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1、第九章 化学治疗药Chemotherapeutic Agents本章将讨论喹诺酮类抗菌药、抗结核病药、磺胺类抗菌药、抗真菌药物、抗病毒药物及抗寄生虫病药物第九章化学治疗药第九章化学治疗药 Chemotherapeutic agentsChemotherapeutic agents抗结核药物 抗病毒药物磺胺类药物及抗菌增效剂 喹诺酮类抗菌药 本章主要内容本章主要内容本章主要内容本章主要内容抗真菌药物 抗寄生虫药 化学治疗（化学治疗（Chemotherapy)用化学药物用化学药物抑制或杀灭抑制或杀灭机体内的病原微生物、机体内的病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们所致疾寄生虫以及恶性肿瘤，以
2、缓解由它们所致疾病的治疗病的治疗.(.(简称化疗）简称化疗）化学治疗药化学治疗药Chemotherapy Agent)是一类对是一类对寄生寄生在人体中的在人体中的细胞或细胞群有毒细胞或细胞群有毒性性而对宿主细胞无害的化学物质而对宿主细胞无害的化学物质。它包括它包括抗微生物感染抗微生物感染抗肿瘤化学治疗药抗肿瘤化学治疗药抗病毒药抗寄生虫药抗病毒药抗寄生虫药抗糖尿病化学治疗药等抗糖尿病化学治疗药等 第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial AgentsPiromidic acidPiromidic acid ChloroquineChloroquineNalidixi
3、c acidNalidixic acid一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolonequinolone antimicrobial agents antimicrobial agents第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。
4、其活性中等，体内易被代几乎无作用。其活性中等，体内易被代几乎无作用。其活性中等，体内易被代几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性生耐药性生耐药性生耐药性。从抗菌活性分类 1、抗革兰氏阴性菌药物如奥索利酸（Oxolinic acid）、吡咯酸（Piromidic acid）。其抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。2、抗革兰氏阳性菌药物如西诺沙星（Cinoxacin），吡哌酸（Pipemidic Acid）。其中一些对尿路及肠道感染也
5、有作用，副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。3、抗革兰氏阳性与阴性菌药物对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。它们为一系列氟代喹诺酮化合物如环丙沙星（Ciprofloxacin），药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳，是当前最常用的合成抗菌药。从化学结构分类 萘啶酸类（Naphthyridinic Acides）;噌啉羧酸类（Cinnolinic Acids）;吡啶并嘧啶羧酸（Pyridopyrimidinic Acid）;喹啉羧酸类（Quinolinic Acids）.吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸吡哌酸 NNNCH3COOHON喹啉羧酸类喹啉羧酸类:诺氟沙星诺氟沙星
6、NNHNOFCOOHCH3 结构类型结构类型 NNH3CCOOHOCH3萘啶酸类萘啶酸类:依诺沙星依诺沙星 NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸类噌啉羧酸类:西诺沙星西诺沙星常见的喹诺酮类药物吡哌酸 Pipemidic Acid化学名：8-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-（1-哌嗪基）吡啶并2，3-d嘧啶-6-羧酸（8-Ethyl-5，8-dihydro-5-oxo-2-（1-piperazinyl）pyrido2，3-dpyrimidine-6-carboxylic acid）。性质酸碱两性 酸性：羧基 碱性：哌嗪故可溶于酸性和碱性溶液，而在中性溶液中溶解度较小 吡哌酸的发现喹诺酮类药物的作用机
7、制与药效团抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶IV，DNA旋转酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用。而拓扑异构酶IV则是在细胞壁的分裂中对细菌染色体的分裂起关键作用。喹诺酮类药物通过抑制上述两种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，因而防止细菌的复制。临床应用体内代谢稳定，在尿中24小时回收率为90%，原药占50%以上。主要用于革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道感染。诺氟沙星 Norfloxacin化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）qu
