletion)A B C D E F GA B C D EA B E F G重复(duplication)A B C D E F GA B C D C D E F GA B C D E F G倒位(inversion)A B
10、E D C F G2021/7/19 星期一26易位(translocation)不同染色体之间片段的交换。罗伯逊易位(Robertsonian translocation):近端着丝点染色体的着丝点融合。人类D组（13、14、15）、G组（21、22）和Y染色体为近端着丝点染色体。2021/7/19 星期一27倒位环倒位环正常染色体倒位染色体正常染色体重复1，缺8重复8，缺1倒位染色体四种配子同源染色体2021/7/19 星期一28四射体四射体易位ABCD四射体形成的18种类型配子，受精后只有一种为正常人（AB,CD)；一种为易位携带者(AD,BC)。其他均含有不平衡染色体。（四射体照片）相
11、互易位染色体在减数分裂时将形成四射体。2021/7/19 星期一29不等交换不等交换2021/7/19 星期一30发育不同阶段染色体畸变发育不同阶段染色体畸变*在配子 形成期或受精24小时内的畸变将导致畸变纯合体。*在发育2-4天（卵裂及桑椹胚期）将导致不同比例的嵌合体。*在3胚层分化（3周左右）阶段，某一层染色体畸变将导致由该胚层发育而来的组织器官系统异常。在各组织器官染色体异常嵌合体中，仅依外周血检查不一定能够发现嵌合核型。2021/7/19 星期一31其他染色体畸变类型其他染色体畸变类型2021/7/19 星期一322021/7/19 星期一33染色体病染色体病目前已发现的染色体异常核型
12、达一万多种。染色体病达100多种。染色体病是由于染色体数目或结构异常而引起的具有一系列临床症状的综合征。常染色体病的共同特征：智力低下、发育迟缓、多发畸形。性染色体病的共同特征：性征发育不全或畸形、智力较低。2021/7/19 星期一34常染色体病常染色体病 常染色体病是由于1-22号常染色体数目或结构异常引起的疾病。男女均发病。共同的发病机制是基因组失衡。21-三体综合征 21-三体又称先天愚型，Down综合征。1866年英国医生JLH Down首先描述，1959年法国Lejeune证实该病的病因是由于G组染色体多了一条，后确定为21号。发病率：1/6001/800。临床表现：、特殊面容眼距
13、宽、鼻塌平、口半开、流口水、耳廓小、手足短。、发育不良、肌张力低、关节松弛、新生儿有第三囟门。、部分患者有特殊肤纹，如通贯手、atd角达64(正常人41)，、半数患者伴有先天性心脏病，白血病发病率高于正常20倍。男性基本无生育能力，女性少数可有生育能力。大部分寿命不长，少数可达50岁以上。本病最大特点是智力低下。2021/7/19 星期一3521三体照片2021/7/19 星期一36生育年龄与21-三体发病率的关系2021/7/19 星期一3721-三体的分类：、纯合型核型为 46,XX(XY),+21 大部分的21-三体为纯合型，发病原因95%为母亲发生了染色体不分离，且发生在第一次减数分裂
14、。极少一部分为遗传的，既母亲为21-三体。、嵌合型核型为47,XX(XY),+21/46,XX(XY)在胚胎发育中某一时刻发生了染色体不分离，形成嵌合体。嵌合体的临床表现较纯合体轻，发病程度与异常核型细胞比例有关。、易位型核型为46,XX(XY),-14,+rob(14;21)易位型可以是D/G易位，也可以是G/G易位。D/G易位型21-三体有45%是由平衡易位携带者遗传而得。55%为新发生的。96%G/G易位型21-三体是新发生的。2021/7/19 星期一381421减数分裂D/G平衡易位携带者遗传图解易位型21-三体死胎正常易位携带者死胎死胎成活的胚胎有成活的胚胎有1/31/3可能性为可
15、能性为21-21-三体三体（种配子）2021/7/19 星期一3921-三体的产前检查、胎儿染色体检查、孕妇血清标记物检查 由于大多数21三体的母亲小于35岁，又不可能对所有孕妇做羊水染色体检查，所以检查孕妇血清标记物不失为一种实用的方法。血清标记物为:AFP(甲胎蛋白)UE3(雌三醇)HCG(绒毛膜促性腺激素)检出率为48%83%。假阳性率为5%。、引物原位扩增(PRINS)研究表明，导致21-三体症状的21号染色体片段主要是21q22，在此区域内估计有50100个基因，其中含SOD1(过氧化物歧化酶)、CBS(胱硫醚-合成酶)、CRYA1(晶体蛋白A1)、ETS2(癌基因）等。所以含21q
