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1、我对口服降糖药物的若干认识我对口服降糖药物的若干认识 浙江省中医院内分泌科浙江省中医院内分泌科 倪海祥倪海祥主要内容口服降糖药物的概况不同降糖药物的评价 磺酰脲类 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂 双胍类 糖苷酶抑制剂:胰岛素增敏剂口服降糖药物的联合应用T2DM的治疗主要针对两大病因：的治疗主要针对两大病因：胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷 和和 胰岛素抵抗胰岛素抵抗纠正胰岛素作用障碍HbA1c改善胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝糖产生肝糖产生胰岛素分泌胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000糖尿病糖尿病微血管并发症微血管并
2、发症大血管并发症大血管并发症 2 2型糖尿病发生、发展过程中各种病型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变理生理异常的演变糖尿病发生糖尿病发生NGT口服治疗糖尿病药物分类口服治疗糖尿病药物分类磺脲类磺脲类 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲第三代：格列美脲非磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈双胍类双胍类 苯乙双胍，二甲双胍苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇阿卡波糖，伏格列波
3、糖，米格列醇胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 罗格列酮，吡格列酮罗格列酮，吡格列酮研发中的药物研发中的药物各类口服降糖药的作用部位各类口服降糖药的作用部位非磺脲类磺脲类胰腺胰岛素分泌受损糖苷酶抑制剂 肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌肉脂肪二甲双胍噻唑烷二酮类二甲双胍噻唑烷二酮类口服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白口服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白(随机对照研究)磺脲类0.9-2.5%二甲双胍0.8 2.5%-糖苷酶抑制剂0.4-1.3%噻唑烷二酮1.1-1.6%非磺脲类胰岛素促泌剂(瑞格列奈)1.7-1.9%(那格列奈)0.6-1.0%Steven V et al.South
4、ern Medical Journal 2005,3(18);363-3712型糖尿病控制目标型糖尿病控制目标（亚太地区（亚太地区-中国）中国）血糖血糖(mmol/L)HbA1c(%)血压血压(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated)空空腹：腹：4.46.1 7.0 7.0 非空腹：非空腹：4.48.0 10.0 10.0 7.5 130/80 140/90 140/90男性：男性：25 2727 2727女性：女性：24 2626 2626 1.1 1.10.9 0.9 1.5 2.2 2.2 4.0理
5、想理想 尚可尚可 差差 现实离达标甚远现实离达标甚远 血糖控制差血糖控制差 FPG +PPG ,or PPG 但但仍用多种口服降糖药物仍用多种口服降糖药物对付对付 相当数量的病人之中伴频繁的相当数量的病人之中伴频繁的低血糖低血糖口服降糖药适应证口服降糖药适应证l用于治疗用于治疗2 2型糖尿病型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者l用于治疗用于治疗1 1型糖尿病型糖尿病 -糖苷酶抑制剂、双胍类口服药的选择原则口服药的选择原则疗效（餐后血糖、空腹血糖、疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c）安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小）安全性（低血糖发生率低、肝肾