8、inoline-3-carboxylic acid）。别名：氟哌酸诺氟沙星的用途Norfloxacin为70年代末开发的喹诺酮类抗菌药，氟甲喹具有较弱的抗菌作用，但具有较光的抗革兰氏阴性菌的性质，由于引入6位氟原子及分子中哌嗪基团的存在，使得此类药物具有良好的组织渗透性，具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌都有明显的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病 Norfloxacin结构改造得到的药物 Norfloxacin的稳定性Norfloxacin在室温下相对稳定，但对光照分解，可检出如下分解产物。
9、在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69脱羧物。盐酸环丙沙星 Ciprofloxacin Hydrochloride化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物（1-Cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride monohydrate）。喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星
10、的合成环丙沙星的用途Ciprofloxacin为Norfloxacin分子中1位乙基被环丙基取代所得的喹诺酮类抗菌药。虽然抗菌谱与Norfloxacin相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度（MIC90）为0.008-2g/ml，这显然优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐-内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效，这使得Ciprofloxacin在临床上被广泛使用。喹诺酮类药物构效关系1.吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活
11、性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。2.B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。3.1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2，
12、4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。4.2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对1位和3位取代基立体构象的要求所致。5.5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭键提供电子的取代基，均使4位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。6.6位不同的取代基对活性的贡献
13、大小顺序为FClCNNH2H，6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍，这归因于6位氟代化物是药物与细菌DNA回螺旋酶的亲和力增加217倍，对细菌细胞壁的穿透性增加170倍。7.7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌DNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。8.8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若1位与8
14、位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异，以S异构体作用最强。1.保持对革兰氏阴性菌的高度活性2.改善对革兰氏阳性菌的活性3.增加抗厌氧菌的活性 4喹诺酮的毒副作用1、与金属离子络合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）2、光毒性3、药物相互反应（与P450）4、其它中枢毒性（与GABA受体结合）胃肠道反应和心脏毒性与化学结构相关 5.药物代谢动力学与化学结构的关系 Ciprofloxacin结构改造得到的药物 第二节 抗结核药物 Tuberculostatics5.5.其他抗结核药物其他抗结核药物其他抗结核药物其他抗结核药物吡嗪酰胺吡嗪酰胺吡嗪酰胺吡嗪酰胺 乙硫酰胺乙硫酰胺乙硫酰胺乙
15、硫酰胺 丙硫异烟胺丙硫异烟胺丙硫异烟胺丙硫异烟胺吡嗪酰胺（吡嗪酰胺（pyrazinamidepyrazinamide）为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺）为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，因为是烟酰胺的抗代谢产物，所以起到抗结核作用。尽管吡嗪的生物电子等排体，因为是烟酰胺的抗代谢产物，所以起到抗结核作用。尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性，但在联合用药中发挥较好的作用，因此吡酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性，但在联合用药中发挥较好的作用，因此吡嗪酰胺已经成为不可缺少的抗结核药物。嗪酰胺已经成为不可缺少的抗结核药物。乙硫异烟胺乙硫异烟胺et