16、22片段的部分三体也将表现出相应体征。2021/7/19 星期一4018-三体综合征 1960年由Edward报道，又称为Edward综合征。发病率为1/80001/3500，个别地区达1/8001/350。男女比为1:4，发病率与母亲年龄有关。临床表现：严重畸形，出生不久死亡，宫内发育迟缓，羊水过多，平均出生体重仅2243克，头长、枕凸，眼距宽、眼球小，嘴小，颈短，皮肤松弛。手呈特殊握拳状，摇椅足，智力严重低下。核型：47,XX(XY),+1880%为纯合型，10%为嵌合型，其他为各种易位。2021/7/19 星期一4118-三体综合征照片低耳位手呈特殊握拳2021/7/19 星期一4213
17、-13-三体综合征三体综合征 1957年Bartholin首先描述；1960年Patau确认为13-三体，又称Patau综合征。发病率为1/25000，女性多余男性。发病率与母亲年龄有关。45%患儿在一个月内死亡，90%患儿在六个月内死亡。临床表现：发育畸形，较21-三体和18-三体更严重。小头、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）、宫内发育迟缓、出生体重轻、低耳位、摇椅足、智力严重低下等。核型：47,XX(XY),+1380%的病例为纯合型，其次为易位型，少数为嵌合型。2021/7/19 星期一435p-5p-综合征综合征 1963年又Lejeune首先报道，因患儿哭声似猫叫，又称“猫叫综合征”。发
18、病率为1/50000，在常染色体结构畸变中占首位。大部分患者能活到儿童期，少数可到成年。临床表现：患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，侯部畸形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，智力严重低下。核型：46,XX(XY),del(5)(5p15)80%为纯合体，10%为不平衡易位，少数为环型染色体和嵌合体。2021/7/19 星期一44性染色体病性染色体病 性染色体病占所有染色体病的1/3。总发病率为1/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状。KlinefelterKlinefelter综合征综合征 1942年 Klinefelter首先发现。又称先
19、天性睾丸发育不全、克氏征。1959年Jacob证实核型为47,XXY。发病率1/10001/500。在精神病患者中和收容所中达1/100，不育男性中1/10。临床表现：阴茎和睾丸小、身材高、第二性征差、四肢修长、有部分女性特征，胡须少、无/小喉结、部分伴有尿道下裂和隐睾。1/4患者有乳房发育。纯合体中97%不育，因曲精小管玻璃样变性，无精子。少数有先天性心脏病，大部分患者智力正常或轻度低下。易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。嵌合型中正常细胞比例大时，临床表现轻，可有生育力。本病纯合体的产生原因1/2是因为父亲第一次减数分裂染色体不分离所致。2021/7/19 星期一45Klinefelte
20、r综合怔照片2021/7/19 星期一46XYY综合征 1961年Sandburg首次报道，发病率为1/900，核型为47,XYY，发病原因为父亲减数分裂产生了Y染色体不分离。临床表现：表型一般正常，身材高大，偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。具有攻击倾向和反社会行为。在监狱中调查发现本病患者较多。多X综合征 1959年Jacob首先发现一例47,XXX女性，称为“超雌”。发病率在女婴中为1/1000。临床表现：大多数正常，可生育，少数卵巢功能低下、原发或继发闭经、乳房发育不良，1/3患者患有先天性心脏病，部分有精神障碍。2/3患者智力稍低。X染色体越多智力越低，畸形也
21、越重。多数为纯合体，少数为嵌合体，均为母方减数分裂染色体不分离。2021/7/19 星期一47Turner综合征 1938年Turner首先报道，又称先天性卵巢发育不全。1959年Ford证实核型为45,X。发病率在女婴中为1/5000，在自发流产中占18%20%。临床表现：性发育幼稚，身材矮小(120m-140m)，肘外翻，上眼睑下垂，后发际低，50%有蹼颈，乳间距宽，皮肤色素增多。性腺为纤维条索状，无滤泡，子宫、外生殖器和乳房幼稚型，智力正常或轻度障碍。55%的病例为纯合型，其他为各种嵌合型和结构异常（如46,X,i(Xq)）嵌合型表现轻者可生育。研究表明，身材矮小和其他体征是由于Xp单体决定；卵巢发育不全和不育则与Xq单体有关。2021/7/19 星期一48Turner综合征照片2021/7/19 星期一49 染色体病的种类还有很多，但很多染色体变异所导致的疾病具有不确定性，既同一种染色体变化导致不同症状，或同一种症状可由不同染色体变异引起。染色体的变化将导致众多基因的变化，在“平衡”变化中，有些没有异常症状，在“不平衡”变化中，大多将导致异常症状。2021/7/19 星期一50