6、副作用小）依从性（服药的方便性）依从性（服药的方便性）个体化（合理选择病人）个体化（合理选择病人）主要内容口服降糖药物的概况不同降糖药物的评价 磺酰脲类 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂 双胍类 糖苷酶抑制剂:胰岛素增敏剂口服降糖药物的联合应用磺酰脲类药物磺酰脲类药物磺脲类药物依然是磺脲类药物依然是磺脲类药物依然是磺脲类药物依然是2 2型糖尿病治疗的基石型糖尿病治疗的基石型糖尿病治疗的基石型糖尿病治疗的基石更严格血糖控制的目标：更严格血糖控制的目标：HbA1c6.5%磺脲类药物是有循证依据的一线口服降糖药磺脲类药物是有循证依据的一线口服降糖药当药物的依从性有问题的情况，一天一次的当药物的依从性有问题的
7、情况，一天一次的磺脲类药物是推荐的选择方案磺脲类药物是推荐的选择方案磺脲类药物适用于从最早期至晚期阶段的治磺脲类药物适用于从最早期至晚期阶段的治疗疗磺酰脲类药物的发现磺酰脲类药物的发现1942年年 JambonJambon发现磺胺类药物发生严发现磺胺类药物发生严重的低血糖反应重的低血糖反应1955年年19651965年年 FankeFanke和和 FuchsFuchs发现第发现第一代磺脲类降糖药一代磺脲类降糖药1966年以后年以后 发现第二代磺脲类药物先发现第二代磺脲类药物先后被并广泛应用至今后被并广泛应用至今19951995年年:第三代磺脲类亚莫利第三代磺脲类亚莫利(格列美格列美脲脲)通过通
8、过FDA,FDA,于美国上市于美国上市磺脲类药物磺脲类药物50年辉煌征程年辉煌征程20世纪世纪50年代年代应用于临床应用于临床第一代第一代SUs甲磺丁脲甲磺丁脲氯磺丙脲氯磺丙脲第二代第二代SUs格列本脲，格列吡嗪格列本脲，格列吡嗪格列齐特、格列喹酮格列齐特、格列喹酮20世纪世纪60年代年代应用于临床应用于临床新一代新一代SUs格列美脲格列美脲20世纪世纪90年代年代应用于临床应用于临床生理状态下葡萄糖刺激生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶G-6-PG-6-P代谢代谢信号信号ATPATPADPADPK K+
9、ATPATP去极化去极化钙内流钙内流胰岛素分泌胰岛素分泌分泌颗粒分泌颗粒钙内流钙内流ATP敏感性钾离子通道的结构SURx和Kir6.x按4:4构成四聚体的功能单位（SURx/Kir6.x）4 去极化去极化Ca2+KATP+Ca2+65 kDa（格列美脲）格列美脲）ATP 结合位点结合位点Kir 6.2SUR1140 kDa(140 kDa(传统磺脲类传统磺脲类)不同的与磺脲类受体的结合位点不同的与磺脲类受体的结合位点格列美脲格列美脲独特的结合位点独特的结合位点 Kramer W,et al.Biochim Biophys Acta.1994;1191(2):278-90 与其它与其它磺脲类磺脲
10、类药物不同，药物不同，格列美脲格列美脲与磺脲类受与磺脲类受体体 的的 65 65 kDakDa 亚单位相结合亚单位相结合常用磺脲类药物的临床特点常用磺脲类药物的临床特点磺脲类药物药代动力学磺脲类药物药代动力学化学成份化学成份 格列本脲格列本脲 格列齐特格列齐特 格列吡嗪格列吡嗪 格列吡嗪格列吡嗪 控释片控释片 格列喹酮格列喹酮 达峰时间达峰时间 3 3-4 4 3 3-4 4 1 1-2 2 6 6-1212 2 2-3 3 半半 衰衰 期期 6 6-1212 6 6-1212 2 2-4 4 2 2-4 4 3 3 维持时间维持时间 1616-2424 1010-2020 8 8-1212
11、8 8-1212 排排 泄泄 肝肾肝肾 肝肾肝肾-肝肾肝肾 肝肾肝肾%肝肝 代谢物代谢物 代谢物有降代谢物有降糖作用糖作用 代谢物抑制代谢物抑制 血小板聚集血小板聚集 降血脂降血脂 代谢物抑制代谢物抑制 血小板聚集血小板聚集 降血脂降血脂 磺酰脲类磺酰脲类 （优降糖、格列美脲、达美康、美吡哒、瑞易宁、糖适平）（优降糖、格列美脲、达美康、美吡哒、瑞易宁、糖适平）非肥胖非肥胖2 2型型DM DM 首选首选 药物药物作用：刺激作用：刺激细胞胰岛素分泌细胞胰岛素分泌 （原发失效、继发失效）（原发失效、继发失效）副作用：副作用：低血糖（降血糖药物）低血糖（降血糖药物）白血球白血球血小板血小板 SGPT
12、SGPT 高胰岛素血症高胰岛素血症-动脉粥样硬化危险动脉粥样硬化危险 体重增加体重增加磺脲类药物的不良反应磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为 格列本脲）格列本脲）老年人慎用，个体差异较大老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）体重增加（高胰岛素血症）促泌剂胰岛细胞分泌胰岛素促进肾脏或肝脏功能不全年纪较大低血糖促泌剂不良反应：低血糖营养不良身体状态有改变患者肾上腺功能不全垂体机能减退患者不按时用餐血糖下降慎用促泌剂磺脲类药物总结磺脲类药物总结适用于适用于 细胞功能尚存的细胞功能尚存的2型糖尿病患者型糖尿病患者临床应用时根据每种
