第五章-药物化学.ppt

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1、第五章第五章 消化系统药物（消化系统药物（Digestive System Digestive System AgentsAgents）止吐药 2肝胆疾病辅助治疗药物43 3抗溃疡药 3 1本章主要内容本章主要内容本章主要内容本章主要内容促胃动力药目的与要求熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制。掌握西西咪咪替替丁丁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。熟悉雷尼替丁、奥美拉唑的结构、化学名及用途。了解西咪替丁的合成路线。熟悉止吐药的结构类型和作用机制。熟悉昂丹斯琼的结构、化学名称及用途。了解昂丹斯琼的合成路线。一、基本医学知识一、基本医学知识一、基本医学知识一、基本医学知识第一节第一节第一节

2、第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药 Anti-ulcer AgentsAnti-ulcer Agents胃的解剖图胃的解剖图胃的解剖图胃的解剖图各种胃溃疡的形态特征各种胃溃疡的形态特征第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药 Anti-ulcer AgentsAnti-ulcer Agents临床对抗溃疡药物的要求临床对抗溃疡药物的要求1.1.缓解症状缓解症状缓解症状缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2.2.治愈率高（现已达治愈率高（现已达治愈率高（现已达治愈

3、率高（现已达90%90%）3.3.防止复发和并发症防止复发和并发症防止复发和并发症防止复发和并发症4.4.免除药物的副反应免除药物的副反应免除药物的副反应免除药物的副反应5.5.价廉易得价廉易得价廉易得价廉易得第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药 Anti-ulcer AgentsAnti-ulcer Agents黏膜、黏液黏膜、黏液黏膜、黏液黏膜、黏液局部黏膜的血流局部黏膜的血流局部黏膜的血流局部黏膜的血流十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性

4、分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌黏膜的损伤黏膜的损伤黏膜的损伤黏膜的损伤防御因子防御因子防御因子防御因子溃疡溃疡非溃疡非溃疡攻击因子攻击因子攻击因子攻击因子第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药 Anti-ulcer AgentsAnti-ulcer Agents胃溃疡的成因图胃溃疡的成因图胃溃疡的成因图胃溃疡的成因图胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图抗酸药抗酸药抗酸药抗酸药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药黏膜保护药黏膜保护药黏膜保护药黏膜保护药抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物第一节第一节第一节第一节

5、 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药 Anti-ulcer AgentsAnti-ulcer Agents各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物一、一、H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 发展和化学结构类型发展和化学结构类型在在在在4040年代，人们就知道内源性组年代，人们就知道内源性组年代，人们就知道内源性组年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤和胃分泌胺涉及变态反应，损伤和胃分泌胺涉及变态反应，损伤和胃分泌胺涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节。的生理调节。的生理调节。的生理调节。第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）在在在在2020世纪世

6、纪世纪世纪4040年代出现的抗组胺药物，可有效地减年代出现的抗组胺药物，可有效地减年代出现的抗组胺药物，可有效地减年代出现的抗组胺药物，可有效地减弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。(现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂)人们猜想，体内

7、存在组胺受体的两个亚型，人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型，人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型，人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型，并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做的组胺受体叫做的组胺受体叫做的组胺受体叫做H H2 2受体。受体。受体。受体。第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）19641964年，以药物学家年，以药物学家年，以药物学家年，以药物学家BlackBlack博士为首的研究小博士为首的研究小博士为首的

8、研究小博士为首的研究小组组组组,开始了开始了开始了开始了H H2 2受体拮抗剂的受体拮抗剂的受体拮抗剂的受体拮抗剂的研究工作。并信心十足研究工作。并信心十足研究工作。并信心十足研究工作。并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的要从中得到抑制胃酸分泌的要从中得到抑制胃酸分泌的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物的抗胃溃疡的药物的抗胃溃疡的药物的抗胃溃疡的药物第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）因因因因H H1 1受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故受体拮抗剂都没有抑

9、制胃酸分泌的作用，故研究工作从组胺的结构改造出发。研究工作从组胺的结构改造出发。研究工作从组胺的结构改造出发。研究工作从组胺的结构改造出发。第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）动态构效关系分析动态构效关系分析型型型型吸电子基吸电子基 有利于有利于型型推电子基推电子基 有利于有利于型型第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子(分子数为分子数为分子数为分子数为40%),40

10、%),11，44互变异构体最少；而组胺的主要质点是互变异构体最少；而组胺的主要质点是互变异构体最少；而组胺的主要质点是互变异构体最少；而组胺的主要质点是11，44互变异构体（近互变异构体（近互变异构体（近互变异构体（近80%80%），阳离子只占少），阳离子只占少），阳离子只占少），阳离子只占少部分（约部分（约部分（约部分（约3%3%）。两者占优势的质点各不相同）。两者占优势的质点各不相同）。两者占优势的质点各不相同）。两者占优势的质点各不相同布立马胺的构效分析布立马胺的构效分析布立马胺的构效分析布立马胺的构效分析第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）咪丁硫脲的主要质点

11、之一是阳离子咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子(分子数为分子数为分子数为分子数为40%),40%),11，44互变异构体最少；而组胺的主要质点是互变异构体最少；而组胺的主要质点是互变异构体最少；而组胺的主要质点是互变异构体最少；而组胺的主要质点是11，44互变异构体（近互变异构体（近互变异构体（近互变异构体（近80%80%），阳离子只占少），阳离子只占少），阳离子只占少），阳离子只占少部分（约部分（约部分（约部分（约3%3%）。两者占优势的质点各不相同）。两者占优势的质点各不相同）。两者占优势的质点各不相同）。两者占优势的质点各不相同布立

12、马胺的构效分析布立马胺的构效分析布立马胺的构效分析布立马胺的构效分析第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）1.咪唑类咪唑类SK&F 91851SK&F 91851不产生激动作用，但拮不产生激动作用，但拮不产生激动作用，但拮不产生激动作用，但拮抗作用有所减弱抗作用有所减弱抗作用有所减弱抗作用有所减弱布立马胺布立马胺高度选择性高度选择性高度选择性高度选择性H H2 2受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂剂剂 第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子咪丁硫脲的主要

13、质点之一是阳离子咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子(分子数为分子数为分子数为分子数为40%),40%),11，44互变异构体最少；而组胺的主要质点是互变异构体最少；而组胺的主要质点是互变异构体最少；而组胺的主要质点是互变异构体最少；而组胺的主要质点是11，44互变异构体（近互变异构体（近互变异构体（近互变异构体（近80%80%），阳离子只占少），阳离子只占少），阳离子只占少），阳离子只占少部分（约部分（约部分（约部分（约3%3%）。两者占优势的质点各不相同）。两者占优势的质点各不相同）。两者占优势的质点各不相同）。两者占优势的质点各不相同布立马胺的构效分析布立马胺的构效分析布立马胺的构效分析布立马

14、胺的构效分析第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）布立马胺成为第一个投入临床使用的布立马胺成为第一个投入临床使用的布立马胺成为第一个投入临床使用的布立马胺成为第一个投入临床使用的H H2 2受体拮抗剂，但口服受体拮抗剂，但口服受体拮抗剂，但口服受体拮抗剂，但口服活性小，难以有效治疗消化道疾病。布立马胺脒唑环的碱性较活性小，难以有效治疗消化道疾病。布立马胺脒唑环的碱性较活性小，难以有效治疗消化道疾病。布立马胺脒唑环的碱性较活性小，难以有效治疗消化道疾病。布立马胺脒唑环的碱性较强（强（强（强（p pK Ka a 7.25 7.25），大于组胺咪唑环（），大于组胺咪唑环（）

15、，大于组胺咪唑环（），大于组胺咪唑环（p pK Ka a 5.80 5.80），离子化倾），离子化倾），离子化倾），离子化倾向较大。如在侧链引入吸电子基，使咪唑环的向较大。如在侧链引入吸电子基，使咪唑环的向较大。如在侧链引入吸电子基，使咪唑环的向较大。如在侧链引入吸电子基，使咪唑环的p pK Ka a值接近于组值接近于组值接近于组值接近于组胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以电子等排体硫醚基胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以电子等排体硫醚基胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以电子等排体硫醚基胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以电子等排体硫醚基团（团（团（团（-S-S-）代替咪唑环侧链

16、的）代替咪唑环侧链的）代替咪唑环侧链的）代替咪唑环侧链的 位次甲基（位次甲基（位次甲基（位次甲基（-CH2-CH2-），得到硫代），得到硫代），得到硫代），得到硫代布立马胺（布立马胺（布立马胺（布立马胺（ThiaburimamideThiaburimamide），其咪唑环的），其咪唑环的），其咪唑环的），其咪唑环的p pK Ka a为为为为6.256.25，拮，拮，拮，拮抗活性高于布立马胺抗活性高于布立马胺抗活性高于布立马胺抗活性高于布立马胺第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相研究认为，如果拮抗

17、剂的活性质点主要是与组胺相研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相同的同的同的同的11，44互变异构体，则拮抗作用可能增强。明互变异构体，则拮抗作用可能增强。明互变异构体，则拮抗作用可能增强。明互变异构体，则拮抗作用可能增强。明确了进一步研究的方向是通过基的变化，增加确了进一步研究的方向是通过基的变化，增加确了进一步研究的方向是通过基的变化，增加确了进一步研究的方向是通过基的变化，增加11，44互变异构体的量。互变异构体的量。互变异构体的量。互变异构体的量。第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs

18、）将将将将BurimamideBurimamide侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5 5 位接上供电位接上供电位接上供电位接上供电子的甲基，得到甲硫咪特（子的甲基，得到甲硫咪特（子的甲基，得到甲硫咪特（子的甲基，得到甲硫咪特（MetiamideMetiamide）。）。）。）。生理生理生理生理pHpH下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的下，甲

19、硫咪脲的下，甲硫咪脲的11，44异构体占优势。异构体占优势。异构体占优势。异构体占优势。体外试验，拮抗活性比体外试验，拮抗活性比体外试验，拮抗活性比体外试验，拮抗活性比BurimamideBurimamide强强强强8-98-9倍；体内试验，倍；体内试验，倍；体内试验，倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5 5倍。活倍。活倍。活倍。活性强度和安全性都达到临床试用的要求性强度和安全性都达到临床试用的要求性强度和安全性都达到临床试用的要求性强度和安全性

20、都达到临床试用的要求。第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）甲硫咪特被枪毙甲硫咪特被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤在初步的临床研究中，观察到肾损伤在初步的临床研究中，观察到肾损伤在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。“我们接到公司的电话，我们接到公司的电话，我们接到公司的电话，我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。说甲硫咪脲遭到禁用。说甲硫咪脲遭到禁用。说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人之后，我

21、们不得不牵着手过河，因为深怕有人之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。会跳河，每个人都沮丧得不得了。会跳河，每个人都沮丧得不得了。会跳河，每个人都沮丧得不得了。”第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）用用脲基和胍基脲基和胍基来取代甲硫米特的来取代甲硫米特的硫脲基硫脲基，但所得脲类衍生物，但所得脲类衍生物活性太低，而胍类衍生物因胍基的碱性太强造成活性降低。活性太低，而胍类衍生物因胍基的碱性太强造成活性降低。因此设想在胍基的亚氨基氮原子上引入强吸电子的因此设想在胍基的亚氨基

22、氮原子上引入强吸电子的氰基和硝氰基和硝基基，降低胍基的碱性。，降低胍基的碱性。第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）西咪替丁（西咪替丁（Cimetidine）化学名为化学名为N N-氰基氰基-N N-甲基甲基-N N-2-2-（5-5-甲基甲基-1-1H H-咪唑咪唑-4-4-基）甲基）甲基基 硫代硫代 乙基乙基 胍；胍；N N-Cyano-Cyano-N N-methyl-methyl-N N-2-2-（5-methyl-15-methyl-1H H-imidazol-4-imidazol-4-nylnyl）methylthioethyl

23、guanidinemethylthioethylguanidine第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）1）碱性：pKa(HB+)6.8，饱和水溶液呈弱碱性反应，在稀矿酸中溶解2）水解性:过量稀盐酸中，缓慢水解。3）鉴别反应：理化性质 西咪替丁是第一个上市（西咪替丁是第一个上市（7676年，英国）的年，英国）的H H2 2受体拮抗剂，受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是2020美元美元/100/100粒，是第一个每年销售额超过粒，是第一个每年销售额超过1010亿美元

24、的药物，以亿美元的药物，以后在世界上后在世界上100100多个国家获准上市。但后来发现，长期应用可多个国家获准上市。但后来发现，长期应用可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）采用前药方法，对咪唑环的采用前药方法，对咪唑环的N1N1和和N3N3进行丁酰氧甲基化（进行丁酰氧甲基化（n n-Pro-COOCH2-Pro-COOCH2-）和烷氧羰基化（）和烷氧羰基化（-COOEtCOOEt）可达到增加活性）可达到增加活性的目的。的目的。另一种方法是改造氢键键合的极性基团，用取代异胞嘧啶基另一种方法是改造氢键

25、键合的极性基团，用取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团获得奥美替丁（团代替氰胍基团获得奥美替丁（OxmetidineOxmetidine）。由于脂溶性）。由于脂溶性提高（分配系数增加提高（分配系数增加5050倍），其抑制胃酸分泌作用增加倍），其抑制胃酸分泌作用增加1515倍，倍，且维持时间更长，但有且维持时间更长，但有H H1 1拮抗副作用。拮抗副作用。第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）2.呋喃类呋喃类盐酸雷尼替丁（Ranitidine Hydrochloride）化学名为化学名为

26、N N-2-5-(-2-5-(二甲氨基二甲氨基)甲基甲基-2-2-呋喃基呋喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基-N N-甲基甲基-2-2-硝基硝基-1,1-1,1-乙烯二胺盐酸盐；乙烯二胺盐酸盐；N N-2-5-(Dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthio-2-5-(Dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthio ethyl-ethyl-N N-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochlori

27、de第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）有效无效第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）临床作用v用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等v较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高v速效和长效v雷尼替丁的副作用较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用，与其它药物的相互作用也较小 对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系数大的数大的数大的数大的5-5-取代异胞嘧啶

28、基团代替二氨基硝基乙烯取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的分泌作用大于雷尼替丁的分泌作用大于雷尼替丁的分泌作用大于雷尼替丁的H H2 2受体拮抗剂，如鲁匹受体拮抗剂，如鲁匹受体拮抗剂，如鲁匹受体拮抗剂，如鲁匹替丁（替丁（替丁（替丁（LupitidineLupitidine）。）。）。）。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Dr

29、ugs）2.呋喃类呋喃类3.噻唑类噻唑类第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）雷尼替丁生物利用度不高，将亲雷尼替丁生物利用度不高，将亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子中的呋喃环所得的尼扎替丁中的呋喃环所得的尼扎替丁（NizatidineNizatidine），其活性与雷尼替丁），其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达相仿，而生物利用度高达95%95%硫替丁硫替丁TiotidineTiotidine其拮抗其拮抗H H2 2受体作用受体作用可提高可提高1010倍。胍基噻唑部分中，环上倍。胍基噻唑部分中，环上氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子氮

30、原子与胍基中氨基上的氢形成分子内氢键有利于生物活性。长期服用可内氢键有利于生物活性。长期服用可产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用法莫替丁（法莫替丁（法莫替丁（法莫替丁（FamotidineFamotidine）3.噻唑类噻唑类第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）其氢键键合的极性基团为氨磺酰脒基，是选择性最高和作用最强的首其氢键键合的极性基团为氨磺酰脒基，是选择性最高和作用最强的首选选H H2 2受体拮抗剂。受体拮抗剂。无抗雄激素作用，与肝药酶系统的细胞色素无抗雄激素作用，与肝药酶系统的细胞色素P450P450无相互作用，似乎不影无相互作

31、用，似乎不影响其他药物经该系统的代谢，故配伍禁忌少。还能增加胃黏膜的血流，加响其他药物经该系统的代谢，故配伍禁忌少。还能增加胃黏膜的血流，加强防御机制，提高止血效果。临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出强防御机制，提高止血效果。临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、血、胃炎、反反流性食管炎及卓流性食管炎及卓-艾氏综合征。艾氏综合征。3.噻唑类噻唑类第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）乙溴替丁（乙溴替丁（乙溴替丁（乙溴替丁（EbrotidineEbrotidine）是具有胃黏膜保护作用的新一代）是具有胃黏膜保护作用的新一代）是具有胃黏膜保护作用的新一代）是

32、具有胃黏膜保护作用的新一代H H2 2受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素P450P450的结的结的结的结合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的

33、可能。此外合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外本品具抗幽门螺旋杆菌的活性。本品具抗幽门螺旋杆菌的活性。本品具抗幽门螺旋杆菌的活性。本品具抗幽门螺旋杆菌的活性。4.哌啶甲苯类哌啶甲苯类第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）抑制胃酸分泌的作用较抑制胃酸分泌的作用较雷尼替丁强雷尼替丁强8 8倍，作用倍，作用持续达持续达24 h24 h。具强效抑制胃酸分泌作具强效抑制胃酸分泌作用，且有更好的生物利用，且有更好的生物利用度用度(90%(90%以上以上)。作用快，作用快，用量小、不良用量小、不良反应少，复发率低反应少，复发率低5.吡啶类吡啶类依可替丁依可替丁依可替

34、丁依可替丁第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）拉呋替丁(Lafutidine)哌啶甲苯醚类，2000年首次在国外上市。本品具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用，口服生物利用度低，但作用时间长。临床适应症包括胃溃疡、十二指肠溃疡用胃炎。vv19701970年瑞典年瑞典H H sslessle的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰胺（酰胺（PyridylthioactamidePyridylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对肝脏的毒害很大。经过使毒性降低的

35、结构改造，把具有毒性的硫代酰肝脏的毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺胺S=C-NH2 S=C-NH2 基团用硫醚置换，所得化合物基团用硫醚置换，所得化合物 H-7767H-7767有抗胃酸分泌作用。有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（其硫氧化衍生物替莫拉唑（TimoprazoleTimoprazole）具有很强的抗胃酸分泌作）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验发现用。然而毒理实验发现TimoprazoleTimoprazole阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯此基础上，进行了主、副

36、药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）硫代乙酰胺硫代乙酰胺硫代乙酰胺硫代乙酰胺替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑H-7767H-7767二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）吡考拉唑吡考拉唑1977年合成的吡考拉唑（Picoprazole）已经没有阻碍碘摄取的副作用。药理研究证明：Timoprazole、Picoprazole等抑制胃壁细胞胃壁细胞H+/K+

37、-ATPH+/K+-ATP酶。酶。v5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑v5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl-1H-benz-imidazole）奥美拉唑（奥美拉唑（Omeprazole）第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）奥美拉唑的光学活性 v亚砜具 光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性vS体（左旋体）有活性，药用外消旋体第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）奥美拉唑的代谢奥美拉唑的代谢奥美拉唑的代谢

