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1、河北省人民医院谷剑教授他汀在动脉粥样硬化性疾病他汀在动脉粥样硬化性疾病（ASCVDASCVD）的临床应用）的临床应用目 录动脉粥样硬化与他汀的应用1 1阿托伐他汀的疗效循证依据3 3血脂指南推荐及选择原则2 223胆固醇水平与冠心病人类进化选择的基本原则是什么？胆固醇是人类的朋友还是敌人？胆固醇水平与冠心病的关系？胆固醇水平是越来越高还是越来越低？人类冠心病的发病率是越来越高还是越来越低？他汀的疗效在哪些方面？用药原则？安全性如何？地球：不变的是永恒的旋转，变化的是对它的了解与解读人类：不变的是生老病死，生命轮回，变化的是对他的认识与干预-作者题2023/3/12动脉粥样硬化(AS)-老化与不
2、良生活的产物Very long species evolution 漫长的种族进化漫长的种族进化Very short life style evolution 短暂的健康进化短暂的健康进化漫长的狩猎饮食短暂的农牧饮食工业饮食（快餐）Paleolithic diet=modern dietary regimen Agricultural era diet Industrialized diet=junk food4为什么女人方向感差?男人则很强？为什么女人喜欢购物？男人头晕眼花？为什么女人喜欢零食？男人暴饮暴食？为什么女人喜欢讲话？男人沉默寡言？为什么女人睡的轻，易失眠？男人呼噜连天？为什么女人
3、视物多用余光？男人看美女则直勾勾？为什么女人头发长见识短？男艺术家多披头散发？2023/3/125动脉粥样硬化(AS)：-古代贵族的诅咒，现代常人的杀手3500 Atherosclerosis 动脉粥样硬化1575 Arteries can“degenerate into bones”动脉硬得像石头1784 Cholesterol found in gallstones 胆固醇首次在胆石中发现5Atherosclerosis Athero-scler-osis 动脉-粥样硬化-病 CholesterolChole-ster-ol胆-固-醇 Yellow bile(Choleric)Hyperc
4、holesteromia Atherosclerosis Coronary heart disease 2023/3/12Mummies cursed by a modern malady:atherosclerosisCT scans of mummies show that many of them suffered from atherosclerosis.Cardiologists have generally believed that atherosclerosis is a byproduct of the modern lifestyle,caused by eating fo
5、ods that are too high in fats,lack of exercise and smoking.The new findings indicate that we may understand atherosclerosis less well than we think,Dr.Gregory S.said,It may be that humans are predisposed to atherosclerosis,he said,that it is part of our genetic makeup.Life expectancy20-60 mean 36 20
6、23/3/12“东方睡美人”为世界医学提供无双范本她生前患有多种疾病：严重冠心病、全身多处动脉粥样硬化。总胆管内有一块蚕豆大的胆结石，肝管内也有一块黄豆大的结石。食道和胃、大小肠内有甜瓜子138颗半，说明她是在吃过甜瓜后引发胆绞痛，反射性引起冠状动脉痉挛，由此导致急性心肌缺血而猝死。7寿命寿命 56岁岁-37%-37%-14.8%-14.8%基因流行病学启示：基因突变降低LDL-C水平，CHD风险减少更显著LDL-CLDL-C CHDCHD风险风险美籍黑人基因突变美籍白人基因突变-28%-28%-15%-15%-47%-47%LDL-CLDL-C CHDCHD风险风险LDL-CLDL-C CH