13、药物的特点选择临床应用时根据每种药物的特点选择主要不良反应为低血糖，尤以格列苯脲主要不良反应为低血糖，尤以格列苯脲多多见见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用在中重度高血糖病人 大胆应用 及时减量在轻度高血糖病人 尽量避免使用 如使用尽量从最小剂量开始有肝肾功能损害不用促胰岛素分泌剂应用促胰岛素分泌剂应用 降糖作用强是优点降糖作用强是优点 也是缺点也是缺点 特别要警惕低血糖特别要警惕低血糖 磺脲类单药疗效空腹血糖下降50-70mg/dlHbA1C下降1.0-1.5%夺关斩将夺关斩将 迅雷不及掩耳迅雷不及掩耳价格优势价格优势 抢占阵地滩头抢占阵地滩头磺酰脲类磺酰脲
14、类可以毫不夸张地说可以毫不夸张地说 在目前在目前尚无任何其他尚无任何其他口服药物口服药物 可完全取替可完全取替SU(某些某些?)类类 在糖尿病治疗中在糖尿病治疗中的地位的地位（降糖强度及价格优势（降糖强度及价格优势!)非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈胰岛素促泌剂药物受体胰岛素促泌剂药物受体那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈(36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化去极化ATP格列美脲（格列美脲（65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD）Kir 6.2瑞格列奈疗效瑞格列奈疗效Goldberg;1998 Diabetes
15、Care;21，18971903l 瑞格列奈瑞格列奈 降低餐后血糖降低餐后血糖5.7mmol/l5.7mmol/ll 瑞格列奈瑞格列奈 降低空腹血糖降低空腹血糖4.1mmol/l4.1mmol/ll 瑞格列奈瑞格列奈 降低降低 HbA1c 1.8%HbA1c 1.8%胰岛素促泌剂的代谢途径胰岛素促泌剂的代谢途径格列奈类的优势格列奈类的优势可用于有肾损害的病人可用于有肾损害的病人Ccr80ml/分分 40ml/分分 Ccr 80ml/分分连续连续5天治疗药物动力学不变。天治疗药物动力学不变。Ccr 40ml/分分 适当调整剂量适当调整剂量瑞格列奈的不良反应瑞格列奈的不良反应 瑞格列奈主要的副作用
16、为轻度低血糖瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给通过给碳水化合物较容易纠正碳水化合物较容易纠正格列奈类格列奈类特点特点（与磺脲类的差别）1.作用更快、持续时间更短作用更快、持续时间更短2.促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理更符合生理3.控制餐后高血糖的效果更好控制餐后高血糖的效果更好4.低血糖发生率更低低血糖发生率更低5.在肾功能不全患者可以安全使用在肾功能不全患者可以安全使用推荐起始剂量推荐起始剂量(单独或联用单独或联用)，餐前即刻服用，餐前即刻服用最大剂量最大剂量:4mg/mg/次次,16mg/mg/日日1.0 mg a.c.or以往曾使
17、用口服降糖药以往曾使用口服降糖药或或HbA1c 8%2.0 mg a.c.瑞格列奈剂量及用法瑞格列奈剂量及用法格列奈类的疗效格列奈类的疗效疗效 空腹血糖下降50-70mg/dl HbA1C下降1.0-1.5%格列奈类格列奈类促进早相 不避肾病血糖依赖 胜人一筹双胍类药物双胍类药物l种类种类二甲双胍二甲双胍苯乙双胍苯乙双胍l作用机理作用机理尚未完全阐明，包括尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收减少小肠葡萄糖的吸收双胍类药物作用机制双胍类药物作用机制减少
18、胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝脏肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3 Diabetes.3rdrd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994 et.Alexandria,VA:A
