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1、1 遗传性疾病与不良孕史遗传性疾病与不良孕史 朱俊真朱俊真 河北省人民医院三优中心河北省人民医院三优中心河北省人民医院三优中心河北省人民医院三优中心 遗传性疾遗传性疾病病n遗传病是遗传物质改变所导致的疾病。遗传物遗传病是遗传物质改变所导致的疾病。遗传物质包括细胞核中的染色体、染色体上的基因或质包括细胞核中的染色体、染色体上的基因或DNA(DNA(还有线粒体还有线粒体DNA)DNA)。n依据遗传物质改变的不同，可以分如下几类：依据遗传物质改变的不同，可以分如下几类：n n 1.1.1.1.染色体病染色体病染色体病染色体病n n 2.2.2.2.单基因病单基因病单基因病单基因病n n 3.3.3.
2、3.多基因出生缺陷多基因出生缺陷多基因出生缺陷多基因出生缺陷 n n四、多样的遗传方式（鱼鳞癣、视网膜色素变性、先天四、多样的遗传方式（鱼鳞癣、视网膜色素变性、先天四、多样的遗传方式（鱼鳞癣、视网膜色素变性、先天四、多样的遗传方式（鱼鳞癣、视网膜色素变性、先天性小眼球、性小眼球、性小眼球、性小眼球、先天性白内障、智力低下）先天性白内障、智力低下）先天性白内障、智力低下）先天性白内障、智力低下）2 染色体病染色体病l染色体数目或结构异常所致的疾病称为染色体病。染色体数目或结构异常所致的疾病称为染色体病。l染色体病的类型：染色体病的类型：一、常染色体病一、常染色体病 二、性染色体病二、性染色体病
3、三、体细胞遗传病三、体细胞遗传病3 常染色体病常染色体病n常染色体病是由于常染色体病是由于1 12222号染色体先天号染色体先天性数目异常或结构畸变所引起的疾病。性数目异常或结构畸变所引起的疾病。45 唐氏体综合征唐氏体综合征办法办法l 2121三体綜合征又称唐氏綜合征或先天愚型。三体綜合征又称唐氏綜合征或先天愚型。l 18661866年，英国医生年，英国医生Kohn Lang DownKohn Lang Down的医生，首先对其进的医生，首先对其进 行描述，行描述，l 19591959年，法国遗传学家年，法国遗传学家LeJeuneLeJeune等等证实该病是因为额外多证实该病是因为额外多 出
4、一条出一条2121号号染色体所致。染色体所致。l 19651965年，年，WHOWHO将这一病症正式定名为将这一病症正式定名为“唐氏综合症唐氏综合症”。l 核型分为三种类型：核型分为三种类型：单纯型（单纯型（92.5%92.5%）、易位型（易位型（5%5%）、嵌合型（嵌合型（2.5%2.5%）。）。56 临床表现临床表现n1.1.特殊面容特殊面容：眼距宽，鼻梁低平，舌常伸出口外。：眼距宽，鼻梁低平，舌常伸出口外。n2.2.智能低下智能低下:最严重表现，最严重表现，IQIQ通常在通常在25255050之间。之间。n3.3.语言发育障碍语言发育障碍：患儿开始学说话的平均年龄：患儿开始学说话的平均年
5、龄4 46 6岁，岁，95%95%有发音缺陷、声音低哑；口吃发生率高。有发音缺陷、声音低哑；口吃发生率高。n4.4.行为障碍行为障碍：喜欢模仿和重复一些简单的动作，经过反复训：喜欢模仿和重复一些简单的动作，经过反复训练可进行一些简单劳动。练可进行一些简单劳动。n5.5.运动发育迟缓运动发育迟缓：患儿在出生后早期运动功能与正常同龄儿：患儿在出生后早期运动功能与正常同龄儿差别可能不大，但随年龄增长其差别增大。差别可能不大，但随年龄增长其差别增大。n6.6.伴发畸形伴发畸形：约：约50%50%的患儿伴有的患儿伴有先天性心脏病等。先天性心脏病等。672121三体综合征发生机理三体综合征发生机理额外多余
6、的一条额外多余的一条2121染色体造成染色体造成2121三三体综合征的发生，体综合征的发生，属于剂量效应属于剂量效应属于剂量效应属于剂量效应。据估计，第据估计，第2121号染色体含有号染色体含有600600到到10001000个基因。个基因。21212121三体表现型相关的主要区域三体表现型相关的主要区域三体表现型相关的主要区域三体表现型相关的主要区域，是是2121号染色体长臂号染色体长臂 21q22.2 21q22.2 上一上一小片段小片段4Mb4Mb ，称为唐氏综合征关键，称为唐氏综合征关键区域。区域。71818三体综合征三体综合征 (Edwards Syndrome)(Edwards S
7、yndrome)19601960年年EdwardsEdwards在未显带标本上，首先在未显带标本上，首先发现此症的病因是多了一条发现此症的病因是多了一条E E组染色体，组染色体，但未能确定是哪一条染色体。但未能确定是哪一条染色体。19611961年年PatauPatau证实多的一条染色体为证实多的一条染色体为1818号染色体后，始定名为号染色体后，始定名为1818三体综合征三体综合征 TrisomyTrisomy 18 syndrome 18 syndrome 核型：核型：4747，+18+18特征：握拳时第特征：握拳时第3 3、4 4指贴掌心，第指贴掌心，第2 2、5 5指重叠之上；足内翻，
8、摇椅形足底。指重叠之上；足内翻，摇椅形足底。8产前诊断技术产前诊断技术n n根据根据根据根据产前诊断技术管理办法产前诊断技术管理办法产前诊断技术管理办法产前诊断技术管理办法和（行标）要求和（行标）要求和（行标）要求和（行标）要求 n产前筛查（包括超声和母血清筛查）高危孕妇行产前诊断产前筛查（包括超声和母血清筛查）高危孕妇行产前诊断n产前诊断产前诊断 （超声和羊水、胎儿脐血染色体诊断）（超声和羊水、胎儿脐血染色体诊断）9 孕早期产前筛查孕早期产前筛查NTNT测量测量n n孕早期孕早期孕早期孕早期颈项透明层颈项透明层颈项透明层颈项透明层NTNTNTNT测量规范测量规范测量规范测量规范n应于应于11
9、111313+6+6周，这时进行周，这时进行NTNT筛查，评估妊娠风险。筛查，评估妊娠风险。n从从1414周后周后NT NT 测量变得困难，因为胎儿经常是垂直位。测量变得困难，因为胎儿经常是垂直位。n1313周作为早孕期胎儿结构检查和周作为早孕期胎儿结构检查和NTNT测量的最佳时间。测量的最佳时间。n超声能够显示胚胎发育最主要的解剖缺陷，受到最小的孕超声能够显示胚胎发育最主要的解剖缺陷，受到最小的孕龄的限制。如，龄的限制。如，无脑儿不能在孕无脑儿不能在孕1111周前诊断或排除。周前诊断或排除。因为因为在孕在孕1111周前，超声判断胎儿颅骨的骨化不很可靠。周前，超声判断胎儿颅骨的骨化不很可靠。唐
10、氏综合症胎儿在妊娠唐氏综合症胎儿在妊娠12周时颈皮厚度增厚周时颈皮厚度增厚 规范规范1011超声引导下采集绒毛染色体分析超声引导下采集绒毛染色体分析经腹绒毛取材绒绒绒绒毛毛毛毛宫颈绒毛取样方法有两种：绒毛取样方法有两种：绒毛取样方法有两种：绒毛取样方法有两种：1.1.经宫颈取样妊娠经宫颈取样妊娠经宫颈取样妊娠经宫颈取样妊娠10101313周周周周2.2.经腹取样妊娠经腹取样妊娠经腹取样妊娠经腹取样妊娠1010周以后。周以后。周以后。周以后。11 B B超的引导下羊水穿刺模式图超的引导下羊水穿刺模式图产前筛查高风险孕妇进行羊水细胞培养染色体核型分析产前筛查高风险孕妇进行羊水细胞培养染色体核型分析
11、产前筛查高风险孕妇进行羊水细胞培养染色体核型分析产前筛查高风险孕妇进行羊水细胞培养染色体核型分析12 例例1 1n我院咨询门诊孕妇，工人，我院咨询门诊孕妇，工人，3636岁，孕岁，孕2020+3+3周，产周，产前筛查高危，抽取羊水细胞培养染色体分析，前筛查高危，抽取羊水细胞培养染色体分析，核型：核型：47,XY,+2147,XY,+21n孕妇于孕妇于2222周引产证实。周引产证实。图：面部呈唐氏综合征典型特征，眼距宽、塌鼻梁、伸舌样、耳位低图：面部呈唐氏综合征典型特征，眼距宽、塌鼻梁、伸舌样、耳位低13超声引导下胎儿脐血采样超声引导下胎儿脐血采样采集胎儿脐血在采集胎儿脐血在采集胎儿脐血在采集胎
12、儿脐血在孕孕孕孕16161616周以后周以后周以后周以后1415 风险评估及预防风险评估及预防 n21-21-三体综合征相关的三体综合征相关的危险因素危险因素包括下述包括下述6 6种情况种情况。高龄父母，母高龄父母，母3535岁，父岁，父 5555岁。岁。已生育过一个已生育过一个21-21-三体综合征，其再生育三体综合征，其再生育21-21-三体型的三体型的风险为风险为1 11.3%1.3%。父或母为平衡易位携带者，易位者，如为父或母为平衡易位携带者，易位者，如为女性女性则子女则子女患病率患病率101015%15%，男性，男性3 35%;t(21q21q)5%;t(21q21q)易位者为易位者
13、为100%100%，应，应劝绝育。劝绝育。双亲中一方为嵌合体，生育患儿的危险性增加，一般双亲中一方为嵌合体，生育患儿的危险性增加，一般认为嵌合型有遗传性，再发风险高。认为嵌合型有遗传性，再发风险高。有有21-21-三体综合征家族史的孕妇。三体综合征家族史的孕妇。习惯性流产者。习惯性流产者。1516 风险评估及风险评估及预防检测预防检测l中孕期母血清唐氏综合征筛查，通常采用二联中孕期母血清唐氏综合征筛查，通常采用二联或三联法。或三联法。l知情同意，自愿选择的原则。知情同意，自愿选择的原则。l35岁者，筛查低危仍应建议羊水穿刺（岁者，筛查低危仍应建议羊水穿刺（1620+6周），脐血穿刺在周），脐血
14、穿刺在18周以后。周以后。l孕早期超声筛查（孕早期超声筛查（11111313周）周）NTNT筛查。筛查。l中孕期母血清联合胎儿颈部透明层异常进行唐中孕期母血清联合胎儿颈部透明层异常进行唐氏综合征筛查，检出率可达氏综合征筛查，检出率可达75%75%。16单基因遗传病单基因遗传病n人类的一些遗传性状，包括一些少见的遗传病，人类的一些遗传性状，包括一些少见的遗传病，其遗传信息主要与一对基因有关，这样的病叫单其遗传信息主要与一对基因有关，这样的病叫单基因遗传病。基因遗传病。n一对染色体的相同的位置上所具有的不同形式的一对染色体的相同的位置上所具有的不同形式的基因，如基因基因，如基因A A与基因与基因a
15、 a叫等位基因。叫等位基因。n机体所具有的遗传性状或遗传病就叫表现型，与机体所具有的遗传性状或遗传病就叫表现型，与此有关的基因组成就叫基因型。此有关的基因组成就叫基因型。n单基因遗传病中，有以下几种不同的遗传方式。单基因遗传病中，有以下几种不同的遗传方式。17 单基因病单基因病遗传方式遗传方式l l单基因病单基因病 常染色体显性遗传（常染色体显性遗传（常染色体显性遗传（常染色体显性遗传（ADADADAD）常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传(AR)(AR)X X X X连锁隐性遗传连锁隐性遗传连锁隐性遗传连锁隐性遗传(XR(XR(XR(XR)l l多基因出生缺陷多基因出生缺陷 -在人类遗传中，基因
16、可以用符号来表示，在人类遗传中，基因可以用符号来表示，在人类遗传中，基因可以用符号来表示，在人类遗传中，基因可以用符号来表示，-显性性状的基因用大写英文字母表示，如显性性状的基因用大写英文字母表示，如显性性状的基因用大写英文字母表示，如显性性状的基因用大写英文字母表示，如A A A A；-隐性者用小写英文字母表示，如隐性者用小写英文字母表示，如隐性者用小写英文字母表示，如隐性者用小写英文字母表示，如a a a a。18常见的婚配型常见的婚配型nADAD病的患者常为杂合子（病的患者常为杂合子（AaAa）,与正与正常人（常人（aaaa）婚配后，子代中将有）婚配后，子代中将有1/21/2个体是该病患
17、者，个体是该病患者，1/21/2是正常人。是正常人。n也可以说，他们每生一次，都有也可以说，他们每生一次，都有1/21/2的风险生出该病患儿。的风险生出该病患儿。19 常染色体显性遗传（常染色体显性遗传（ADAD）ppADADADAD病的系谱特点病的系谱特点病的系谱特点病的系谱特点n1.1.致病基因位于常染色体上，疾病的遗传与性别无关，男致病基因位于常染色体上，疾病的遗传与性别无关，男女发病机会均等。女发病机会均等。n2.2.患者双亲之一为患者，绝大多数为杂合子，纯合子极少患者双亲之一为患者，绝大多数为杂合子，纯合子极少见，致病基因由患病亲代传来。双亲都未患病，子女一般见，致病基因由患病亲代传
18、来。双亲都未患病，子女一般不发病，除非新发生的基因突变。不发病，除非新发生的基因突变。n3.3.患者同胞中约有患者同胞中约有1/21/2患者，这在患者同胞数较多时明显患者，这在患者同胞数较多时明显n4.4.患者子代中约有患者子代中约有1/21/2为患者，而且每次生育都有为患者，而且每次生育都有1/21/2的可的可能生育一个患儿。如果双亲同为患者（杂合子），则子代能生育一个患儿。如果双亲同为患者（杂合子），则子代中，将有中，将有3/43/4为患者，仅有为患者，仅有1/41/4为正常。为正常。n5.5.每代都可出现患者，出现连续传递现象。每代都可出现患者，出现连续传递现象。（软骨发育不全、先天性无
19、虹膜软骨发育不全、先天性无虹膜 ）2021l软骨发育不全是最常见遗传性侏儒，作为一种严重的遗传软骨发育不全是最常见遗传性侏儒，作为一种严重的遗传性疾病，该病发生后难以治疗。我国性疾病，该病发生后难以治疗。我国ACHACHACHACH的发生率为的发生率为的发生率为的发生率为18/10018/10018/10018/100万，围产期死亡率万，围产期死亡率万，围产期死亡率万，围产期死亡率1/101/101/101/10万。万。万。万。l临床表现临床表现：患者躯体矮小，为四肢短小的侏儒，有特征性：患者躯体矮小，为四肢短小的侏儒，有特征性面容：头大、额突出，面中部发育不良。驱干长。腰椎明面容：头大、额突
20、出，面中部发育不良。驱干长。腰椎明显后突。四肢管状骨短粗，骨皮质增厚，骨骺出现延迟，显后突。四肢管状骨短粗，骨皮质增厚，骨骺出现延迟，膝内翻，肘伸展受限，手指呈车轮状张开。膝内翻，肘伸展受限，手指呈车轮状张开。l发病机制发病机制：致病基因（：致病基因（ACHACH）已定为于）已定为于4p16.34p16.3。本病是成纤。本病是成纤维细胞生长因子受体维细胞生长因子受体3 3基因基因(FGFR3)(FGFR3)突变所致。该基因已被突变所致。该基因已被克隆。本病常为散发病例。克隆。本病常为散发病例。例例1-软骨发育不全软骨发育不全（ACHACH）21 软骨发育不全软骨发育不全风险评估风险评估l是常染
21、色体显性遗传病，但许多病例是新发突变引是常染色体显性遗传病，但许多病例是新发突变引起的。如果父母一方患病，任何一次妊娠子女均有起的。如果父母一方患病，任何一次妊娠子女均有1/21/2的几率罹患疾病。的几率罹患疾病。l如果父母双方均患病，子女有如果父母双方均患病，子女有25%25%的几率身高正常，的几率身高正常，1/21/2的几率患病，还有的几率患病，还有25%25%的几率成为疾病的纯合子的几率成为疾病的纯合子（多数夭折新生儿期）。（多数夭折新生儿期）。l由于新突变病例较多，所以本病常见散发病例，这由于新突变病例较多，所以本病常见散发病例，这是应特别注意的。罕见的纯合患者因骨骼畸形严重，是应特别
22、注意的。罕见的纯合患者因骨骼畸形严重，胸廓小耳而呼吸窘迫及脑积水而致胚胎死亡。胸廓小耳而呼吸窘迫及脑积水而致胚胎死亡。2223l最为常见和难于诊断的是软骨发育不全。由于胎最为常见和难于诊断的是软骨发育不全。由于胎儿骨化中心在妊娠晚期才发生，因此很难以儿骨化中心在妊娠晚期才发生，因此很难以X X线进线进行诊断，早期行诊断，早期B B超影像诊断与胎儿生长受限难以区超影像诊断与胎儿生长受限难以区分。分。lACH ACH 是一种严重影响患者生存质量的致残性疾病，是一种严重影响患者生存质量的致残性疾病，其致病基因已基本明确，且为存在极高频率的突其致病基因已基本明确，且为存在极高频率的突变热点。因此，通过
23、变热点。因此，通过FGFR3 FGFR3 基因突变检测可明确基因突变检测可明确ACH ACH 患者的遗传机制，对于有生育需求的患者的遗传机制，对于有生育需求的ACH ACH 患患者，可通过有效的产前分子诊断预防者，可通过有效的产前分子诊断预防ACH ACH 患儿的患儿的出生并为患儿母亲再次妊娠提供指导。出生并为患儿母亲再次妊娠提供指导。软骨发育不全软骨发育不全预防预防2324 例例2-先天性无虹膜先天性无虹膜l遗传方式：遗传方式：常染色显性遗传，常染色显性遗传，1/31/3的的患者患者呈散发性，多呈散发性，多为为隐性遗传隐性遗传。l发病率约为发病率约为1/101/10万，男女两性发病相同万，男
24、女两性发病相同。l临床表现：本病通常为双侧性。肉眼检查几乎看不到虹膜临床表现：本病通常为双侧性。肉眼检查几乎看不到虹膜组织。由于虹膜缺如，因此可直接看到晶状体边缘和悬韧组织。由于虹膜缺如，因此可直接看到晶状体边缘和悬韧带。常伴有黄斑发育不良，所以视力很差。有眼球震颤和带。常伴有黄斑发育不良，所以视力很差。有眼球震颤和畏光。致病基因定位于畏光。致病基因定位于11p1311p13。l再发风险再发风险 患者同胞和子女再发风险为患者同胞和子女再发风险为50%50%。孕前应进行遗。孕前应进行遗传咨询。传咨询。预防预防 提高提高产前诊断产前诊断技术，预防遗传患儿的出生技术，预防遗传患儿的出生提高优生率。提
25、高优生率。24 常染色体隐性遗传病（常染色体隐性遗传病（AR）n控制遗传性状或遗传病的基因位于常染色控制遗传性状或遗传病的基因位于常染色体上。体上。n其性质是隐性的，在杂合状态时不表现相其性质是隐性的，在杂合状态时不表现相应的性状，只有当隐性基因纯合子（应的性状，只有当隐性基因纯合子（aaaa）方得以表现。方得以表现。n这种遗传方式称为常染色体隐性遗传，这这种遗传方式称为常染色体隐性遗传，这种致病基因所引起的疾病，称为常染色体种致病基因所引起的疾病，称为常染色体隐性遗传病。隐性遗传病。25常染色体隐性遗传病其特点常染色体隐性遗传病其特点：n1.1.患者双亲均无病而肯定是携带者。子女中出现患者、
26、携带患者双亲均无病而肯定是携带者。子女中出现患者、携带者、健康人的概率分别为者、健康人的概率分别为1/41/4 、和、和1/41/4。n2.2.患者同胞中约有患者同胞中约有1/41/4患病，且男女患病机会均等。患者表现患病，且男女患病机会均等。患者表现型正常的同胞，有型正常的同胞，有2/32/3的可能性为携带者，这种携带者又被称的可能性为携带者，这种携带者又被称为可能携带者。为可能携带者。n3.3.患者子女中，一般不发病，所以看不到连续传递现象，多患者子女中，一般不发病，所以看不到连续传递现象，多为散发或隔代遗传。为散发或隔代遗传。n4.4.近亲婚配时，子女中发病风险增加。近亲婚配时，子女中发
27、病风险增加。n常见疾病常见疾病 （苯丙酮尿症、先天性耳聋和遗传性耳聋、白化病、（苯丙酮尿症、先天性耳聋和遗传性耳聋、白化病、高度近视、视网膜脱离、先天性小眼球）高度近视、视网膜脱离、先天性小眼球）2627 例例1-苯丙酮尿症苯丙酮尿症 n苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（PKUPKU）是一种常见的氨基酸代谢病，）是一种常见的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨是由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出。积并从尿中大量排出。n临床主要表现为智能低下，惊厥发作和色素减少。临床主要
28、表现为智能低下，惊厥发作和色素减少。n其发病率随种族而异，我国其发病率随种族而异，我国1/165001/16500，n美国白人约为美国白人约为1/80001/8000，黑人约为白人的，黑人约为白人的1/31/3。日本日本1/600001/60000。2728 PKU发病机理发病机理l 为体内苯丙氨酸羟化酶缺乏为体内苯丙氨酸羟化酶缺乏,使苯丙氨使苯丙氨酸不能氧化为络氨酸酸不能氧化为络氨酸,只能变为苯丙酮酸，只能变为苯丙酮酸，造成大量的苯丙氨酸和苯丙酮酸蓄积于造成大量的苯丙氨酸和苯丙酮酸蓄积于血和脑脊液中，并随尿液排出血和脑脊液中，并随尿液排出.l主要危害是损伤神经系统，致智力低下主要危害是损伤神
29、经系统，致智力低下.2829 临床表现临床表现 l经典苯丙酮尿症患者出生时很少有症状，在生后第经典苯丙酮尿症患者出生时很少有症状，在生后第一年的早期，患儿汗液和尿液有特殊的鼠臭味。一年的早期，患儿汗液和尿液有特殊的鼠臭味。l因苯丙氨酸的正常代谢产物酪氨酸减少，黑素合成因苯丙氨酸的正常代谢产物酪氨酸减少，黑素合成缺乏必要的原料，故患儿毛发、虹膜及皮肤色素很缺乏必要的原料，故患儿毛发、虹膜及皮肤色素很淡。淡。l大约一年以后出现明显智力障碍、特殊步态、姿态大约一年以后出现明显智力障碍、特殊步态、姿态及说话、表情缺乏、癫痫样发作、多动或有攻击行及说话、表情缺乏、癫痫样发作、多动或有攻击行为，有的常发生
30、惊厥等，多在为，有的常发生惊厥等，多在3030岁之前死亡。岁之前死亡。2930诊断及产前诊断诊断及产前诊断l出现典型症状后诊断不难出现典型症状后诊断不难，但治疗已为时过晚。，但治疗已为时过晚。l新生儿新生儿PKUPKU筛查，如果能及时做出诊断，应在婴儿筛查，如果能及时做出诊断，应在婴儿能摄入蛋白质（哺乳）后进行。应产前进行基因诊能摄入蛋白质（哺乳）后进行。应产前进行基因诊断，使断，使胎儿在胎儿在出生前确诊。出生前确诊。l检测对象检测对象l PKUPKU筛查诊断为阳性的新生患儿及父母。筛查诊断为阳性的新生患儿及父母。l 1 1岁左右发现智力低下、发育生长迟缓、头发黄、岁左右发现智力低下、发育生长
31、迟缓、头发黄、尿液和汗液呈鼠臭味等。尿液和汗液呈鼠臭味等。l 父母已确诊为携带者的胎儿，需进行产前基因父母已确诊为携带者的胎儿，需进行产前基因诊断。诊断。3031PKUPKU风险评估风险评估l1 1、PKUPKU为常染色体隐性遗传，遗传与性别无关，男为常染色体隐性遗传，遗传与性别无关，男女患病机会均等。患者双亲表型正常，但均为致病女患病机会均等。患者双亲表型正常，但均为致病基因携带者，其后代的有基因携带者，其后代的有1/41/4患病，患病，1/21/2携带者。近携带者。近亲婚配时子代中发病风险可明显增高。亲婚配时子代中发病风险可明显增高。l2 2、患者的子女是否发病取决于其配偶的基因型，、患者
32、的子女是否发病取决于其配偶的基因型，如配偶为正常，则子女均为表型正常的携带者；如如配偶为正常，则子女均为表型正常的携带者；如配偶为杂合子则子女有配偶为杂合子则子女有50%50%的再发风险率；如配偶的再发风险率；如配偶为为PKUPKU患者，则子女均会发病。患者，则子女均会发病。3132PKUPKU预防预防l1.1.对有本病家族史的孕妇应采用对有本病家族史的孕妇应采用DNADNA分析或检分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。l2.2.通过筛查早期诊断是防治该病的重点，采用通过筛查早期诊断是防治该病的重点，采用产前基因技诊断，降低患儿出生，提高出生人
33、产前基因技诊断，降低患儿出生，提高出生人口素质。口素质。3233例例2-先天性耳聋先天性耳聋 l先天性耳聋先天性耳聋 是指因遗传性缺陷所致的蜗管细胞发育是指因遗传性缺陷所致的蜗管细胞发育不良、蜗神经发育不良以及内耳螺旋器发育不全引不良、蜗神经发育不良以及内耳螺旋器发育不全引起的聋哑。出生后既有听力障碍，如母亲妊娠期患起的聋哑。出生后既有听力障碍，如母亲妊娠期患有风疹病毒感染或药物性中毒（链霉素）也可影响有风疹病毒感染或药物性中毒（链霉素）也可影响胎儿内耳发育，导致本病。胎儿内耳发育，导致本病。l遗传性耳聋遗传性耳聋是指因遗传因素造成的内耳畸形，导致是指因遗传因素造成的内耳畸形，导致先天性或迟发
34、性感音性神经性耳聋。先天性或迟发性感音性神经性耳聋。l文献指出，所有耳聋的文献指出，所有耳聋的50%50%可归于遗传因素。可归于遗传因素。l发生率为发生率为 1/10001/1000。3334 遗传性耳聋分类遗传性耳聋分类n遗传性耳聋主要有隐性、显性、伴性染色体遗传遗传性耳聋主要有隐性、显性、伴性染色体遗传和线粒体母系遗传四种遗传方式。和线粒体母系遗传四种遗传方式。n常染色体隐性遗传是最常见的遗传方式，约占遗常染色体隐性遗传是最常见的遗传方式，约占遗传性耳聋的传性耳聋的80%左右。这种遗传方式的特点是左右。这种遗传方式的特点是父母双方可以都听力正常，但分别是携带致病基父母双方可以都听力正常，但
35、分别是携带致病基因突变，在他们的子女中，如果孩子从父母那里因突变，在他们的子女中，如果孩子从父母那里通过遗传获得父母致病的突变基因，则极有可能通过遗传获得父母致病的突变基因，则极有可能是遗传性耳聋患者。是遗传性耳聋患者。3435 耳聋相关的致病基因及突变位点耳聋相关的致病基因及突变位点耳聋相关常见的基因有四个基因，耳聋相关常见的基因有四个基因，9个位点个位点 235delC 299-300delAT 176-191del16 35delGGJB2GJB2GJB3GJB3 538CTSLC26A4SLC26A4SLC26A4SLC26A4（PDSPDSPDSPDS）2168AG IVS7-2AG
36、线粒体线粒体线粒体线粒体12rRNA12rRNA12rRNA12rRNA1494CT1555AG飞行时间质谱检测还有的测试是飞行时间质谱检测还有的测试是飞行时间质谱检测还有的测试是飞行时间质谱检测还有的测试是20202020个位点；芯片个位点；芯片个位点；芯片个位点；芯片9 9 9 9个位点个位点个位点个位点3536GJB2基因突变基因突变lGJB2基因突变会导致非综合症型遗传性耳聋，基因突变会导致非综合症型遗传性耳聋，为常染色体隐性遗传。为常染色体隐性遗传。l临床听力表现为：临床听力表现为：l临床表现为：绝大部分出现先天性双耳重度或极临床表现为：绝大部分出现先天性双耳重度或极重度感音神经性耳
37、聋重度感音神经性耳聋.遗传性耳聋所占比例为遗传性耳聋所占比例为21%。l l中国先天性耳聋患者中有中国先天性耳聋患者中有中国先天性耳聋患者中有中国先天性耳聋患者中有20%20%携带携带携带携带GJB2GJB2基因基因基因基因突变。突变。突变。突变。3637SLC26A4SLC26A4（PDSPDS）基因基因lSLC26A4SLC26A4（PDSPDS）基因：）基因：PDSPDS基因包含两个热点突变位点：基因包含两个热点突变位点：2168AG2168AG和和 IVS7-2AGIVS7-2AG。l PDSPDS基因突变与基因突变与部分患者部分患者前庭水管扩大前庭水管扩大密切相关，密切相关，其特点是
38、进行性感音神经性耳聋。其特点是进行性感音神经性耳聋。lCTCT或或MRIMRI等影像学检查显示：等影像学检查显示：前庭水管扩大前庭水管扩大或或内淋内淋巴囊肿扩大。巴囊肿扩大。3738 线粒体线粒体12rRNA12rRNAp线粒体线粒体12SrRNA基因与药物敏感性耳聋有关，基因与药物敏感性耳聋有关，p遗传方式：母系遗传。遗传方式：母系遗传。p临床听力学表现：大部分出生时听力正常；临床听力学表现：大部分出生时听力正常；p如果应用如果应用氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素后，即便是小剂量，后，即便是小剂量，也可导致不可逆的致残性耳聋发生，年龄越轻，也可导致不可逆的致残性耳聋发生，年龄越轻，应用氨基糖
39、甙类抗生素出现的听力损失越重，甚应用氨基糖甙类抗生素出现的听力损失越重，甚至一针致聋。至一针致聋。3839GJB3基因基因 pGJB3GJB3基因有一个突变位点基因有一个突变位点538CTp是我国科学家夏家辉院士定位并克隆的是我国科学家夏家辉院士定位并克隆的本土第一个耳聋相关基因。被认为与语本土第一个耳聋相关基因。被认为与语后高频听力下降有关。后高频听力下降有关。p遗传方式：常染色体显性和隐性遗传。遗传方式：常染色体显性和隐性遗传。3940 风险评估及预防风险评估及预防l先天性聋和后天性聋人群；先天性聋和后天性聋人群；l听力正常，但有耳聋家族遗传史的人群；听力正常，但有耳聋家族遗传史的人群；l
40、曾生育过先天性耳聋患儿的夫妇，再次妊娠应曾生育过先天性耳聋患儿的夫妇，再次妊娠应做遗传咨询，必要时进行产前诊断。做遗传咨询，必要时进行产前诊断。l有先天性耳聋患者家族史的夫妇，孕前应做遗有先天性耳聋患者家族史的夫妇，孕前应做遗传咨询、筛查和产前诊断。传咨询、筛查和产前诊断。l婚前、孕前遗传咨询，进行耳聋基因诊断是有婚前、孕前遗传咨询，进行耳聋基因诊断是有效预防方案。效预防方案。4041 例例3-3-白化病白化病l白化病是一种较常见的皮肤及其附属器官黑色素缺白化病是一种较常见的皮肤及其附属器官黑色素缺乏所引起的疾病，由于乏所引起的疾病，由于先天性缺乏酪氨酸酶或酪氨先天性缺乏酪氨酸酶或酪氨酸酶功能
41、减退酸酶功能减退，黑色素合成发生障碍导致的遗传病。，黑色素合成发生障碍导致的遗传病。l发病率：遍及全世界，总的发病率发病率：遍及全世界，总的发病率为为1/1/万万 1/21/2万。万。近亲结婚的人群发病率增高。近亲结婚的人群发病率增高。l发病机理：白化病的发生是黑色素代谢障碍所致。发病机理：白化病的发生是黑色素代谢障碍所致。4142 白化病白化病l 其遗传方式也有多种。如其遗传方式也有多种。如l 1.1.全身性白化病为常染色体隐性遗传；全身性白化病为常染色体隐性遗传；l 2.2.有一家系连续六代出现有一家系连续六代出现1414名患者，认为该病名患者，认为该病为常染色体显性遗传。为常染色体显性遗
42、传。l 3.3.有耳聋者为有耳聋者为X X连锁隐性遗传。连锁隐性遗传。l 4.4.局部白化病显性遗传。局部白化病显性遗传。l 5.5.眼白化病可为眼白化病可为X X连锁隐性或常染色体隐性遗传。连锁隐性或常染色体隐性遗传。4243 临床表现临床表现l本病表现型有多种。本病表现型有多种。l1.1.皮肤、毛发呈白色或淡黄色。皮肤、毛发呈白色或淡黄色。l2.2.瞳孔淡红，畏光、流泪、眼球震颤。瞳孔淡红，畏光、流泪、眼球震颤。l3.3.由于缺乏黑色素的保护，本病对阳光敏感，日由于缺乏黑色素的保护，本病对阳光敏感，日晒后易发生晒斑和各种光感性皮炎、光照性唇炎、晒后易发生晒斑和各种光感性皮炎、光照性唇炎、并
43、可发生细胞癌变。并可发生细胞癌变。l对患者及胎儿可进行分子诊断和产前诊断。对患者及胎儿可进行分子诊断和产前诊断。4344 例例4-4-高度近视高度近视 l 高度近视又称变性近视，高度近视的人群患病率高度近视又称变性近视，高度近视的人群患病率很高，可发生很多严重并发症，大部分会致盲，很高，可发生很多严重并发症，大部分会致盲，是成人常见的致盲原因之一，在我国致盲性疾病是成人常见的致盲原因之一，在我国致盲性疾病中占第中占第6位。位。l其主要的并发症有：其主要的并发症有：l后巩膜葡萄肿后巩膜葡萄肿、视网膜下新生血管、眼底视网膜、视网膜下新生血管、眼底视网膜和脉络膜萎缩、青光眼、白内障等退行性病变。和脉
44、络膜萎缩、青光眼、白内障等退行性病变。高度近视是常高度近视是常染色体隐性遗传。染色体隐性遗传。4445 风险评估及预防风险评估及预防l近视眼在发生和发展过程中，遗传因素起重要近视眼在发生和发展过程中，遗传因素起重要作用。有人做过大量的家系调查，凡是家中父作用。有人做过大量的家系调查，凡是家中父母双方有近视者，其子女有近视百分比明显高母双方有近视者，其子女有近视百分比明显高于其他家系。遗传因素在近视眼形成原因中占于其他家系。遗传因素在近视眼形成原因中占65。l 有一些先天性近视，而且往往度数较高，近视有一些先天性近视，而且往往度数较高，近视眼中所占比例极少。这类近视有家族史，是遗眼中所占比例极少
45、。这类近视有家族史，是遗传决定的传决定的。4546 例例5-5-先天性小眼球先天性小眼球l常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传。常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传。l群体发病率：群体发病率：0.09%。l临床表现：眼球小而陷没，眼眶、眼睑均较小，临床表现：眼球小而陷没，眼眶、眼睑均较小，角膜小，前房浅。常为高度近视，可有弱视。可角膜小，前房浅。常为高度近视，可有弱视。可伴有眼球组织缺损，如虹膜、脉络膜、视神经缺伴有眼球组织缺损，如虹膜、脉络膜、视神经缺损，还可伴有眼球其他畸形如先天性角膜白斑、损，还可伴有眼球其他畸形如先天性角膜白斑、葡萄肿、白内障、无虹膜等。再发风险高，应进葡萄肿、白内障、无虹
46、膜等。再发风险高，应进行遗传咨询。行遗传咨询。4647 例例6-视网膜脱离视网膜脱离l视网膜脱离并非单科眼病，而是包括多种不同疾视网膜脱离并非单科眼病，而是包括多种不同疾病，其中有些与遗传有关，例如高度近视、糖尿病，其中有些与遗传有关，例如高度近视、糖尿病性视网膜病和视网膜劈裂等，都可发生视网膜病性视网膜病和视网膜劈裂等，都可发生视网膜脱离。脱离。l诊断：有闪光感和眼前有黑影漂浮，病眼视野缺诊断：有闪光感和眼前有黑影漂浮，病眼视野缺损、视物变形、视力减退；眼底镜、超声、视网损、视物变形、视力减退；眼底镜、超声、视网膜电图、巩膜透照等检查可帮助诊断。膜电图、巩膜透照等检查可帮助诊断。l遗传方式：
47、先天性视网膜脱离为常染色体隐性遗遗传方式：先天性视网膜脱离为常染色体隐性遗传。属高风险者，孕前应进行遗传咨询。传。属高风险者，孕前应进行遗传咨询。47 X连锁连锁(性连锁性连锁)遗传遗传n一些疾病，其基因位于一些疾病，其基因位于X染色体上，染色体上，Y染色体染色体由于过于短小，没有相应的等位基因，因此，由于过于短小，没有相应的等位基因，因此，这些致病基因将随着这些致病基因将随着X染色体来传递，叫做染色体来传递，叫做X连锁遗传（性连锁遗传）或伴性遗传连锁遗传（性连锁遗传）或伴性遗传n目前已知的目前已知的X染色体来遗传病或异常性状有染色体来遗传病或异常性状有360种（种（1992）。）。48 X
48、X连锁隐性遗传连锁隐性遗传(XR)(XR)特征特征p1.疾病通过女性携带者向下传递并出现隔代遗传的现象。疾病通过女性携带者向下传递并出现隔代遗传的现象。p2.2.男性患者只能将致病基因传给女儿，而会出现男性患者只能将致病基因传给女儿，而会出现“父父-子子”传递方式。这是区别于常染色体遗传的重要依据。传递方式。这是区别于常染色体遗传的重要依据。p3.3.女性携带者（杂合子）可以把致病基因传递给男性和女女性携带者（杂合子）可以把致病基因传递给男性和女性后代，前者致病，后者仍然为杂合子。性后代，前者致病，后者仍然为杂合子。p4.4.疾病表现型通常在男性病人身上充分表达出来，由于受疾病表现型通常在男性
49、病人身上充分表达出来，由于受随机性随机性X X染色体失活的影响，女性患者的表现型可能不会典染色体失活的影响，女性患者的表现型可能不会典型。型。p5.5.男性病人远比女性病人多。男性病人远比女性病人多。p如红绿色盲如红绿色盲 血友病致病基因定位于血友病致病基因定位于Xq28,Xq28,假肥大型肌营养不良包括（假肥大型肌营养不良包括（DMDDMD和和BMDBMD）。）。4950例例1-进行性肌营养不良进行性肌营养不良p进行性肌营养不良（进行性肌营养不良（DMD）是一组原发于肌肉组织）是一组原发于肌肉组织的遗传病。的遗传病。p特点是进行性加重的肌肉萎缩与无力。发病率约为活特点是进行性加重的肌肉萎缩与
50、无力。发病率约为活产男婴中产男婴中1/3000 1/4000。p为为X连锁隐性遗传，致病基因位于连锁隐性遗传，致病基因位于Xp21。该基因。该基因2300kb,是迄今为止发现的人类最大基因。是迄今为止发现的人类最大基因。5051 风险评估及预防风险评估及预防uDMD通常为男性发病，女性为致病基因携带者。通常为男性发病，女性为致病基因携带者。起病年龄起病年龄35岁，岁，12岁左右失去独立行走能力，岁左右失去独立行走能力，20岁左右由于肌无力、呼吸衰竭而死亡。岁左右由于肌无力、呼吸衰竭而死亡。u预防的重点是预防的重点是检出检出DMD致病基因携带者和孕妇携致病基因携带者和孕妇携带者的胎儿性别及其基因