7、DCHD风险风险药物治疗-88%-88%研究纳入3363例美籍黑人，其中2.6%存在PCSK9（人类枯草溶菌素转化酶9的丝氨酸蛋白酶基因序列变异缺失）基因突变；纳入9524例美籍白人，3.2%存在PCSK9基因突变。根据存在或不存在PCSK9基因突变降低LDL-C血浆水平，比较15年间冠心病（心肌梗死，致死性冠心病，或冠状动脉血运重建术）的发生率。Helen Hobbs 9“上帝的随机”证实：相同幅度LDL-C 下降，基因作用的获益优于他汀LDL-C 1mmol/L下降的获益（荟萃分析）风险减少55%风险减少所需LDL-C下降LDL-C下降（mmol/L）基因作用基因作用他汀他汀基因作用基因作
8、用他汀他汀-55%-55%-24%-24%1mmol/L1mmol/L3mmol/L3mmol/LProlonged exposure to lower LDL-C beginning early in life associated with 3-fold greater clinical benefitfor each unit lower LDL than treatment with a statin started later in life10研究者选取9个基因型人群作为LDL-C早期干预组，这9个基因型与低LDL-C水平显著相关，而与其它CHD风险因素无关，以期尽可能最小化基因多
9、效性的干扰研究者将他汀治疗试验作为晚期干预的对照，数据来自胆固醇治疗试验者协作会进行的一项荟萃分析入选人群入选人群与LDL-C有关的基因等位基因的随机分配孟德尔随机对照试验：低LDL-C的等位基因（干预组）其他等位基因（对照组）LDL-C平均差冠心病事件：冠心病患者心血管死亡，心肌梗死，冠状动脉血运重建术长期随访长期随访风险降低比例LDL-C降低（mg/dl）“上帝随机”-孟德尔研究 低LDL-C水平与CHD风险呈线性关系11孟德尔启示：基因突变导致的LDL-C水平带来更大CHD获益早期降低LDL-C且长期维持较低水平的CHD获益是晚期他汀治疗他汀治疗的3倍人类减少冠心病的选择最基本的-上帝之
10、爱：基因突变上帝不爱-那就自爱：健康生活方式不能自爱-那就他爱：医生治疗冠心病的防治：没有选择的选择坚持长期他汀类药物降低并维持低LDL-C水平，也同样可以获得更多的心血管获益。12他汀家族：后浪推前浪，后来者居上-时代的呼唤，伟大的发现121973美伐他汀普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀1988 198919952003Fungus Penicillium citrinum.MevastatinAtorvastatin was first synthesized Bruce RothCrestorAstra Zeneca 瑞舒伐他汀2023/3/12冠心病治疗的趋势-从症状到病变，从现象到本质 硝
11、酸甘油硝酸甘油阿司匹林阿司匹林-blocker-blocker他汀类他汀类PCI/CABGPCI/CABG抗血小板，减少血栓抗血小板，减少血栓扩管供血，减轻症状扩管供血，减轻症状降低交感，减少氧耗降低交感，减少氧耗降低血脂，稳定斑块降低血脂，稳定斑块开通血管，挽救心肌开通血管，挽救心肌冠心病的冠心病的有效疗法有效疗法13他汀的困惑神奇的疗效，神秘的机理早期观察降低胆固醇，能否降低心血管事件中期观察大剂量他汀治疗，能否稳定逆转斑块晚期观察他汀能否改善内皮功能，降脂外作用新近？！观察他汀治疗能否减少缺血，心绞痛目 录他汀的指南推荐及选择原则2 2阿托伐他汀的疗效循证依据3 3动脉粥样硬化与他汀的应
12、用1 1152023/3/12临床判断应用他汀的原则临床判断应用他汀的原则判断患者的总体心血管风险根据指南，降低LDL-C降脂幅度根据病情和经济条件，选择药物162023/3/12临床降脂的判断指标降脂幅度降脂的临床收益主要降脂幅度达标率降压幅度大，临床收益大循证依据心血管事件获益心血管死亡的降低总死亡率的降低降脂外作用抑制炎症因子抑制血小板聚集改善内皮功能172023/3/12临床对药物的关注安全性能临床疗效稳定性能可控制性18评估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日对进展性肾病合并糖尿病患者肾脏的影响评估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日对进展性肾病无糖尿