19、merican Diabetes Association:1994 增加机体胰岛素敏感性，减少肝糖输出增加机体胰岛素敏感性，减少肝糖输出减少肠道糖吸收减少肠道糖吸收轻度抑制食欲轻度抑制食欲*每日每日1.5g提高胰岛素介导的葡萄糖代谢率提高胰岛素介导的葡萄糖代谢率18%。*空腹血糖空腹血糖250mg%也可单用此药，使血糖正常。也可单用此药，使血糖正常。二甲双胍的优势及弱势肥胖2型首选药物 不增加体重甚至减重！是抗高血糖药，不产生低血糖！二甲双胍单药疗效 空腹血糖下降 59-78mg/dl 餐后血糖下降 83mg/dl HbA1C下降 1.5-2%Adapted from Defronzo缺氧双胍
20、类降糖药与心血管疾病发生率3/10万人年死亡率5011.潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007:p722缺氧乳酸丙酮酸乳酸酸中毒二甲双胍葡萄糖超重或肥胖 无肝肾功能损害 非慢阻肺 非孕妇无论轻中重度高血糖病人 可广泛大胆应用 足量应用 全程应用双胍类降糖药剂应用双胍类降糖药剂应用 预先告知预先告知 诸多优点诸多优点 如减肥如减肥 可能的副作用可能的副作用 腹泻腹泻 胃不适胃不适 恶心恶心 以利合作以利合作二甲双胍剂量二甲双胍剂量二甲双胍常用剂量二甲双胍常用剂量 1.5-2.0g/day1.5-2.0g/day；最大剂量；最大剂量 2.5 2.5g/dayg/day
21、二甲双胍缓释片：起始剂量二甲双胍缓释片：起始剂量500mg/day,500mg/day,最大剂量最大剂量2000mg/day2000mg/day双胍类药物总结双胍类药物总结 由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者增加体重，临床适用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见在治疗剂量使用时少见 单独使用不会引起低血糖单独使用不会引起低血糖 强力降糖强力降糖 胖者尤佳胖者尤佳 鹤立鸡群鹤立鸡群 不增体重不增体重 二甲双胍二甲双胍-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制
22、剂阿卡波糖阿卡波糖伏格列波糖伏格列波糖-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖-伏伏格格列列波波糖糖-不刺激内源性胰岛素分泌，单药治疗时不引起低血糖空肠空肠回肠回肠空肠空肠回肠回肠未服用拜唐苹未服用拜唐苹服用拜唐苹服用拜唐苹 碳水化合物吸收碳水化合物吸收碳水化合物碳水化合物碳水化合物吸收碳水化合物吸收十二指肠十二指肠空肠空肠回肠回肠未服用拜唐苹服用拜唐苹-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 提高体内胰岛素浓度 No!改善机体的胰岛素敏感性?Yes or No 减轻葡萄糖毒性?GLP-1
23、?减轻胰岛细胞的负荷 Yes!葡萄糖吸收减慢*P0.01;P0.019;P0.026Postprandialplasmaglucose(mg/dL)PlaceboAcarboseTime(min)Sulfonylurea4323602882161440306090120*Metformin*Time(min)Insulin0306090120*Diet432360288216144*-葡萄糖苷酶抑制剂的优点葡萄糖苷酶抑制剂的优点良好的合作者良好的合作者(联合应用降低PPG50-80mg%)C80mg%60mg%70mg%50mg%-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点 特别
24、适有用于 老年糖尿病者老年糖尿病者 该人群低血糖后果严重该人群低血糖后果严重!是降糖治疗中的大忌是降糖治疗中的大忌!是治疗中须重点关注的问题是治疗中须重点关注的问题,使获良好的血糖控制大为受限使获良好的血糖控制大为受限 FPG11.0 mmol/L 2型糖尿病老年人型糖尿病老年人 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂(抗高血糖药而非降血糖药抗高血糖药而非降血糖药!)-FIRST LINE THERAPY (Johnston et al,1998)每餐碳水化合物每餐碳水化合物60克克25毫克已达最大降糖作用毫克已达最大降糖作用 -葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点 主要降低餐
