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1、肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症 (Amyotrophic Laternal Sclerosis)上海第二医科大学附属瑞金医院神经科陈生弟概述概述l肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种进展性神经肌肉疾病l由于上、下运动神经元变性导致球部、四肢、躯干、胸部及腹部肌肉逐渐无力和萎缩l动眼肌及括约肌不受累概述概述发病率约1.5/10万，患病率4-6/10万隐袭起病，进展缓慢，致死性，呼吸衰竭死亡发病年龄平均55岁，发病起平均存活3.5年。5年后20%病人存活，10年后10%存活大多数散发(90-95%)，5-10%为家族性、常染色体显性遗传，20%基因位于21染色体长臂 概述概述 l目前普遍认为 ALS、
2、SMA、PLS和PBP是MND的不同亚型l有人认为SMA和PBP从临床表现及预后可以看成一个独立疾病l其与ALS电生理表现差异不大,难以区分，进一步检查SMA或PBP发现也存在上运动神经元的损伤症状和体征症状和体征l首发症状75%的病人在四肢l25%表现为球部症状l随病程发展,几乎所有四肢起病的患者都出现球部症状，无力进一步加重，肌肉跳动会变得不明显l相反地，以球部症状发病者最后也出现四肢症状症状和体征症状和体征l最早一个肢体非对称性无力，或构音不清l大约35%的患者首先在上肢,多从肩部无力开始,l有时在轻微的局部损伤后发现远端无力常较明显,表现为持物无力l大约40%的患者从脊髓腰段开始,由于
3、单侧足下垂跛行或由于无力难以站立l肌肉跳动早于无力和肌萎缩数月之久症状和体征症状和体征l10%的患者有远端肢体的感觉异常和麻木l50%患者有明显疼痛症状l无眼外肌受累的症状l膀胱,肛门及性功能晚期也完好l痴呆出现于5%病人,PET显示额中区和前丘脑有明显的损伤区症状和体征症状和体征l上运动神经元体征：无力、痉挛、腱反射亢进、巴彬斯基征(50%出现)l累及下运动神经元则表现无力、肌萎缩和肌肉颤动l吞咽困难和构音障碍可由上或下运动神经元或两者皆损害引起l情绪不稳定由于假球累及上运动神经元症状和体征症状和体征l65%患者有明显上、下运动神经元体征l肌肉跳动可出现在无其它下运动神经元体征时,具特征性,
4、大多在上肢l10%患者仅表现下运动神经元体征,但晚期发展至上运动神经元。l5%表现为进行性肌肉萎缩l除非临床上有合理的解释如腕管综合症等,否则客观感觉体征可排除ALS的诊断诊断原则诊断原则l目前该病无特异的化验检查l诊断根据临床上特异性的阳性表现如上、下肢或舌的肌肉跳动,肌萎缩和肌无力及进展性病程l尽管ALS鉴别诊断中需要考虑许多疾病,但在临床上当病人就诊时即可根据症状和体征初步作出ALS诊断诊断诊断-基本检查基本检查l全血细胞计数，心电图，胸相，血沉l血生化，肌酶谱，蛋白电泳l抗神经节苷脂GM1抗体，抗Hu抗体l白细胞成纤维氨基己糖苷脂酶A活性lHIV和HTLV-1检测l血铅和24小时尿铅诊
5、断诊断-排除排除l高龄患者早期诊断较困难，通过相关检查逐一排除：l颈腰椎脊髓病l多发性硬化l多发性单神经病l多灶性运动神经病l包涵体肌炎等诊断诊断-EMGEMGlEMG和神经传导速度是诊断MMD的重要手段,可排除其他神经肌肉疾病lEMG具有局灶性疾病不能解释的广泛前角细胞损害l经常看不到纤颤电位,在进展缓慢的患者尤其如此诊断诊断-EMGEMG l出现传导阻滞应高度怀疑MMN，但单靠传导阻滞一项不能诊断MMN,特别是仅出现于神经压迫的常见部位l单纤维肌电图,巨肌电图和磁刺激神经运动传导是有用的技术。但这些技术并不是临床诊断ALS所必须的诊断诊断-MRIMRI l拟诊ALS必须做MRI,排除局灶性