16、hionamideethionamide为二线抗结核药物，二线抗结核药物一般在耐受性和副作为二线抗结核药物，二线抗结核药物一般在耐受性和副作用的发生率方面高于一线药物。用的发生率方面高于一线药物。ethionamideethionamide为异烟酰胺的类似物，其分子中的乙为异烟酰胺的类似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即为基可以被丙基取代，即为丙硫异烟胺（丙硫异烟胺（prothionamideprothionamide），两者对结核杆菌都具有），两者对结核杆菌都具有较好的活性。较好的活性。ethionamideethionamide的作用机制与的作用机制与isoniazidisoniazid
17、类似，被认为是前体药物，在体内类似，被认为是前体药物，在体内经催化酶经催化酶过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。ethionamideethionamide可与可与isoniazidisoniazid及其衍及其衍生物合用，减少其耐药性。生物合用，减少其耐药性。第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)分类合成抗结核药:异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇。抗结核抗生素:链霉素（Streptomycin）卡那霉素（Kanamycin）利福霉素（Rifamycins）环丝氨酸（Cycloserin）紫霉素（Viomycin）卷曲（卷须）霉素（Capr
18、eomycin）等。异烟肼 Isoniazid化学名：4-吡啶甲酰肼（4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide）。别名：雷米封药物的发现1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于1946年发现对氨基水杨酸（Para-aminosalicylic Acid）对结核杆菌有选择性抑制作用。Isoniazid是在1952年被偶然发现对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌的药物。异烟肼的作用机制二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的代谢二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的代谢二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的代谢二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的代谢ison
19、iazidisoniazidisoniazidisoniazid的合成是以的合成是以的合成是以的合成是以4-4-4-4-甲基吡啶为原料，在金属钒的催化下，与空甲基吡啶为原料，在金属钒的催化下，与空甲基吡啶为原料，在金属钒的催化下，与空甲基吡啶为原料，在金属钒的催化下，与空气中的氧作用，氧化成为异烟酸；再和水合肼缩合得气中的氧作用，氧化成为异烟酸；再和水合肼缩合得气中的氧作用，氧化成为异烟酸；再和水合肼缩合得气中的氧作用，氧化成为异烟酸；再和水合肼缩合得isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid。二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的合成二、合成抗结核药物典型药物异烟肼
20、的合成二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的合成二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的合成构效关系异烟腙在胃肠道中不稳定，释放出异烟酸，因此异烟腙抗结核活性可能来自于异烟酸本身。Isoniazid腙类衍生物 抗结核作用与异烟肼相似，但毒性略低，不损害肝功能，常与乙胺丁醇、乙硫酰胺合用。与金属离子作用异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在pH7.5时，生成两分子螯合物。微量金属离子的存在可使Isoniazid溶液变色，故配制时，应避免与金属器皿接触。本品受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼，使毒性增大，所以变质后不可药用。本品
21、在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双肼等。还原性Isoniazid分子中含有肼(-NHNH2)的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银。代谢途径50%-90%与甘氨酸结合20%-40%微粒体P450的底物，导致可引起肝坏死的乙酰肝蛋白的形成合成与异烟肼类似的抗结核药对氨基水杨酸钠 Sodium Aminosalicylate 化学名：4-氨基-2-羟基苯甲酸钠二水合物 它是依据苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸这一事实，从代谢拮抗原理于1946年找到了Pa
22、ra-aminosalicylic Acid，它的作用机理为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当Sodium Aminosalicylate与Isoniazid共服时，发现它能减少Isoniazid乙酰化。盐酸乙胺丁醇 Ethambutol hydrochloride化学名：(2R,2R)-(+)-2，2-（1，2-乙二基二亚氨基）双-1-丁醇二盐酸盐2R,2R)-(+)-2，2-（1，2-Ethanediyldiimino）bis-1-butanol dihydrochloride用途1962年研究1，2-亚乙胺衍生物时，发
23、现乙胺丁醇，其右旋体有抗结核活性。主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核菌所引起的各型肺结核及肺外结核。与利福平合用，可提高疗效。1.1.1.1.链霉素（链霉素（链霉素（链霉素（streptomycinstreptomycinstreptomycinstreptomycin）2.2.2.2.卡那霉素（卡那霉素（卡那霉素（卡那霉素（kanamycinkanamycinkanamycinkanamycin）3.3.3.3.利福霉素（利福霉素（利福霉素（利福霉素（rifamycinsrifamycinsrifamycinsrifamycins）4.4.4.4.卷曲霉素（卷曲霉素（卷曲霉素（卷曲霉
24、素（capreomycincapreomycincapreomycincapreomycin）5.5.5.5.紫霉素（紫霉素（紫霉素（紫霉素（viomycinviomycinviomycinviomycin）6.6.6.6.环丝氨酸（环丝氨酸（环丝氨酸（环丝氨酸（cycloserincycloserincycloserincycloserin）抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（antitubercularantitubercular antibiotics antibiotics）1.1.1.1.利福霉素的基本结构利福霉素的基本结构利福霉素的基本结构利福霉素的基本结构 利
25、福霉素利福霉素B的结构剖析的结构剖析 2.2.2.2.利福霉素的结构改造利福霉素的结构改造利福霉素的结构改造利福霉素的结构改造 3.3.3.3.利福霉素的作用机制利福霉素的作用机制利福霉素的作用机制利福霉素的作用机制 利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的DNADNADNADNA依赖性依赖性依赖性依赖性RNARNARNARNA聚合酶聚合酶聚合酶聚合酶（DNA-dependent RNA polymeraseDNA-dependent RNA polymeraseDNA-dependent
26、RNA polymeraseDNA-dependent RNA polymerase，DDRPDDRPDDRPDDRP）形成稳定的复合物，抑）形成稳定的复合物，抑）形成稳定的复合物，抑）形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，从而在细菌合成制该酶的活性，从而在细菌合成制该酶的活性，从而在细菌合成制该酶的活性，从而在细菌合成RNARNARNARNA时，抑制初始时，抑制初始时，抑制初始时，抑制初始RNARNARNARNA链的形成，但链的形成，但链的形成，但链的形成，但并不抑制并不抑制并不抑制并不抑制RNARNARNARNA链的延伸，此类抗生素的作用靶点为链的延伸，此类抗生素的作用靶点为链的延伸，此类抗生
27、素的作用靶点为链的延伸，此类抗生素的作用靶点为RNARNARNARNA多聚酶的多聚酶的多聚酶的多聚酶的-亚亚亚亚单位。来自其他细胞的单位。来自其他细胞的单位。来自其他细胞的单位。来自其他细胞的RNARNARNARNA多聚酶不与其结合，故对其多聚酶不与其结合，故对其多聚酶不与其结合，故对其多聚酶不与其结合，故对其RNARNARNARNA合成没有合成没有合成没有合成没有影响。影响。影响。影响。DDRPDDRPDDRPDDRP的抑制导致在的抑制导致在的抑制导致在的抑制导致在RNARNARNARNA起始链的阻断。其研究结果已经表明，起始链的阻断。其研究结果已经表明，起始链的阻断。其研究结果已经表明，起
28、始链的阻断。其研究结果已经表明，rifampinrifampinrifampinrifampin萘核萘核萘核萘核-键合到键合到键合到键合到DDRPDDRPDDRPDDRP蛋白质的芳香氨基酸的芳核上。蛋白质的芳香氨基酸的芳核上。蛋白质的芳香氨基酸的芳核上。蛋白质的芳香氨基酸的芳核上。DDRPDDRPDDRPDDRP是一个含有两个锌原子的酶。是一个含有两个锌原子的酶。是一个含有两个锌原子的酶。是一个含有两个锌原子的酶。rifampinrifampinrifampinrifampin的的的的C5C5C5C5和和和和C6C6C6C6上氧原子与锌原子螯上氧原子与锌原子螯上氧原子与锌原子螯上氧原子与锌原子
29、螯合，这样增加了合，这样增加了合，这样增加了合，这样增加了rifampinrifampinrifampinrifampin对对对对DDRPDDRPDDRPDDRP的键合，在的键合，在的键合，在的键合，在rifampinrifampinrifampinrifampin分子中的分子中的分子中的分子中的C17C17C17C17和和和和C19C19C19C19上的氧和上的氧和上的氧和上的氧和DDRPDDRPDDRPDDRP形成较强的氢键，也增加了形成较强的氢键，也增加了形成较强的氢键，也增加了形成较强的氢键，也增加了rifampinrifampinrifampinrifampin对对对对DDRPDDR
30、PDDRPDDRP的结合。的结合。的结合。的结合。这种结合导致了对这种结合导致了对这种结合导致了对这种结合导致了对RNARNARNARNA合成的抑制。细菌对此类抗生素可迅速产生耐合成的抑制。细菌对此类抗生素可迅速产生耐合成的抑制。细菌对此类抗生素可迅速产生耐合成的抑制。细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性，其耐药均在药性，其耐药均在药性，其耐药均在药性，其耐药均在RNARNARNARNA多聚酶基因多聚酶基因多聚酶基因多聚酶基因rpoBrpoBrpoBrpoB的的的的507503507503507503507503编码突变。编码突变。编码突变。编码突变。4.4.4.4.利福霉素的构效关系利福霉素的构
31、效关系利福霉素的构效关系利福霉素的构效关系（1 1 1 1）在）在）在）在rifamycinrifamycinrifamycinrifamycin的的的的6 6 6 6，5 5 5 5，17171717和和和和19191919位应存在自由羟基。位应存在自由羟基。位应存在自由羟基。位应存在自由羟基。（2 2 2 2）这些基团在一个平面上，并且对与）这些基团在一个平面上，并且对与）这些基团在一个平面上，并且对与）这些基团在一个平面上，并且对与DDRPDDRPDDRPDDRP结合有着十分重要的作用。结合有着十分重要的作用。结合有着十分重要的作用。结合有着十分重要的作用。（3 3 3 3）rifamy
32、cinrifamycinrifamycinrifamycin的的的的C-17C-17C-17C-17和和和和C-19C-19C-19C-19乙酰物无活性。乙酰物无活性。乙酰物无活性。乙酰物无活性。（4 4 4 4）在大环上的双键被还原后，其活性降低。）在大环上的双键被还原后，其活性降低。）在大环上的双键被还原后，其活性降低。）在大环上的双键被还原后，其活性降低。（5 5 5 5）将大环打开也将失去其抗菌活性。）将大环打开也将失去其抗菌活性。）将大环打开也将失去其抗菌活性。）将大环打开也将失去其抗菌活性。（6 6 6 6）在）在）在）在C-8C-8C-8C-8上引入不同取代基往往使抗菌活性增加，
33、亚胺基、肟、腙等上引入不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等上引入不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等上引入不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。取代基的引入使抗菌活性显著提高。取代基的引入使抗菌活性显著提高。取代基的引入使抗菌活性显著提高。利福平 Rifampin化学名：3-（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基甲基利福霉素（3-（4-methy-1-piperazinyl）iminomethylrifamycin）。别名：甲哌利福霉素。利福平的结构分析利福平的衍生物Rifamycins进行结构改造 RifamycinsSV与1-甲基-4-氨
34、基哌嗪形成的腙，得到其半合成衍生物利福平(Rifampin)，其抗结核活性比Rifamycins高32倍，但其耐药性出现较快。利福定为Rifampin哌嗪环上的甲基被异丁基取代的衍生物，其的抗菌谱与Rifampin相似，对结核杆菌和麻风杆菌有良好的抗菌活性。当其用量仅为Rifampin的1/3时，可获得近似于或高于Rifampin的疗效，而且与Rifampin相比口服吸收好，毒性低。Rifapentine为Rifampin哌嗪环上的甲基被环戊基取代的衍生物，抗菌谱与Rifampin相似，但其抗结核杆菌作用比Rifampin强2-10倍。作用机制利福霉素类抗生素能与分支杆菌的依赖(于)DNA的R
35、NA聚合酶(DNA-dependent RNA polymerase,DDRP)的-亚单位结合，形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，阻断RNA合成中的链起始,导致RNA合成的抑制。，利福霉素萘核-键合到DDRP蛋白的芳香氨基酸的芳核上。DDRP是一个含有两个锌原子的金属酶。利福霉素C-5和C-6上氧原子与酶分子中锌原子螯合，增加了利福霉素对DDRP的结合力，在利福霉素分子中的C-17和C-19上的氧和DDRP形成较强的氢键，也增加了利福霉素对DDRP的结合。这种结合导致了RNA合成的抑制。细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性，RNA多聚酶-亚单位rpoB基因发生突变后，利福霉素不能与RNA聚合酶结合
36、，是产生耐药性的原因。构效关系1.在Rifamycins的5，6，17和19位应存在游离羟基。2.这些游离羟基在一个平面上，并且对与DDRP结合有着十分重要的作用（参见作用机制部分）。3.Rifamycins的C-17和C-19羟基乙酰化物无活性。4.大环上的双键被还原后，其活性降低。5 .将大环开环也将失去其抗菌活性。双键被还原或大环开环后，利福霉素的构象发生改变，从而影响与DDRP结合，使其活性降低或失去其抗菌活性。6.在C-8上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。这与引入取代基后，通透性改变，易于转运透过细菌细胞壁有关。理化性质本品为鲜或暗红
37、色结晶性粉末，无臭，无味。可溶于甲醇，几乎不溶于水。经不同溶剂重结晶得两种晶型，1-型结晶稳定性较好，抗结核活性也高。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。Rifampin分子中含1，4-萘二酚结构，其酚羟基的酸性在pKa1.7，而哌嗪部分的碱性pKa7.9。Rifampin在碱性条件下易氧化成对醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，成为缩合前的3-甲酰基利福霉素SV和氨基哌嗪二个化合物。故本品酸度应在pH46.5范围内。体内代谢C21位脂键水解3醛基利福平Rifampin体内主要代谢为C-21的酯键水解，生成去乙酰基利福平，它虽然仍有抗菌活性，但仅为Rifampin的18110
38、。可在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物。Rifampin的另一个代谢物为其水解物3-醛基利福霉素 SV。它虽然有抗菌活性，但比Rifampin低。第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists引言磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径对药物化学的发展起到了重要的作用磺胺类药物的结构分类磺胺类药物按其作用时间长短可分为三类，短效磺胺如磺胺异噁唑（Sulfafu
39、razol）T 1/2=6h，中效磺胺如磺胺嘧啶（Sulfadiazine）T 1/2=11h，长效磺胺如磺胺地索辛（Sulfadimethoxine）T 1/2=40h。磺胺嘧啶 Sulfadiazine化学名：N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺（4-Amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide）。磺胺嘧啶具有较强的抗菌作用和易渗入脑脊液中，是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物之一。发现-百浪多息1932年Domagk发现了百浪多息（Prontosil），可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染,次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一病例。发现-基本结
40、构偶氮基团不是生效基团，磺酰胺才有抗菌作用发现-磺胺早在1908年就被合成仅作为合成偶氮染料的中间体磺胺的快速发展至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物有20余种在临床上使用 磺胺醋酰（Sulfacetamide）、Sulfadiazine、磺胺噻唑（Sulfathiazole）等由于Sulfadiazine在脑脊髓液中浓度较高，对预防和治疗流行性脑炎有突出作用，使其在临床上占有一席之地作用机制-Wood-Fields学说 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（P-Aminobenzoic Acid PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA利用.磺胺类抗菌药物的作用机制
41、磺胺类抗菌药物的作用机制磺胺类抗菌药物的作用机制磺胺类抗菌药物的作用机制磺胺类抗菌药物的构效关系磺胺类抗菌药物的构效关系磺胺类抗菌药物的构效关系磺胺类抗菌药物的构效关系（1 1 1 1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。（2 2 2 2）芳氨基的氮原子
42、上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如酶分解或还原为游离的氨基才有效，如酶分解或还原为游离的氨基才有效，如酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONHRCONHRCONHRCONH、R R R RN=NN=NN=NN=N、NO2NO2NO2NO2等基团，否则无效。等基团，否则无效。等基团，否则无效。等基团，否则无效。（3 3 3 3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团
43、取代基，可使抗）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。NNNN，NNNN-双取代化合物一般丧失活性。双取代化合物一般丧失活性。双取代化合物一般丧失活性。双取代化合物一般丧失活性。（4 4 4 4）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上
44、引入其他基团，抑菌）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失。活性降低或丧失。活性降低或丧失。活性降低或丧失。（5 5 5 5）磺胺类药物的酸性离解常数（）磺胺类药物的酸性离解常数（）磺胺类药物的酸性离解常数（）磺胺类药物的酸性离解常数（p p p pK K K Ka a a a）与抑菌作用的强度有密切的关）与抑菌作用的强度有密切的关）与抑菌作用的强度有密切的关）与抑菌作用的强度有密切的关系，当系，当系，当系，当p p p pK K K Ka
45、a a a值在值在值在值在6.57.06.57.06.57.06.57.0时，抑菌作用最强。时，抑菌作用最强。时，抑菌作用最强。时，抑菌作用最强。选择性磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取FAH2 微生物对磺胺类药物都敏感微生物靠自身合成FAH2一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续FAH4合成过程和磺胺类药物作用机理 酸碱性 Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出Sulfadiazine沉淀 稀盐酸、强碱中溶解磺胺嘧啶盐 磺胺嘧啶银具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用 磺胺嘧啶锌 用于烧伤、烫伤创面的抗感染磺胺
46、甲噁唑 Sulfamethoxazol1962年问世，半衰期为11小时，抗菌作用较强。与抗菌增效剂Trimethoprim合用，这种复方制剂被称 为 复 方 新 诺 明，即 将 Sulfamethoxazole和Trimethoprim按5：1比例配伍.近年来磺胺类药物研究 构效关系甲氧苄啶 Trimethoprim化学名：5-（3，4，5-三甲氧基苯基）甲基-2，4-嘧啶二胺（5-（3，4，5-trimethoxyphenyl）methyl-2，4-pyrimidine diamine）,TMP。发现Trimethoprim是在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑
47、制作用时发现的广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用。抗菌增效剂抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。抗菌增效剂的种类很多，作用机制也各不相同。磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成途径中的不同酶，在和磺胺药物一起合用时，对细菌的代谢途径产生双重阻断作用，从而使磺胺药物的抗菌作用增强数倍或数十倍，同时，对细菌的耐药性也减少。增效的机制甲氧苄啶的结构改造及产品与其它抗生素合用Trimethoprim除与磺胺类药物合用外，还可增强多种抗生素（如四环素、庆大霉素）的抗菌作用。Trimethoprim的抗菌谱与磺胺类药物
48、类似。最低抑菌浓度低于10mg/L。单用时易引起细菌的耐药性。毒性人和动物辅酶F的合成过程与微生物相同.Trimethoprim对人和动物的二氢叶酸还原酶的亲和力要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至60000倍，所以，它对人和动物的影响很小，其毒性也较弱。合成第四节 抗真菌药物Antifugals Drugs浅表层真菌感染常见病表现在皮肤、粘膜、皮下组织由于居住环境较差、气候潮湿，卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生深部脏器的真菌感染发病率愈来愈高，也愈来愈严重抗生素的大量使用或滥用 菌群失调免疫抑制剂的大量应用 皮质激素 器官移植白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力 对抗真菌
49、药物的研究与开发受到重视抗真菌药物 Antifugals Drugs抗真菌抗生素唑类抗真菌药物其它抗真菌药物抗真菌抗生素 两性霉素BAmphotericinB 本品结构中有一氨基和羧基，故兼有酸碱两性。多烯类抗生素主要用于深部真菌感染，此类抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原菌外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减少。唑类抗真菌药物硝酸益康唑Econazole nitrate 化学名：1-2-（4-氯苯基）甲氧基-2-（2，4-二氯苯
50、基）乙基-1H-咪唑硝酸盐1-2-（4-chlorophenyl）methoxy-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl-1H-imidazole Nitrate 发现1969年，克霉唑与咪康唑作为抗真菌药用于临床，咪康唑可以口服用药，抗真菌药的新结构类型，治疗外表及体内深度的霉菌感染。推动了唑类抗真菌药物的快速发展化学结构特点Econazole的化学结构特点可以看作为乙醇的取代物，其中羟基为氯苯醚，C-1被二氯苯基取代，C-2通过N与咪唑基联结，因而C-1是手性碳，药物应具有旋光性，临床使用消旋体。作用机制Econazole 及其它唑类抗真菌药物通过抑制真菌细胞色素P-450