25、后血糖主要降低餐后血糖 用于轻中度轻中度高血糖者不发生低血糖不发生低血糖!特别是特别是可用于可用于空腹血糖不高空腹血糖不高,仅餐后血糖高者仅餐后血糖高者 Pre-DM,IGT(青老青老,胖瘦均宜胖瘦均宜)糖尿病极早期糖尿病极早期 FPG105,PG2H150 mg/天）天）,但胆红质但胆红质不升高不升高(第一年每三个月查一次)-葡萄糖苷酶抑制剂降血糖作用不强于其他口服抗糖尿病药物作用方式有其特色它在糖尿病治疗中的独特的位置,为其他糖药物不能代替 阿卡波糖单药疗效 空腹血糖下降20-35mg/dlHbA1C下降0.6-1.0%-葡萄糖苷酶抑制剂 作用独特 老少胖瘦两型皆宜 豁达大度 最佳搭档非它
26、莫属 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮罗格列酮吡格列酮吡格列酮噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机制PPARRXRTZD增加胰岛素敏感基因的转录GLUT4GLUT4FATPFATPGLUaP2ENZFATTY ACID脂肪脂肪血糖血糖胃肠道胃肠道肌肉肌肉胰岛素胰岛素噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类降低胰岛素抵抗降低胰岛素抵抗文迪雅文迪雅 ：改善：改善 细胞功能细胞功能磺脲类磺脲类苯甲酸衍生物苯甲酸衍生物增加胰岛素分泌增加胰岛素分泌阿卡波糖阿卡波糖 延缓碳水化合物的消延缓碳水化合物的消化和吸收化和吸收胰腺胰腺肝脏肝脏二甲双胍二甲双胍 抑制过度产生葡萄糖抑制过度产生葡萄糖（降低胰岛素抵抗，改善（降低
27、胰岛素抵抗，改善 细胞功能）细胞功能）TZDTZD的代谢与排泄（罗格列酮）的代谢与排泄（罗格列酮）经肾脏排泄占经肾脏排泄占6464经粪胆途径排泄经粪胆途径排泄2323噻唑烷二酮类药物的不良反应噻唑烷二酮类药物的不良反应头痛、乏力、腹泻头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。部分患者的体重增加。可加重水钠瀦留可加重水钠瀦留可增加心脏负荷可增加心脏负荷2 2级以上心功能不全患者禁级以上心功能不全患者禁忌使用忌使用可引起贫血和红细胞减少可引起贫血和红细胞减少治疗时需监测肝功能治疗时需监测肝功能TZDTZD的常用剂量的常用剂量 药物药
28、物常用剂量常用剂量罗格列酮罗格列酮 4-8 4-8 mg(mg(1-21-2次次/天天)吡格列酮吡格列酮 15 154545mg(1-2mg(1-2次次/天）天）Rosiglitazone package insertRosiglitazone package insertEffect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes罗格列酮对心肌梗死和罗格列酮对心肌梗死和心血管疾病死亡风险的影响心血管疾病死亡风险的影响Steven E.Nissen,M.D.,a
29、nd Kathy Wolski,M.P.H.荟萃分析：荟萃分析：42项项RCTn=27790用药时间不少于用药时间不少于24周周各组治疗时间相近各组治疗时间相近罗格列酮与心血管风险+罗格列酮增加充血性心力衰竭风险Home PD,et al.N Engl J Med.2007 Jul 5;357(1):28-38.RECORD中期结果n4447P0.006充血性心力衰竭发生数二甲双胍/磺脲类罗格列酮2.24风险比噻唑烷二酮类单药疗效 空腹血糖下降40-50mg/dl HbA1C下降1.0-1.5%（需8-12周才能达到最大疗效）抗高血糖药，不诱发低血糖 强力降糖 不让磺脲一石多鸟 终身受益噻唑烷
30、二酮类噻唑烷二酮类“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”In cre tin Intestine Secretion InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.什么是什么是Incretin?肠促胰素效应肠促胰素效应:葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较静脉血糖浓度静脉血糖浓度(mg/dL)时间时间(分钟分钟)C肽肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间
31、时间(分钟分钟)0202肠促胰素效应肠促胰素效应口服葡萄糖口服葡萄糖 静脉用葡萄糖静脉用葡萄糖*平均值平均值 SE;N=6;*p.05;01-02=葡萄糖输注时间。葡萄糖输注时间。Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492-498.Copyright 1986,The Endocrine Society.时间，分时间，分 胰岛素胰岛素,mU/L806040200180601200肠促胰岛激素在肠促胰岛激素在正常人和正常人和2型糖尿病患者中的效应型糖尿病患者中的效应正常人正常人(n=8)2型糖尿病型糖尿病 (n=14)时间时间,分分胰岛素