38、奥美拉唑的代谢质子泵抑制剂作用机制质子泵抑制剂作用机制 质子泵抑制剂的缺陷v奥美拉唑、泮托拉唑等药物产生不可逆的抑制。v不宜长期连续使用长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成胃癌v希望得到可逆的质子泵抑制剂非共价件键的结合其它质子泵抑制剂v吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分兰索拉唑Lansoprazole泮托拉唑Pantroprazole雷贝拉唑钠Rabeprazolevv2-4-2-4-2-4-2-4-（3-3-3-3-甲氧基丙氧基）甲氧基丙氧基）甲氧基丙氧基）甲氧基丙氧基）-3-3-3-3-甲基甲基甲基甲基-2-2-2-2-吡啶基吡啶

39、基吡啶基吡啶基 甲基甲基甲基甲基 亚硫酰基亚硫酰基亚硫酰基亚硫酰基-1 1 1 1H H H H-苯并咪唑钠苯并咪唑钠苯并咪唑钠苯并咪唑钠 vv2-4-2-4-2-4-2-4-（3-methoxypropoxy3-methoxypropoxy3-methoxypropoxy3-methoxypropoxy）-3-methylpyridin-2-ylmethyl-3-methylpyridin-2-ylmethyl-3-methylpyridin-2-ylmethyl-3-methylpyridin-2-ylmethylvvsulfiny-1H-benzimidazole sodium salt

40、sulfiny-1H-benzimidazole sodium saltsulfiny-1H-benzimidazole sodium saltsulfiny-1H-benzimidazole sodium salt 雷贝拉唑钠雷贝拉唑钠 rabeprazole sodium第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）雷贝拉唑钠代谢雷贝拉唑钠代谢雷贝拉唑钠代谢雷贝拉唑钠代谢第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）质子泵抑制剂的构效关系质子泵抑制剂的构效关系质子泵抑制剂的构效关系质子泵抑制

41、剂的构效关系第二节第二节 止吐药止吐药 antiemeticsantiemeticsvv人体的本能人体的本能人体的本能人体的本能 将食入胃内的有害物质排除，将食入胃内的有害物质排除，将食入胃内的有害物质排除，将食入胃内的有害物质排除，保护人体保护人体保护人体保护人体 vv频繁、剧烈的呕吐频繁、剧烈的呕吐频繁、剧烈的呕吐频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质妨碍饮食，导致失水，电解质妨碍饮食，导致失水，电解质妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍 发生食管贲门黏膜裂伤等并发症发生食管贲门黏膜裂

42、伤等并发症发生食管贲门黏膜裂伤等并发症发生食管贲门黏膜裂伤等并发症第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics)呕吐的医学知识呕吐的医学知识呕吐的医学知识呕吐的医学知识呕吐的对症治疗呕吐的对症治疗呕吐的对症治疗呕吐的对症治疗 某某某某些些些些疾疾疾疾病病病病引引引引起起起起恶恶恶恶心心心心呕呕呕呕吐吐吐吐，必必必必需需需需进进进进行行行行对对对对症治疗症治疗症治疗症治疗妊娠妊娠妊娠妊娠癌症病人的放射治疗癌症病人的放射治疗癌症病人的放射治疗癌症病人的放射治疗癌症病人的药物治疗癌症病人的药物治疗癌症病人的药物治疗癌症病人的药物治疗呕吐反射环 多种神经递质影响止吐药分类止吐药分类(以拮抗的受体

43、分)抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药 治疗运动性的恶心，呕吐抗多巴胺受体止吐药5-HT3受体拮抗剂（肠道）具有抗精神病作用的曼尼希碱 咔唑酮曼尼希碱第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics)昂丹司琼 格拉司琼 帕洛司琼ondansetro granisetron palonosetron第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics)托烷司琼托烷司琼 阿洛司琼阿洛司琼 阿扎司琼阿扎司琼 tropisetrontropisetron alosetronalosetron azasetronazasetron 昂丹司琼（Ondansetron)“奥丹西隆”Ondansetron“

44、枢复宁”Zofran命名：（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基-4H-咔唑-4-酮 光学活性：咔唑环上的3位碳具有手性，其中R异构体的活性较大，临床上使用外消旋体。药用：用于对抗癌症病人化疗和放疗引起的恶心呕吐症状，以及手术后的呕吐。第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics)昂丹司琼的代谢：昂丹司琼的代谢：口服后吸收迅速，分布广泛，生物利用度为口服后吸收迅速，分布广泛，生物利用度为60%60%，半，半衰期约为衰期约为3h3h。主要自肝脏代谢，。主要自肝脏代谢，50%50%以上以原形自尿排出。尿中代谢产物主以上以原形自尿排出。尿中代谢产物主要

45、为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物，也有少量苯环羟基化和氮去甲基代谢要为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物，也有少量苯环羟基化和氮去甲基代谢物。物。第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics)5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系 二、二、NK1NK1受体拮抗剂（受体拮抗剂（NK1 receptor antagonistsNK1 receptor antagonists）第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics)神经激肽（神经激肽（神经激肽（神经激肽（neurokininneurokininneurok

46、ininneurokinin，NKNKNKNK）家族包含）家族包含）家族包含）家族包含P P P P物质（物质（物质（物质（substance Psubstance Psubstance Psubstance P，SPSPSPSP）、）、）、）、神经激肽神经激肽神经激肽神经激肽A A A A和神经激肽和神经激肽和神经激肽和神经激肽B B B B。SPSPSPSP是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可要分布于中枢神经系统和

47、胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可分为三种，即分为三种，即分为三种，即分为三种，即NK1NK1NK1NK1受体、受体、受体、受体、NK2NK2NK2NK2受体、受体、受体、受体、NK3NK3NK3NK3受体。受体。受体。受体。SPSPSPSP兴奋兴奋兴奋兴奋NK1NK1NK1NK1受体引起恶心、呕吐。受体引起恶心、呕吐。受体引起恶心、呕吐。受体引起恶心、呕吐。NK1NK1NK1NK1受体拮抗剂阻止受体拮抗剂阻止受体拮抗剂阻止受体拮抗剂阻止SPSPSPSP与与与与NK

48、1NK1NK1NK1受体结受体结受体结受体结合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3受体拮抗剂相当，受体拮抗剂相当，受体拮抗剂相当，受体拮抗剂相当，对延迟性呕吐则疗效更优。对延迟性呕吐则疗效更优。对延迟性呕吐则疗效更优。对延迟性呕吐则疗效更优。NK1NK1NK1NK1受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用

49、。卡索匹坦卡索匹坦卡索匹坦卡索匹坦 casopitantcasopitantcasopitantcasopitant 贝非匹坦贝非匹坦贝非匹坦贝非匹坦 befetupitantbefetupitantbefetupitantbefetupitant第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics)奈妥匹坦奈妥匹坦奈妥匹坦奈妥匹坦 netupitantnetupitantnetupitantnetupitant马罗匹坦马罗匹坦马罗匹坦马罗匹坦 maropitantmaropitantmaropitantmaropitant维替匹坦维替匹坦维替匹坦维替匹坦 vestipitantvestipit

50、antvestipitantvestipitant第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics)阿瑞匹坦阿瑞匹坦阿瑞匹坦阿瑞匹坦 aprepitantaprepitantaprepitantaprepitant化学名化学名化学名化学名:5-2:5-2:5-2:5-2（R R R R）-1-1-1-1（R R R R）-3-3-3-3，5-5-5-5-二（三氟甲基）苯基二（三氟甲基）苯基二（三氟甲基）苯基二（三氟甲基）苯基 乙氧基乙氧基乙氧基乙氧基-3-3-3-3（S S S S）-（4-4-4-4-氟氟氟氟苯基）吗啉苯基）吗啉苯基）吗啉苯基）吗啉-4-4-4-4-基甲基基甲基基甲基基甲基