13、病患者肾脏的影响2010年6月底，第47届欧洲透析和移植大会公布了PLANET1及PLANET2的研究结果，PLANET研究基金来自于阿斯利康公司PLANETPLANET 2010来自PLANET研究的最新数据：探索瑞舒伐他汀对有肾损害患者肾脏的影响20尿蛋白排泄情况尿蛋白排泄情况瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10/10 mg(n=118)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40 mg(n=124)阿托伐他汀阿托伐他汀 40/80 mg(n=111)52周周尿蛋白尿蛋白/肌酐的改变肌酐的改变(%)P值值5%*NS5%*NS12.6%0.033 尿蛋白排泄情况尿蛋白排泄情况瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10/10 mg(n=
14、70)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 20/40 mg(n=87)阿托伐他汀阿托伐他汀 40/80 mg(n=80)52周周 尿蛋白尿蛋白/肌酐的改变肌酐的改变(%)P值值10%*NS10%50%I/A高危单个危险因素显著升高、5%SCORE10%2.5mmol/L(100 mg/dL)Iia/A中危1%SCORE5%10%50%I/A高危单个危险因素显著升高、5%SCORE10%2.5mmol/L(100 mg/dL)Iia/A中危1%SCORE5%3.0mmol/L(115 mg/dL)Iia/CEuropean Heart Journal 2011;32:17691818极高危/高危更宽泛LDL-
15、C绝对值/相对值更严格26CVD/CVD等危症等危症新指南确定的4类他汀获益人群临床存在ASCVD者糖尿病，年龄40-75岁，LDLC 70-189mg/dL原发性LDLC 190 mg/dL者LDLC 70-189 mg/dL，且10年ASCVD 风险7.5%ACC/AHA他汀及治疗强度推荐高强度他汀治疗高强度他汀治疗中等强度他汀治疗中等强度他汀治疗低强度他汀治疗低强度他汀治疗LDL-C降幅50%日剂量LDL-C降低30-50%日剂量LDL-C降幅30%日剂量阿托伐他汀 40-80mg瑞舒伐他汀20-40*mg阿托伐他汀10（20）mg瑞舒伐他汀（5）10mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀4
16、0（80）mg洛伐他汀40mg氟伐他汀 XL 80mg氟伐他汀 40mg bid匹伐他汀2-4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10-20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg*瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg40mg剂量在中国未获批准剂量在中国未获批准Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.血脂异常危险分层危险分层TC200-239mg/dl或LDL-C130-160mg/dlTC240mg/dl或LDL-C 160mg/dl无高血压,且其他危险因素数3低危(2.5%)低危(5%)高血压,或其他危险因素数3低危(
17、10%)极高危(15%)*危险因素包括危险因素包括:年龄、吸烟、低年龄、吸烟、低HDL-CHDL-C、肥胖、肥胖 危险：括号内百分数指危险：括号内百分数指1 1名名5050岁人今后岁人今后1010年发生缺血性心血管病的绝对危险年发生缺血性心血管病的绝对危险30高脂血症开始治疗标准值及治疗目标值危险等级TLC开始(mg)药物开始(mg)治疗目标(mg)低危:（10年危险性5%）TC240LDL-C160TC 270LDL-C190TC240LDL-C160中危:（10年危险性5%-10%）TC200LDL-C130TC2 40LDL-C160TC200LDL-C130高危:冠心病或其等危症,或1
18、0年危险性10-15%TC 160LDL-C 100TC160LDL-C100TC160LDL-C100极高危:急性冠脉综合征;或缺血性心血管病加糖尿病TC120LDL-C80TC160LDL-C80TC120LDL-C30天)他汀治疗的择期PCI的稳定型心绞痛 或 NSTE-ACS 患者阿托伐他汀阿托伐他汀40mg/d40mg/dPresented in ACC 2009ARMYDA-RECARTURE:长期他汀治疗的患者长期他汀治疗的患者术前负荷量阿托伐他汀显著改善患者预后术前负荷量阿托伐他汀显著改善患者预后412023/3/123030天主要终点和联合主要终点天主要终点和联合主要终点8.
19、69.1P=0.045 ARMYDA-RECAPTURE:长期他汀治疗患者长期他汀治疗患者PCIPCI术前负荷量立普妥术前负荷量立普妥（晶体型阿托伐他汀）（晶体型阿托伐他汀）改善患者预后改善患者预后%联合主要终点联合主要终点3.4036912心脏死亡心脏死亡MITVRMACE阿托伐他汀阿托伐他汀 安慰剂安慰剂0.50.53.4Presented in ACC 2009422023/3/1243ARMYDA-RECAPTURE：ConclusionsPCI前大剂量阿托伐他汀减少心血管事件（已用他汀患者）急性他汀80 mg+40 mg 12 hrs pre-PCI 得到30天相对风险下降48%MA
20、CE (NNT=17)收益主要在 ACS(87%Risk Reduction,NNT=9)独立于降脂（LLDL-C)外的作用研究支持PCI 术前常规应用大剂量阿托伐他汀如果被其他试验证实，将影响急性非ST-segment elevation ACS 的治疗常规43 ARMYDA-RECAPTURE的解读的解读Germano Di Sciascio,et al.J Am Coll Cardiol 2009;541.设计独特、精巧、实用（填补临床盲点和空白）设计独特、精巧、实用（填补临床盲点和空白）2.结果超乎预期（临床个体无法对比其疗效）结果超乎预期（临床个体无法对比其疗效）3.临床指导意义强（
21、点穴效应，四两拨千斤）临床指导意义强（点穴效应，四两拨千斤）442023/3/1245降低围手术期降低围手术期心梗风险心梗风险降低再发降低再发心血管事件风险心血管事件风险降低围手术降低围手术心梗和房颤风险心梗和房颤风险PCI术前术前负荷量他汀负荷量他汀4PCI术前负术前负荷量他汀，荷量他汀，术后继续他汀术后继续他汀治疗治疗1个月个月5 6 长期他汀长期他汀强化治疗强化治疗7 8PCI术前术前3-7天天服用他汀服用他汀1 2 3改善术后改善术后30天预后天预后围手术期围手术期强化他汀疗法强化他汀疗法 ARMYDA-1(+)2 ARMYDA-3(+)3 NAPLES I(+)4 NAPLES II
22、(+)5 ARMYDA-ACS(+)6 ARMYDA-RECAPTURE(+)7 PROVE IT(+)8 IDEAL-ACS(+)452023/3/12ACS患者他汀序贯治疗策略建议（中国PCI治疗者）PCIPCI术前术前2 2小时他汀强化小时他汀强化（阿托伐他汀（阿托伐他汀40mg/d40mg/d）入院立即启动他汀入院立即启动他汀（阿托伐他汀（阿托伐他汀80mg/d80mg/d）术后维持他汀治疗术后维持他汀治疗（阿托伐他汀（阿托伐他汀40mg/d40mg/d）出院带药（前出院带药（前1 1个月阿托伐他汀个月阿托伐他汀40mg40mg）之后长期维持阿托伐他汀之后长期维持阿托伐他汀20mg/d
23、20mg/d46*主要终点事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏，致死或非致死性卒中主要终点事件累积发生率时间(年)阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)P0.001012345600.020.040.080.100.120.14RR 22 0.06LaRosa JC et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435.TNT研究：强化的大剂量阿托伐他汀治疗进一步降低稳定型CHD患者主要终点事件472023/3/1248TNT：稳定性CHD患者LDL
24、-C水平下降与心血管事件的降低4组组Am J Cardiol.2007;100:747-752.根据治疗后的LDL-C水平分成五组，评价LDL-C水平和心血管终点间的关系(64)(64-77)(77-90)(90-106)(106)1组组2组组3组组5组组P.01*P.0001*P.05*P.0001*%患者患者主要心血管事件主要心血管事件CHD死亡死亡非致死性非致死性MI卒中卒中*p值用于分析LDL-C值间的趋势（连续数量）14121084620LDL-C:mg/dl4849DUAAL研究人群为常见的稳定型冠心病人群European Heart Journal Advance Access
25、published May 21,2010严谨的RCT设计-13个国家46个研究中心，随机、双盲、对照研究-311例稳定型心绞痛患者，21-80岁严格的诊断和入选标准-必须有运动试验阳性结果，以及有记录的冠心病史-TC 200 mg/dL(5.2 mmol/L)-所有女性患者必须有冠脉造影结果，因为其他检查假阳性可能性大4950入选冠心病患者均已接受常规抗缺血治疗European Heart Journal Advance Access published May 21,2010大多患者已接受积极的心血管药物治疗受体阻滞剂(80.7%)血管舒张剂如长效硝酸酯类(62.4%)阿司匹林(81.7%
26、)患者血压控制良好主要终点 治疗26周48小时AECG（动态心电图）监测的短暂性心肌缺血发作次数次要终点 基线到18周AECG监测缺血发作次数的改变、基线到18周、26周自行车运动实验参数、炎症标志物、心绞痛记录、血脂水平等参数的改变50European Heart Journal Advance Access published May 21,2010DUAAL研究严谨的对照设计515210505.00.00.0缺血性事件次数缺血性事件次数(中位数中位数,25-75%百分位百分位)*P0.001，与基线相比基线18周26周DUAAL主要结果(客观依据:AECG监测结果)阿托伐他汀组比用药前显
27、著减少缺血性事件次数European Heart Journal Advance Access published May 21,201052535平均缺血事件次数总缺血持续时间缺血事件消失患者比例75%66%50%European Heart Journal Advance Access published May 21,2010阿托伐他汀在常规抗缺血治疗基础上辅助减少短暂性心肌缺血发作(AECG监测结果)5354加用立普妥更好地改善患者生活质量平均每周心绞痛发作次数平均每周心绞痛发作次数02345614.61.61.2*基线基线18周周26周周*P0.001，与基线相比DUAAL研究随机双
28、盲的患者日记（主观症状）立普妥显著减少患者自述的心绞痛发作次数European Heart Journal Advance Access published May 21,20105455立普妥独特三环密码亲脂入膜，快速强效产品说明书立普妥瑞舒伐他汀辛伐他汀药物达峰时间1-2H3-5H4HMason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.56立普妥独特三环密码水脂双溶，稳妥安全产品说明书立普妥瑞舒伐他汀辛伐他汀代谢途径不经肾脏清除，肾功能不全无需调整剂量10%经肾脏排泄重度肾功能不全禁用5%经外围代谢重度肾功能不全慎用Mason RP,et al.
29、Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.OHOH阿托伐他汀母体邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀57立普妥独特三环密码III羟基活性，更强抗炎抗氧化OHOH阿托伐他汀母体邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M,et al.Anal Bioanal Chem(2005)382:1242124958立普妥羟基化活性代谢产物抗氧化作用更强*立普妥立普妥普伐他汀普罗布考-1001020304050母体辛伐他汀代谢产物 对oxLDL的抑制作用（%）瑞舒伐他汀Mason et
30、 al.JACC 49(9):336A;1997 阿托伐他汀的药理临床特点物理性能钙盐结晶，稳定性强（保质期6年）化学结构三苯环结构，原药、代谢产物均降脂药动药代亲脂入膜、水脂双溶、半衰期长临床药效起效快、时间长、幅度大、副作用小强效降脂，稳定斑块，减少事件，降低死亡率，改善生活质量品质决定疗效流水号 通用名剂型小剂型规格剂型详细商品名称质量层次包装包装详细生产企业名称投标企业单位中标零售价备注129523阿托伐他汀钙胶囊剂10mg尤佳3A7粒/盒河南天方药业股份有限公司河南天方药业股份有限公司盒129517阿托伐他汀钙胶囊剂20mg尤佳3A7粒/盒河南天方药业股份有限公司河南天方药业股份有限
31、公司盒103582阿托伐他汀钙片剂薄膜衣片10mg阿乐2B7片/盒北京嘉林药业股份有限公司北京嘉林药业股份有限公司盒123062阿托伐他汀钙片剂薄膜衣片10mg立普妥17片/盒辉瑞制药有限公司辉瑞制药有限公司盒103589阿托伐他汀钙片剂薄膜衣片20mg阿乐3B7片/盒北京嘉林药业股份有限公司北京嘉林药业股份有限公司盒重点监控123063阿托伐他汀钙片剂薄膜衣片20mg立普妥17片/盒辉瑞制药有限公司辉瑞制药有限公司盒摘自辽宁省2009年集中采购非基本药物中标零售价格表2023/3/12CAD调脂：临床获益，只争朝夕61不是所有的降脂药物都降低心血管事件，但是，他汀做到了不是所有的不是所有的他汀都有循都有循证依据，证依据，但但是，是，阿托伐他汀做到了做到了不是所有的不是所有的他汀都他汀都经得住时间的考验，但是，但是，立普妥做到立普妥做到了了2023/3/1262