32、胰岛素,mU/L80604020018060120 0口服糖负荷口服糖负荷静脉静脉(IV)葡萄糖输注葡萄糖输注肠促胰岛激效应肠促胰岛激效应肠促胰岛激素效应在肠促胰岛激素效应在2型糖尿病人中消失型糖尿病人中消失Nauck M et al.Diabetologia.1986;29:46 52.肠促胰岛激素肠促胰岛激素GLP-1和和GIP的作用的作用由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出在动物模型及离体人类胰岛中增强beta细胞增殖和存活由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放在胰岛细胞系中增
33、强beta细胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素样肽胰高糖素样肽 1;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽葡萄糖依赖性促胰岛素多肽Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372;Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544;Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158;Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570;Tr
34、mper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.多种因素调节多种因素调节GLP-1及及 GIP 水平水平空腹时，体内空腹时，体内GLP-1及及GIP水平均较低，但进餐后迅速上升水平均较低，但进餐后迅速上升进食引起的肠促胰素的释放通过多种因素介导进食引起的肠促胰素的释放通过多种因素介导神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用具有生物活性的具有生物活性的GLP-1及及GIP的半衰期均较短：的半衰期均较短：血浆半衰期约为血浆半衰期约为2至至7分钟分钟主要被二肽酰肽酶主要被二肽酰肽酶4（dipeptidyl
35、 peptidase-4，DPP-4）降解）降解Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.以肠促胰岛激素为基础的治疗:作用机制DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道肠道GLP-1释放释放无活性无活性GLP-1(9-36)进餐进餐活性活性GLP-1(7-36)DPP-4抑制剂抑制剂DPP-4 GLP-1 类似物类似物如何增强如何
36、增强GLP-1的作用的作用?抑制抑制 DPP-4 酶活性酶活性可降解多种趋化因子及肽类激素，包括GLP-11DPP-4 是循环中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要决定因子1激活激活GLP-1受体受体当GLP-1受体被激活时，可产生多种糖调节作用2GLP-1 受体激动剂可激活 GLP-1 受体2GLP-1 受体激动剂不会被DPP-4降解1See accompanying Prescribing Information and safety information included in this presentation1.Drucker DJ.Diabetes Care.2007;30:
37、1335-1343.2.Drucker DJ,Nauck MA.Lancet.2006;368:1696-1705.目前以目前以GLP-1为通道改善血糖控制的方法为通道改善血糖控制的方法模拟模拟 GLP-1作用的药物作用的药物 不被不被DPP-4DPP-4降解的降解的GLP-1GLP-1衍生物衍生物GLP-1GLP-1类似物，与白蛋白结合的类似物，与白蛋白结合的GLP-1(GLP-1(利拉鲁肽利拉鲁肽)能模拟能模拟GLP-1GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类的糖代谢调节作用的新的肽类GLP-1GLP-1受体激动剂受体激动剂(艾塞那肽艾塞那肽)延长内源性延长内源性GLP-1活性的药物活性的药物