6、损害致l根据症状和体征,做头部,颈段,胸腰段l可排除常见疾病如脊椎性脊髓病或肿瘤,能显示广泛累及大脑皮层、内囊、脑干及脊髓等处皮质脊髓束白质损害lALS患者MRI在前中央区双侧短T2和皮质脊髓束长T2诊断诊断-脑脊液分析脑脊液分析l在不典型病例进行脑脊液分析,多数病例临床意义有待于进一步探讨l如：l脑脊液蛋白高(0.75g/L)l出现寡克隆区带l白细胞数目增加等 提示某些病因如淋巴瘤,单克隆丙球病诊断标准诊断标准l应该有:1.下运动神经元征象(包括临床正常而EMG有损害）2.上运动神经元征象3.病程呈进展性l应该没有：1.感觉症状2.括约肌功能障碍3.视觉障碍4.植物神经功能障碍5.巴金森氏病
7、6.阿茨海默病7.ALS样综合征诊断标准诊断标准l支持ALS诊断 1.一个或多个区域的肌肉跳动2 肌电图显示广泛神经元性损害3.正常运动和感觉传导速度(末端运动潜伏期可延长)4.无传导阻滞提示不典型提示不典型ALSALS的临床线索的临床线索l铅和重金属中毒l长存活期l恶化和改善交替存在l口干,眼干及阴道干燥l皮肤红斑(特别是超过肘关节和膝关节者)提示Lyme病l煅练后明显加重,休息后缓解l手套袜套样感觉丧失l复视l甲状腺增大l颈部活动受限(可能意味着骨质增生)l睑下垂(排除肌萎缩形式的重症肌无力)l急剧的体重下降(提示恶液质或继发性甲旁亢)l近期发作的糖尿病，合并自身免疫性炎症性周围神经病。A
8、LSALS综合征已知的病因综合征已知的病因l遗传型ALS占5-10%。21号染色体长臂SOD基因突变lSMA中1/3常染色体显性遗传,尚有常染色体隐性及X性连锁隐性遗传l氨基己糖苷脂酶A缺陷使神经元胞体内GM2神经节苷脂引起上、下运动神经元损害的表现l铅中毒l甲亢，多数病例既使甲亢控制,ALS表现也会存在l甲旁亢继发ALS易被忽视,病程早期,控制钙代谢的水平,ALS 表现可逆转。l颈髓压迫症或脊髓空洞症等也可造成ALS样表现。l单克隆丙球病合并ALS。淋巴瘤淋巴瘤l1963年Rowland首先报道伴有淋巴瘤的MND综合症l1981年又报道SMA合并IgM单克隆丙球病,NCV减慢,脑脊液蛋白增高
9、,有前根选择性变性及前角细胞染色质溶解即所谓神经元神经病l1988年Shy发现MND患者单克隆丙球病检出率明显高于对照组,CSF蛋白含量在某些单克隆丙球病患者增高l1990年Latov发现IgM单克隆丙球病合并MND，主要为抗GM1及GD1b神经节苷脂l1990年Younger发现MND患者9.8%合并单克隆丙球病，2.5%有淋巴瘤。CSF蛋白高于75mg/dl者80%合并单克隆丙球病。多灶性运动神经病多灶性运动神经病l1982年lewis首先描述称“多灶性脱髓鞘性神经病伴有持续的传导阻滞”lMMN是主要以运动障碍为突出症状的多发性单神经病，可有感觉表现，肌无力不对称，无上运动神经元受累，电生
10、理提示定位明确、持续、节段性运动传导阻滞l进展缓慢，常被误诊为仅有下运动神经元受损体征的ALS。常有极高滴度的抗 GM1抗体lGBS,ALS也有高滴度抗GM1抗体,并非MMN特异lMMN治疗包括环磷酰胺和人静脉用丙种球蛋白病程与预后病程与预后l散发型ALS从发病起平均存活时间为 3.5年l发病起50%病人平均存活时间为2.5年，5年生存率为28%l球部起病者存活期约2.2年，存活很少超过5年l进行性SMA平均存活时间为10年l一般发病年龄越早，存活时间越长l59岁以后女性常表现为球部ALS良性或长病程的良性或长病程的ALSALSl大概占所有病例的5%l10-16%ALS病人生存超过10年l为脊
11、髓症状者存活期相对较长l大部分ALS的进展是不可避免的，但难以预测速度ALSALS的自行缓解的自行缓解lEngelEngel，6969年年报一例发病2年半后恢复，肌力达正常85%lMulderMulder，7676年年报70年中2000例ALS患者中数例相继自愈。一个49岁外科医生发病6个月后改善，1年内完全恢复lRowlandRowland，8080年年描述1例18岁男性，21个月时完全恢复lChadChad，8686年年报1例25岁男性，3年后完全恢复lTuckerTucker，9191年年报4例，发病512个月后，未做任何治疗，完全恢复。无MMN和毒物接触史。EMG示急性和慢性失神经支配
12、，运动和感觉传导速度正常。腰穿的三个病人中,脑脊液蛋白均正常lEvansEvans，9090年年报伴肾癌和支气管肺癌的ALS样表现可恢复青年上肢远端肌萎缩症青年上肢远端肌萎缩症平山病平山病,良性局灶性肌萎缩良性局灶性肌萎缩,单肢单肢MNDMND。l青年期起病,男性多见l在发病后34年停止发展l上肢远端手肌萎缩及无力,累及前臂尺侧,肱桡肌不受累,呈斜坡状肌萎缩特征l病因为青年硬膜囊前后径与椎管前后径比例失调,头前屈时反复小的损伤引起青年上肢远端肌萎缩症青年上肢远端肌萎缩症平山病平山病,良性局灶性肌萎缩良性局灶性肌萎缩,单肢单肢MNDMND。l肌电图为神经源性损伤，仅有患侧上肢远端肌电图为神经源性
13、损伤，仅有患侧上肢远端EMGEMG异常，异常，伴健侧上肢远端手肌伴健侧上肢远端手肌EMGEMG异常，而患肢近端肌和双下异常，而患肢近端肌和双下肢的肢的EMGEMG大多正常，这和大多正常，这和MNDMND表现为四肢广泛神经源性表现为四肢广泛神经源性损伤有区别损伤有区别l肌活检为神经源性损害，病理特点反映了脊髓节段受肌活检为神经源性损害，病理特点反映了脊髓节段受损较局限，受损肌肉从邻近健康神经元接受神经再支损较局限，受损肌肉从邻近健康神经元接受神经再支配的能力大配的能力大,这与这与MNDMND不同不同ALSALS的处理原则的处理原则l恰当、及时和准确的诊断l对自然病程，预后及理疗和心理治疗效果的充
14、分理解l熟悉对症治疗、康复医学及镇静治疗l有意识积累ALS治疗及病因研究的资料l积极尝试新的治疗确定诊断确定诊断告知患者告知患者l一旦由症状体征作出初步诊断，经肌电图证实，由实验室检查除外其它疾病后，应及时而恰当的告知患者及家属真实的诊断和预后lALS不是常见病，患者和非专科医生对其所知甚少。应明确向患者交代病情进展，大部分人智力，性功能和大小便功能保持完好随访随访l和患者预约，每月随诊一次，观察病情变化，进一步确定预后和分型l应该鼓励患者坚持进行正常的生活。鼓励患者进行肢体功能训练l评估量表ALSFRS，APPEL Rating Score,ALSAQ-40，SIP/ALS19，SF-36抗
15、抑郁治疗抗抑郁治疗l大多患者有幻灭，绝望，愤怒，易激惹l后期不仅对配偶、朋友，而且对医生也产生对立情绪l要及时使用抗抑郁药及抗焦虑药常用阿米替林25mg-150mg/每日选择性五羟色胺再摄取抑制剂副作用小，但价格贵l帕罗西叮20mg/每日，氟西叮20mg/每日并发症的治疗并发症的治疗-构音障碍构音障碍l临终前绝大多数患者有构音障碍。及早期由语言康复医生指导非常重要l处理措施包括:l鼓励患者减慢讲话速度l局部使用冰块或巴氯芬减轻舌肌痉挛l软腭修复及抬高软腭并发症的治疗并发症的治疗-流涎流涎l严重球部症状常流涎，不是智能受损的征象l正常人每天有2-3百毫升唾液产生并吞咽入胃l丧失自主吞咽功能后，头
16、部直立位时可流涎l处理措施：l包括颈部支持，头位校正，口腔感染的治疗l抗胆碱能制剂皮肤涂擦有效l阿托品或东莨菪碱l阿米替林可改善睡眠，心境和流涎并发症的治疗并发症的治疗-吞咽困难吞咽困难l50-70%ALS患者有咽下困难，可导致窒息、脱水体重下降、流涎和吸入性肺炎l应鼓励患者吃自己觉得轻松舒适的食品，避免刺激性食物造成的咳嗽和憋气l药物帮助解决吞咽困难:l巴氯芬减轻痉挛,有时剂量可达80至90毫克l抗胆碱能制剂通常无效并可增加流涎l必要时鼻饲，避免经口呛咳引起的上呼吸道感染并发症的治疗并发症的治疗-痉挛及疼痛痉挛及疼痛l45-64%患者因肌肉痉挛、关节僵硬、便秘腹强直及皮肤压迫出现疼痛l处理措
17、施:l首先摆正姿势使患者处于放松的体位l药物 l苯二氮zhuo(卓)类l肌松剂（巴氯芬，盐酸乙哌立松）l非激素类抗炎药l阿片制剂(病情晚期)并发症的治疗并发症的治疗-便秘便秘l原因：由于会阴肌肉无力不恰当的饮食不恰当使用抗胆碱能制剂和阿片制剂l处理措施：增加食物内纤维含量增加水分摄入通便药物通气衰竭及最后阶段通气衰竭及最后阶段l绝大多数ALS患者死于呼吸衰竭l通常合并不同程度的吸入性肺炎l最后阶段为减轻患者痛苦可使用吗啡类制剂运动神经元病治疗运动神经元病治疗-回顾l早期ALS治疗试验不随机、未设对照,结果不可靠l未设对照的不成功试验包括VitE、VitC及VitB12,青霉胺及其它螯合剂，阿密
18、替林及左旋多巴，胰腺提取物，抗病毒剂及胍乙啶，超活体染料台盼红，一叶秋碱，经修饰的神经毒(银环蛇毒)l小规模及无对照试验如转移因子，干扰素，卵磷脂，睾酮，纳洛酮，血浆置换，牛脑神经节苷脂等l促甲状腺释放激素曾一度引起广泛关注，但安慰剂对照试验很快就证明它是无效的l其它治疗：二十八烷醇，黑色素细胞刺激素，ACTH4-10目前正进行的试验治疗策略目前正进行的试验治疗策略近年来几大学说在散发性ALS发病机理中占主流，针对病因的治疗围绕这些学说：l自身免疫学说l兴奋氨基酸毒性学说l自由基学说l线粒体代谢自由基学说自由基学说l基于在家族性ALS患者中分离出编码Cu/Zn超氧化物岐化酶1基因。l部分学者正
19、在积极进行散发性ALS患者中超氧化物岐化酶1活性的研究清除自由基清除自由基l大剂量维生素大剂量维生素，即VitE 800-1000mg/每日，VitC 500mg/每日三次或每天再加VitA 1000IU和VitBco一片。但目前未获得明显延缓ALS病程的证据l乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸是一种自由基清除剂，细胞内主要的抗氧离子系统谷胱甘酞的直接和间接的前体。治疗一年后脊髓首发症状者死亡率下降 26%l肌酸肌酸 兴奋氨基酸毒性学说兴奋氨基酸毒性学说l认为ALS患者高亲和谷氨酸转运障碍，并具有疾病、部位和化学结构的特殊性l由于转运障碍导致细胞外谷氨酸清除不能，使毒性增高，造成细胞损害抗兴奋毒性治疗抗
20、兴奋毒性治疗 l谷氨酸抑制剂力如太力如太可阻断谷氨酸能神经传递，通过突触前抑制谷氨酸释放和突触后干扰兴奋性氨基酸的效能l力如太力如太可封闭电压依赖性钠通道及和第二信使相关的鸟嘌呤核苷酸环化酶 l力如太力如太是第一个成功延长ALS患者生命的抗兴奋毒性药物，也是目前唯一通过美国FDA认定确实对ALS有效的药物抗兴奋毒性治疗抗兴奋毒性治疗 la-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸盐(AMPA)-受体抑制剂在美国两大医学中心进行临床观察，发现与安慰剂无差别l其它谷氨酸抑制剂右甲吗喃、拉莫三嗪、Gabapentin及MK-801已做过试验治疗，疗效不佳抗兴奋毒性治疗抗兴奋毒性治疗l不典型ALS和多
21、系统变性病例存在部分谷氨酸脱氢酶缺陷l支链氨基酸可以激活谷氨酸脱氢酶，可以调节谷氨酸代谢及谷氨酸盐传递,对维持肌力及行走能力有显著效果 免疫治疗免疫治疗l目前将ALS做为自身免疫性疾病治疗的尝试受到挫折,并不等于可以否定免疫学异常在ALS发病机制中的重要作用l对有效的免疫抑制疗法的治疗试验有必要继续进行，脐带血治疗免疫治疗免疫治疗l散发ALS自身免疫证据逐年增多，但免疫抑制剂治疗及全身淋巴结照射效果不肯定l静脉大剂量环磷酰胺治疗不改变ALS的病程，意味着在阻止ALS进展中抑制T细胞非依赖性B细胞反应并无益处l病理性抗体在轴突和神经元细胞体内，可起动疾病的免疫反应，但继发性损害和攻击的抗体无关。
22、只有在ALS早期治疗可能有效免疫治疗免疫治疗 lPestronk研究认为和ALS表现相似的下运动神经元病引起的无力如伴有部分传导阻滞、抗神经节苷脂抗体升高则对环磷酰胺有效lMitsumoto强调如果有上运动神经元症状，既使抗神经节苷脂抗体升高也不应给予免疫抑制剂如环磷酰胺lHaverkamp认为TLI可选择性增加B细胞的同时也使CD8细胞毒性/抑制性细胞增加,所以实际上会加速ALS的病程神经保护性治疗神经保护性治疗l神经营养因子治疗是不考虑病因及发病机制的保护性治疗，其作用已得到肯定l酸性FGF存在于脊髓前角细胞l碱性FGF主要存在于星形胶质细胞lCNTF主要存在于雪旺氏细胞lBDNF和FGF
23、-5主要存在于肌纤维lIGF-1分布广泛，多见于前角星形胶质细胞神经保护性治疗神经保护性治疗l一个功能系统中可有几个不同的NTF独立起作用且缺一不可l提示临床应用中如使用两种或两种以上的NTF将会有显著疗效l已证明这是可能的，CNTF和BDNF联合应用治疗ALS鼠在1个月内阻止疾病发展，而无论CNTF或BDNF单个使用都只减慢而不能阻止疾病进展神经保护性治疗神经保护性治疗lCNTFCNTF：促进大鼠和人运动神经元存活及轴突末稍的发芽。人类治疗失败，正尝试鞘内注射和导入CNTF基因，提高作用位点的利用度和浓度lIGF-1IGF-1：促进运动神经末稍发芽，增加大鼠肌肉终板。通过临床证实可减缓ALS
24、患者运动功能的衰退，但报美国FDA受挫lBDNFBDNF：促进轴突切断后运动神经元存活，能挽救发育中快死亡的运动神经元。皮下给药临床试验未得出有效结论，正尝试椎管内给药神经保护性治疗神经保护性治疗l法国研制的类神经营养因子SR57746ASR57746A已通过大型的II期临床治疗试验证实可减缓ALS患者呼吸功能衰退，III期临床结果乐观（XaliprodenXaliproden )未来的治疗策略未来的治疗策略l开发新的谷氨酸拮抗剂、免疫抑制剂、自由基损伤的保护剂或神经营养因子，形成这些治疗组成的综合方案lALS的早期诊断和及时治疗应受到重视l基因治疗和干细胞治疗 EAAT2基因导入美国发行著名棒球手美国发行著名棒球手美国发行著名棒球手美国发行著名棒球手 LouLou Gehrig Gehrig 的纪念邮票的纪念邮票的纪念邮票的纪念邮票Stephen Hawking 斯蒂芬斯蒂芬 霍金霍金 伟大的物理学家伟大的物理学家