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1、药物在体内的分布药物在体内的分布分析 焦豫滨 2013121517142023/3/132一、一、概概 述述l定义：定义：药药物物的的分分布布（distribution）是是指指药药物物从从给给药药部部位位吸吸收收进进入入血血液液后后，由由循循环环系系统统运运送送至至体体内内各各脏脏器器、组组织织、体体液液和和细细胞的转运过程。胞的转运过程。3分布过程通常很快完成分布过程通常很快完成不同药物具有不同的分布特性。不同药物具有不同的分布特性。分分布布与与疗疗效效密密切切相相关关，还还关关系系到到药药物物在在组织的蓄积和毒副作用。组织的蓄积和毒副作用。51.组织分布与药效组织分布与药效 代谢、排泄代
2、谢、排泄 非靶组织非靶组织血药浓度血药浓度 组织浓度组织浓度 靶组织靶组织 药物药物+受体受体 药效药效一般，血药浓度高，药效高。一般，血药浓度高，药效高。分布分布2.组织分布与化学结构组织分布与化学结构同系物：组织分布因化学结构略有改同系物：组织分布因化学结构略有改变而显著不同。变而显著不同。如戊巴比妥和硫喷妥：如戊巴比妥和硫喷妥：=C=O=C=S入脑速度入脑速度，作用时间，作用时间异构体：因异构体的构型不同，体内异构体：因异构体的构型不同，体内分布产生显著差异。分布产生显著差异。如布洛芬如布洛芬S(+)型和型和R(-)型血浆蛋白结合能力不同型血浆蛋白结合能力不同73.组织分布与蓄积组织分布
3、与蓄积当药物对某些组织具有特殊亲和性时，当药物对某些组织具有特殊亲和性时，该组织往往起到药物贮库的作用。连该组织往往起到药物贮库的作用。连续用药会导致该组织中药浓逐渐上升，续用药会导致该组织中药浓逐渐上升，这种现象称为这种现象称为蓄积蓄积。亲脂性药物亲脂性药物 脂肪组织脂肪组织；药物药物+蛋白质蛋白质 药物药物-蛋白质复合物蛋白质复合物注意：蓄积中毒。注意：蓄积中毒。4.特特 点点 药物的分布一般比消除快。药物的分布一般比消除快。药物在体内分布是不均匀的：药物在体内分布是不均匀的：分布速度取决于组织器官的血液灌流速度和药物与组分布速度取决于组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲合力织器官的
4、亲合力 。药物分布后的血药浓度与药理作用有密切关系药物分布后的血药浓度与药理作用有密切关系药物在作用部位的浓度与透入和离开作用部位的速度、药物在作用部位的浓度与透入和离开作用部位的速度、代谢速度、排泄速度有关。代谢速度、排泄速度有关。长期用药会造成药物蓄积，虽可维持较长时间的药效，长期用药会造成药物蓄积，虽可维持较长时间的药效，但对肝肾不健全的患者易造成严重后果。但对肝肾不健全的患者易造成严重后果。9二、表观分布容积二、表观分布容积(apparent volume of distribution)体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V”
5、表示。可设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液表示。可设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的总容积。单位以的总容积。单位以“L”或或“L/kg”表示表示V=X/C （单位（单位 L或或L/Kg）X：体内药物量，（：体内药物量，（g/kg ）C：血浆与组织间达到平衡：血浆与组织间达到平衡后后血浆中的药物浓度，（血浆中的药物浓度，（g/ml）若为静脉注射则：若为静脉注射则：V=X0/C 0 X0：开始静注剂量：开始静注剂量 C 0：开始血药浓度：开始血药浓度10 细胞内液细胞内液 (41%)体液体液 细胞间液细胞间液(13%)(58%)细胞外液细胞外液 血浆血浆(4%)一一体体重重约
6、约60kg的的人人，总总体体液液量量约约36L，其其中血浆约中血浆约2.5L。11V不不指指体体内内含含药药物物的的真真实实容容积积，没没有有生理学意义生理学意义V能能反反映映出出药药物物在在体体内内分分布布的的特特点点和和程程度度，其其下下限限为为0.041 L/kg(相相当当于于血血浆容积浆容积)，上限，上限 20 L/kg。一一般般水水溶溶性性或或极极性性大大的的药药物物C，V；亲脂性药物；亲脂性药物C ，V 12药物在体内分布大致分三种：药物在体内分布大致分三种：C组织组织 C血浆血浆，如安替比林，如安替比林，V=36 L；C组织组织 C血浆血浆，如脂溶性药物，如脂溶性药物，V值常超过
7、值常超过 体液总量体液总量2023/3/1313一些药物在正常人体内的表观分布容积（一些药物在正常人体内的表观分布容积（V Vd d）药物药物V Vd d（L/kgL/kg）药物药物V Vd d（L/kgL/kg）安替比林安替比林0.480.480.700.70萘啶酸萘啶酸0.260.260.450.45异戊巴比妥异戊巴比妥0.500.501.111.11去甲替林去甲替林22.522.556.9056.90地西泮地西泮0.180.181.301.30保泰松保泰松0.040.040.150.15生长激素生长激素0.0710.0710.0930.093普鲁卡因胺普鲁卡因胺1.741.742.222
8、.22肝素肝素0.0550.0550.0590.059茶茶 碱碱0.330.330.740.74胰岛素胰岛素0.0540.0540.1120.112华法林华法林0.090.090.240.24利多卡因利多卡因0.580.581.911.91三、影响分布的因素三、影响分布的因素血液循环的速度与毛细血管的通透性血液循环的速度与毛细血管的通透性药物与血浆蛋白的结合的能力药物与血浆蛋白的结合的能力药物的理化性质与透过生物膜的能力药物的理化性质与透过生物膜的能力药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力药物间的相互作用药物间的相互作用1.体内循环和血管透过性的影响体内循环和血管透过性的影响 药物穿过毛细血管壁
9、的速度：血液循环药物穿过毛细血管壁的速度：血液循环的速度，毛细血管的通透性。的速度，毛细血管的通透性。药物由血液向组织器官分布的药物由血液向组织器官分布的速度取决于组织器官的血液灌流速度和药速度取决于组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。物与组织器官的亲和力。流经各组织器官的动脉血流量是影流经各组织器官的动脉血流量是影响分布的一个重要因素。响分布的一个重要因素。血液循环速度：血液循环速度：脑、肝、肾脑、肝、肾 肌肉、皮肤肌肉、皮肤 脂肪组织、脂肪组织、结缔组织结缔组织组组 织织重量重量(占体重的占体重的%)%)心脏每搏心脏每搏输出量的输出量的%血流量血流量(ml/100g(ml/10
10、0g组织组织min)min)循环快的脏器循环快的脏器 脑脑 肝肝 肾肾 循环中等程度的组织循环中等程度的组织 肌肉肌肉 皮肤皮肤 循环慢的组织循环慢的组织 脂肪组织脂肪组织 结缔组织结缔组织2 22 20.40.440407 715157 715154545242415155 52 21 155551651654504503 35 51 11 1毛细血管的通透性：毛细血管的通透性：具有微孔的类脂质屏障具有微孔的类脂质屏障药物：游离型、小分子药物：游离型、小分子(200800)药物易透药物易透过毛细血管壁，大分子透过性差过毛细血管壁，大分子透过性差脏器：肝脏器：肝 脑和脊髓脑和脊髓2.药物与血浆
11、蛋白的结合的能力药物与血浆蛋白的结合的能力血浆蛋白：白蛋白、血浆蛋白：白蛋白、1-酸性糖蛋白、脂蛋白。酸性糖蛋白、脂蛋白。药物药物+血浆蛋白血浆蛋白 药物药物-蛋白复合物蛋白复合物结合是结合是可逆过程可逆过程，有饱和现象，有饱和现象，只有游离型才能向只有游离型才能向组织转运并发挥药理作用组织转运并发挥药理作用。（1 1）结合特点：）结合特点：属非特异性结合属非特异性结合 。结合存在饱和性和结合存在饱和性和竞争性抑制现象。竞争性抑制现象。药物的游离型和结合型之间保持着药物的游离型和结合型之间保持着动态平衡。动态平衡。（2）意义）意义 ：使作用部位在一定时间内保持一定的浓度；使作用部位在一定时间内
12、保持一定的浓度；作为药物贮存的一种形式，作为药物贮存的一种形式，对毒副作用大的药物而对毒副作用大的药物而言，这种结合实际上起了减毒和保护机体的作用。言，这种结合实际上起了减毒和保护机体的作用。2023/3/1319（1）蛋白结合与体内分布蛋白结合与体内分布l 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率Df和和nP是影响血浆蛋白结合率的重要因素是影响血浆蛋白结合率的重要因素 结合常数结合常数K值越大，药物与蛋白质结合能力越强值越大，药物与蛋白质结合能力越强 血浆蛋白结合的特点血浆蛋白结合的特点转运速度取决于血液中游离型药物浓度转运速度取决于血液中游离型药物浓度蛋白结合的可逆性、饱和性、竞争性蛋白结合的可逆性、
13、饱和性、竞争性蛋白结合可作为药物贮库蛋白结合可作为药物贮库置换现象置换现象（2 2）蛋白结合与药效）蛋白结合与药效可降低药物的分布与消除速度，延长作用可降低药物的分布与消除速度，延长作用时间时间有减毒和保护机体的作用有减毒和保护机体的作用血浆游离药物浓度和药物疗效血浆游离药物浓度和药物疗效（3）影响蛋白结合因素影响蛋白结合因素 除药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白的亲和除药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白的亲和力以及药物间的相互作用外，还与下列因素有关力以及药物间的相互作用外，还与下列因素有关1、物种差异、物种差异 各种动物的血浆蛋白对药物的亲和性各种动物的血浆蛋白对药物的亲和性不同，所以
14、外推要注意。不同，所以外推要注意。2、性别差异、性别差异 例：激素类药物、水杨酸、磺胺等例：激素类药物、水杨酸、磺胺等3、生理和病理状态、生理和病理状态 例：年龄；肝、肾功能不全例：年龄；肝、肾功能不全等的影响等的影响3.药物的理化性质与透过生物膜的能药物的理化性质与透过生物膜的能力力 透血管壁透血管壁 细胞膜细胞膜药物药物细胞外液细胞外液 细胞细胞内内 被动转运：受药物理被动转运：受药物理化性质影响化性质影响透膜机制透膜机制 特殊转运特殊转运（1）大多数药物是通过被动扩散透过细胞膜大多数药物是通过被动扩散透过细胞膜 （2）葡萄糖、氨基酸等非脂溶性、大分子或）葡萄糖、氨基酸等非脂溶性、大分子或
15、大离子药物，膜透过性差，需通过主动转运进大离子药物，膜透过性差，需通过主动转运进入细胞内。入细胞内。（3）一些高度极性的药物，通过促进扩散转）一些高度极性的药物，通过促进扩散转运；运；（4）蛋白质、脂肪等药物通过胞饮作用进入）蛋白质、脂肪等药物通过胞饮作用进入细胞膜内。细胞膜内。4.药物与组织亲和力对分布的影响药物与组织亲和力对分布的影响v不同组织对药物亲和力不同也是影响其体不同组织对药物亲和力不同也是影响其体内分布的一个重要原因。内分布的一个重要原因。v药物与组织结合是可逆的。药物与组织结合是可逆的。v组织结合高的药物，有时会造成药物消除组织结合高的药物，有时会造成药物消除缓慢。缓慢。5.药
16、物相互作用对分布的影响药物相互作用对分布的影响竞争结合作用竞争结合作用对低分布容积和高蛋白结合率的药物影响大对低分布容积和高蛋白结合率的药物影响大主要影响分布容积、半衰期、清除率、受体结主要影响分布容积、半衰期、清除率、受体结合量，最终导致药效和毒性的改变合量，最终导致药效和毒性的改变 高度结合率高度结合率 80%中度结合率中度结合率 50%低度结合率低度结合率 20%四、脑内分布四、脑内分布1.血脑屏障概念：血脑屏障概念：脑组织对外来物质有选择的摄取的能力称为血脑屏脑组织对外来物质有选择的摄取的能力称为血脑屏障（障（blood-brain barrier BBB）。其功能在于保护中）。其功能
17、在于保护中枢神经系统使其具有稳定的化学环境，这种较厚的脂质枢神经系统使其具有稳定的化学环境，这种较厚的脂质屏障能够有效地阻挡水溶性和极性药物透入脑组织。屏障能够有效地阻挡水溶性和极性药物透入脑组织。血脑屏障血脑屏障(BBB)的组成：的组成：1、血液、血液-脑组织屏障；脑组织屏障；2、血液、血液-脑脑脊液屏障；脊液屏障；3、脑脊液、脑脊液-脑组织屏障脑组织屏障2.脑脊液：脑脊液：CSF由各脑室内脉络丛分泌产生，分布于由各脑室内脉络丛分泌产生，分布于脑和脊髓表面，经蛛网膜返回至血液。脑和脊髓表面，经蛛网膜返回至血液。CSF中蛋白质含量比血浆少的多，其他成中蛋白质含量比血浆少的多，其他成分差别不大分
18、差别不大3.药物从血液向中枢神经系统转运药物从血液向中枢神经系统转运v转转运运机机制制主主要要为为被被动动扩扩散散，转转运运速速度度取取决决于于药药物物在在pH7.4时时的的油油/水水分分配配系系数数和和解解离离常常数。数。v脂脂溶溶性性药药物物分分子子能能被被动动吸吸收收入入脑脑，而而水水溶溶性性及及大大分分子子药药物物均均不不易易透透过过BBB而而难难以以入入脑脑304.提高药物脑内分布的方法提高药物脑内分布的方法1.颈动脉灌注高渗甘露醇溶液颈动脉灌注高渗甘露醇溶液2.2.对药物结构进行改造，增加化合物脂溶性。对药物结构进行改造，增加化合物脂溶性。3.3.制备纳米载药系统粒，粒径小于制备纳
19、米载药系统粒，粒径小于100nm，对纳米粒进，对纳米粒进 行表面进行聚乙二醇修饰。行表面进行聚乙二醇修饰。4.4.利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体，如氨利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体，如氨 基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等，在载药微粒表基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等，在载药微粒表 面连接上相应的配体，促进药物透过血脑屏障。面连接上相应的配体，促进药物透过血脑屏障。5.5.通过鼻腔途径给药，嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、通过鼻腔途径给药，嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、血液循环通路。血液循环通路。2023/3/1332五、胎儿五、胎儿内分布内分布胎盘构造和胎盘构造和 胎儿血液循环胎
20、儿血液循环胎盘的药物转运胎盘的药物转运v影响药物通过胎盘的因素：影响药物通过胎盘的因素：药药物物的的理理化化性性质质(被被动动扩扩散散，分分子子量量600，非非解离型的脂溶性药物易透过解离型的脂溶性药物易透过)；药物的蛋白结合率药物的蛋白结合率(仅游离药物能通过仅游离药物能通过)；用用药药时时胎胎盘盘的的功功能能状状况况(妊妊娠娠后后期期，绝绝大大多多数数药药物可通过胎盘物可通过胎盘)；药药物物在在孕孕妇妇体体内内的的分分布布特特征征(孕孕妇妇患患感感染染或或其其它它疾病时，胎盘的通透性可能改变疾病时，胎盘的通透性可能改变)。v药物在胎儿内的分布与母体不同药物在胎儿内的分布与母体不同六、脂肪组织分布脂肪组织分布脂肪组织内的药物分布会降低某些药物如脂肪组织内的药物分布会降低某些药物如农药、杀虫剂等毒物的血药浓度从而减轻农药、杀虫剂等毒物的血药浓度从而减轻机体毒性。机体毒性。药物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄积，药物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄积，由于脂肪组织中血管较少并且流速较慢，由于脂肪组织中血管较少并且流速较慢，体内脂肪可以有药物贮库作用。体内脂肪可以有药物贮库作用。