38、 DPP-4抑制剂抑制剂(西格列汀）西格列汀）Drucker DJ,et al.Diabetes Care.2003;26:2929-2940胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道 血糖血糖血糖血糖 肝糖生成肝糖生成肝糖生成肝糖生成肠促胰岛激素与血糖稳态肠促胰岛激素与血糖稳态肠促胰岛激素肠促胰岛激素活性活性GLP-1 和和GIP食物食物食物食物葡萄糖浓度依赖葡萄糖浓度依赖葡萄糖浓度依赖葡萄糖浓度依赖来自来自细胞的细胞的胰高血糖素胰高血糖素(GLP-1)胰腺胰腺胰腺胰腺葡萄糖浓度依赖葡萄糖浓度依赖葡萄糖浓度依赖葡萄糖浓度依赖 来自来自 细胞的胰岛素细胞的胰岛素(GLP-1和和GIP)细胞细胞细胞细胞 细胞细胞
39、细胞细胞 外周组织葡萄外周组织葡萄外周组织葡萄外周组织葡萄糖摄取糖摄取糖摄取糖摄取1.Kieffer TJ,Habener JF.Endocr Rev.1999;20:876913.2.Ahrn B.Curr Diab Rep.2003;2:365372.3.Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:29292940.4.Holst JJ.Diabetes Metab Res Rev.2002;18:430441.主要内容口服降糖药物的概况不同降糖药物的评价 磺酰脲类 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂 双胍类 糖苷酶抑制剂:胰岛素增敏剂口服降糖药物的联合应用口服降糖药失效口服降
40、糖药失效主要指磺脲类药物失效主要指磺脲类药物失效原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物个月原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物个月后未见降糖效应后未见降糖效应继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后疗效逐渐下降，血糖不能控制疗效逐渐下降，血糖不能控制口服药联合应用的目的和意义口服药联合应用的目的和意义单药治疗疗效有限继发失效2型糖尿病不同的发病机理作用机制不同的药物联合应用疗效相加口服药联合应用的益处口服药联合应用的益处 改善糖代谢，长期良好的血糖控制改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护保护 细胞功能，延缓其衰竭细胞功能，延缓其
41、衰竭 减轻胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡延缓、减少并发症的发生和死亡 减少不良反应减少不良反应7698HbA1c(%)10口服药口服药单药治疗单药治疗饮食饮食口服药口服药联合治疗联合治疗口服药口服药+基础胰岛素基础胰岛素口服药单药治疗口服药单药治疗逐渐加量逐渐加量糖尿病病程糖尿病病程口服药口服药+每天多次胰岛素注射每天多次胰岛素注射保守的治疗方式保守的治疗方式:传统阶梯治疗方案传统阶梯治疗方案口服药口服药+基础胰岛素基础胰岛素口服药口服药+每天多次胰岛素注每天多次胰岛素注射射饮食饮食口服药单药治疗口服药单药治疗口服药联合治疗口服药联合治疗调整口服药剂量调整口服药剂量糖尿
42、病病程糖尿病病程7698HbA1c(%)10积极的治疗积极的治疗:早期联合治疗策略早期联合治疗策略饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂加用胰岛素超重肥胖患者3个月后个月后HbA1c6.5%3个月后个月后HbA1c6.5%中国2型糖尿病防治指南-治疗流程饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂加用胰岛素非超重患者3个月后个月后HbA1c6.5%中国2型糖尿病防治指南-治疗流程 充分发挥疗效-有效 尽量避免不良反应-安全 顾及花费/效益比 -廉价适 应 证禁忌和慎用经
43、济 负 担抗糖尿病药物的合理使用抗糖尿病药物的合理使用 积极的治疗方法：尽早联合治疗、尽早胰岛素治疗 不同不同 HbA1cHbA1c值的糖尿病治疗模式值的糖尿病治疗模式Harris MI et al.Diabetes Care.1999;22:403408.7%的目标值的目标值饮食饮食及运动及运动口服药口服药联合治疗联合治疗 单药治疗单药治疗胰岛素胰岛素 7%8%9%10%小 结扬长避短 择优选取，原则牢记 应变随机。效益花费 适当考虑，高屋建瓴 无往不利。谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH