《浙江大学高等药物化学课件-绪论21765.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《浙江大学高等药物化学课件-绪论21765.pptx（64页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、高等药物化学浙江大学药学院药化室浙江大学药学院药化室二零零九年九月二零零九年九月 第一章第一章 绪论绪论第一节第一节 药物化学的定义和范围药物化学的定义和范围 天然药物、合成药物、基因工程药物天然药物、合成药物、基因工程药物药物：指对失调的机体呈现有益作用的化学物药物：指对失调的机体呈现有益作用的化学物质，即对机体有预防、治疗和诊断等作用或调质，即对机体有预防、治疗和诊断等作用或调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的物质。物质。化化学学是是药药物物的的物物质质基基础础，生生命命科科学是药物作用理论及应用基础。学是药物作用理论及应用基础。药药物物化化学
2、学就就成成为为连连接接化化学学与与生生命命科科学学，并并使使其其融融合合为为一一体体的的交交叉叉学科。学科。n药物化学（药物化学（medicinal chemistrymedicinal chemistry）：用化）：用化学的概念和方法发现、确证和开发药物的学的概念和方法发现、确证和开发药物的科学，并在分子水平上研究药物的作用方科学，并在分子水平上研究药物的作用方式和作用机理。式和作用机理。n药学领域中重要的带头学科。药学领域中重要的带头学科。药物化学的范畴：药物化学的范畴：n一是关于已知药理作用并在临床应用的药物：一是关于已知药理作用并在临床应用的药物：制备方法、分析确证、质量控制、结构变换
3、、制备方法、分析确证、质量控制、结构变换、构效关系研究等。构效关系研究等。n它回答的问题是它回答的问题是什么是一个好药什么是一个好药，侧重于考察侧重于考察现有药物的实际应用。现有药物的实际应用。药物化学的范畴：药物化学的范畴：n另一个是从化学的角度设计和创制新药：研究另一个是从化学的角度设计和创制新药：研究药物与生物体相互作用的物理和化学过程，从药物与生物体相互作用的物理和化学过程，从分子水平上揭示药物的分子水平上揭示药物的mechanism of actionmechanism of action和和mode of actionmode of action。n通过前瞻性研究，发现和创制新的分
4、子（通过前瞻性研究，发现和创制新的分子（new new chemical entitychemical entity）。）。n它回答的问题是它回答的问题是如何找到一个安全有效的药物如何找到一个安全有效的药物，以及以及为什么是好药为什么是好药。n药物化学的两类研究范畴和内容侧重有所药物化学的两类研究范畴和内容侧重有所不同，相互连接、相辅相成的。不同，相互连接、相辅相成的。n目的：深入了解和有效利用现有药物，预目的：深入了解和有效利用现有药物，预见和寻找更优良的药物。见和寻找更优良的药物。第二节第二节 药物发展的简要回顾药物发展的简要回顾n人类应用动物、植物和矿物等天然产人类应用动物、植物和矿物等
5、天然产品防治疾病的历史，可追溯到数千年品防治疾病的历史，可追溯到数千年前。但作为一门科学，却始于前。但作为一门科学，却始于1919世纪，世纪，当时统称为药物学。当时统称为药物学。n从药物学独立出来，粗旷型的整合知从药物学独立出来，粗旷型的整合知识分解为彼此独立的学科，药物化学识分解为彼此独立的学科，药物化学成为一门有特定研究范围的应用基础成为一门有特定研究范围的应用基础学科。学科。药物发展史：药物发展史：n发现阶段（发现阶段（discover）：以天然产物为主的发现）：以天然产物为主的发现时期时期n发展阶段（发展阶段（develop）：以合成药物为主的发展）：以合成药物为主的发展时期时期n设计
6、阶段（设计阶段（design）：药物分子设计时期）：药物分子设计时期一、以天然产物为主的发现时期一、以天然产物为主的发现时期 药物发展的特征是使用天然物质药物发展的特征是使用天然物质,以不加以修以不加以修饰的形式直接用于临床治疗。饰的形式直接用于临床治疗。n19世纪初自阿片分离出世纪初自阿片分离出吗啡吗啡是发现天然药物的是发现天然药物的另一成就。另一成就。n强心苷强心苷n莨菪类生物碱莨菪类生物碱n可卡因可卡因一、以天然产物为主的发现时期一、以天然产物为主的发现时期 随着化学工业的发展，一些经药理学试验证明随着化学工业的发展，一些经药理学试验证明有效的合成化合物，此时也开始临床应用。有效的合成化
7、合物，此时也开始临床应用。n乙醚（乙醚（Et2O），氯仿（），氯仿（CHCl3）n阿司匹林阿司匹林，水杨酸类，水杨酸类n水合氯醛，乌拉坦水合氯醛，乌拉坦n亚甲蓝亚甲蓝一、以天然产物为主的发现时期一、以天然产物为主的发现时期 在理论上也有所发展：在理论上也有所发展：Crum-BrownCrum-Brown和和FraserFraser试图用数学表达式来反映一族化合试图用数学表达式来反映一族化合物的物理性质与生物活性间的关系，可认物的物理性质与生物活性间的关系，可认为是定量构效关系的启蒙研究。为是定量构效关系的启蒙研究。二、以合成药物为主的发展时期二、以合成药物为主的发展时期 有机化学和生理学有较大
8、的发展，有有机化学和生理学有较大的发展，有机合成技术和生物学方法的成就为合机合成技术和生物学方法的成就为合成药物的创制提供了有力的手段成药物的创制提供了有力的手段药物开发的黄金时代。药物开发的黄金时代。nDumagk 百浪多息、磺胺百浪多息、磺胺nFleming 青霉素、头孢菌素青霉素、头孢菌素等抗生素等抗生素n激素类药物激素类药物二、以合成药物为主的发展时期二、以合成药物为主的发展时期 蛋白质化学、酶化学和酶动力的发展，促进了酶蛋白质化学、酶化学和酶动力的发展，促进了酶抑制剂类药物的研制。抑制剂类药物的研制。n研究研究二氢叶酸合成酶及还原酶的催化作用二氢叶酸合成酶及还原酶的催化作用和各种和各
9、种同工酶抑制剂。同工酶抑制剂。n甲氨蝶呤，乙胺嘧啶，甲氧苄啶等。甲氨蝶呤，乙胺嘧啶，甲氧苄啶等。n不同物种和组织中的二氢叶酸合成酶及还原酶的蛋不同物种和组织中的二氢叶酸合成酶及还原酶的蛋白结构差异，可用来设计高选择性酶抑制剂。白结构差异，可用来设计高选择性酶抑制剂。n复方新诺明复方新诺明二、以合成药物为主的发展时期二、以合成药物为主的发展时期 其他：其他：n雷米封、链霉素、对氨基水杨酸钠、利副雷米封、链霉素、对氨基水杨酸钠、利副平、利福喷丁等平、利福喷丁等n氮芥类生物烷化剂：环磷酰胺、美法伦、氮芥类生物烷化剂：环磷酰胺、美法伦、噻替派、环己亚硝脲噻替派、环己亚硝脲n核苷类药物：核苷类药物：5-
10、氟尿嘧啶氟尿嘧啶三、药物分子设计时期三、药物分子设计时期n20世纪世纪60年年“反应停反应停”事件事件 “海豹肢海豹肢”n药物的安全性：一般药理药物的安全性：一般药理 急性毒性急性毒性 长期毒性长期毒性 致畸性致畸性 致突变性致突变性 致癌性致癌性 生殖毒性生殖毒性 工作量大增工作量大增 三、药物分子设计时期三、药物分子设计时期 药物分子设计：将研制新药建立在科学和合理的药物分子设计：将研制新药建立在科学和合理的基础上，希望减少盲目性，提高成功率，确保药物基础上，希望减少盲目性，提高成功率，确保药物的安全性、有效性和可控性。的安全性、有效性和可控性。药物的药理活性和毒副作用取决于分子的化学药物
11、的药理活性和毒副作用取决于分子的化学结构。构效关系是新药研究的重要方面和依据。结构。构效关系是新药研究的重要方面和依据。在计算机出现之前，研究构效关系多用定性的在计算机出现之前，研究构效关系多用定性的方法，往往通过比较分子结构中的基团电性、疏水方法，往往通过比较分子结构中的基团电性、疏水性和体积大小，找出与活性强弱的关系，以判断影性和体积大小，找出与活性强弱的关系，以判断影响药效的趋势。响药效的趋势。三、药物分子设计时期三、药物分子设计时期 20世纪世纪60年代，年代，Hansch和藤田稔夫和藤田稔夫定量构效关系方法。（解析药物发挥药定量构效关系方法。（解析药物发挥药效的作用方式和机理，预测未
12、知化合物的效的作用方式和机理，预测未知化合物的活性）活性）药物分子设计的有力手段。药物分子设计的有力手段。喹诺酮类抗感染药。喹诺酮类抗感染药。计算机的应用不仅使统计学计算加快了计算机的应用不仅使统计学计算加快了速度和提高了精度，而且在处理分子的结速度和提高了精度，而且在处理分子的结构和性质上也有广泛的用途。构和性质上也有广泛的用途。三、药物分子设计时期三、药物分子设计时期基于数据库三维结构基于数据库三维结构计算机辅助分子设计算机辅助分子设计计发现先导物的重要途径。发现先导物的重要途径。三、药物分子设计时期三、药物分子设计时期 分子生物学分子生物学新的策略和目标新的策略和目标 人类基因组计划、疾
13、病相关的重要基因的人类基因组计划、疾病相关的重要基因的解析解析新药的靶点。新药的靶点。基因克隆技术基因克隆技术测定结构测定结构 通过研究结构与功能的关系，提示的信息通过研究结构与功能的关系，提示的信息可用于设计新药可用于设计新药 克隆表达酶或受体蛋白还可以进行药物活克隆表达酶或受体蛋白还可以进行药物活性筛选性筛选三、药物分子设计时期三、药物分子设计时期n组胺组胺H2受体的发现，研制出一类抑制胃酸受体的发现，研制出一类抑制胃酸分泌的抗消化道溃疡药物，如西咪替丁、分泌的抗消化道溃疡药物，如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁。雷尼替丁、法莫替丁。n研究研究H+/K+-ATP酶抑制剂，开发出作用更强酶抑制剂
14、，开发出作用更强的抗溃疡药，如奥美拉唑、兰索拉唑。的抗溃疡药，如奥美拉唑、兰索拉唑。受体研究的重要成果：受体研究的重要成果：三、药物分子设计时期三、药物分子设计时期 花生四烯酸在体内有多种代谢途径，可生花生四烯酸在体内有多种代谢途径，可生成前列腺素、白三烯、血栓素等。成前列腺素、白三烯、血栓素等。n生物合成过程、酶的结构、催化机理和这些物生物合成过程、酶的结构、催化机理和这些物质对受体的作用质对受体的作用n环氧合酶环氧合酶2 2抑制剂如塞来昔布。抑制剂如塞来昔布。n5 5脂氧酶抑制剂齐留通。脂氧酶抑制剂齐留通。n血栓素合成酶抑制剂阿加曲班。血栓素合成酶抑制剂阿加曲班。三、药物分子设计时期三、药
15、物分子设计时期内源性多肽结构与功能的解析内源性多肽结构与功能的解析开辟了广阔开辟了广阔的道路。的道路。以这些肽类作为先导物研制新药，成为非常活以这些肽类作为先导物研制新药，成为非常活跃的领域。如：跃的领域。如：血管紧张素转化酶抑制剂，卡托普利、依那血管紧张素转化酶抑制剂，卡托普利、依那普利等。普利等。血管紧张素血管紧张素IIII受体拮抗剂，氯沙坦、依普沙受体拮抗剂，氯沙坦、依普沙坦等。坦等。三、药物分子设计时期三、药物分子设计时期基因治疗和设计合成反义核苷酸，是新药研究的基因治疗和设计合成反义核苷酸，是新药研究的另一重要领域。另一重要领域。许多疾病的原因是基因的缺陷或在基因转录或翻许多疾病的原
16、因是基因的缺陷或在基因转录或翻译过程中的失常，如癌症和病毒性疾病。译过程中的失常，如癌症和病毒性疾病。建造直接针对细胞的建造直接针对细胞的DNA或或RNA的分子，原则上的分子，原则上应当能够清除病因，阻止或逆转这些疾病的发生。应当能够清除病因，阻止或逆转这些疾病的发生。现今已有多种含有现今已有多种含有1520个碱基的硫代磷酸核苷个碱基的硫代磷酸核苷用于艾滋病患者的临床研究。用于艾滋病患者的临床研究。三、药物分子设计时期三、药物分子设计时期单抗对抗原有高度的识别能力，杂交瘤和蛋白单抗对抗原有高度的识别能力，杂交瘤和蛋白质融合纯化技术的进展可以制备纯净的单抗。质融合纯化技术的进展可以制备纯净的单抗
17、。将药物（特别是抗肿瘤药）与细胞表面抗原互将药物（特别是抗肿瘤药）与细胞表面抗原互补的单抗偶联，可将药物定向的运载到肿瘤组补的单抗偶联，可将药物定向的运载到肿瘤组织，从而提高药物的选择性，降低药物的毒副织，从而提高药物的选择性，降低药物的毒副作用。作用。近期发展的抗体导向酶促前药治疗和基因导向近期发展的抗体导向酶促前药治疗和基因导向酶促前药治疗是肿瘤化疗的新方法。酶促前药治疗是肿瘤化疗的新方法。三、药物分子设计时期三、药物分子设计时期 组合化学在创制新药的策略上引起了组合化学在创制新药的策略上引起了革命性的变革。革命性的变革。缩短了新化合物的制备周期缩短了新化合物的制备周期 可发现先导物（与高
18、通量筛选相匹配）可发现先导物（与高通量筛选相匹配）可优化先导物，提高筛选效率可优化先导物，提高筛选效率药物发展的历程药物发展的历程 三、药物分子设计时期三、药物分子设计时期 知识经济时代的到来，势必进一步推动新知识经济时代的到来，势必进一步推动新世纪的药物研究和药物化学的发展，人们会更世纪的药物研究和药物化学的发展，人们会更加看到有机化学、分子生物学、药理学和计算加看到有机化学、分子生物学、药理学和计算机科学以及现在还未参与的其他学科进一步融机科学以及现在还未参与的其他学科进一步融合，研制出更加优良的药物。合，研制出更加优良的药物。新药研发历程发现活性发现活性化合物化合物药效学药效学毒理学毒理
19、学药代动力学药代动力学I 期临床期临床II 期临床期临床III 期临床期临床上上 市市临床前研究临床前研究 临床研究临床研究 1015年，年，1215亿美元亿美元 现代新药开发，一条漫长的通路现代新药开发，一条漫长的通路发现发现发现发现探索研究探索研究探索研究探索研究充分研究充分研究充分研究充分研究注册注册注册注册大量候选大量候选药物的合药物的合成成项目组项目组与计划与计划化合物化合物合成合成早期早期案例案例性研性研究究候选化候选化合物合物制剂开发制剂开发动物动物安全安全性研性研究究筛选筛选健康志愿者研健康志愿者研究究I期期候选药物测试候选药物测试300-10,000患者患者(III期期)10
20、0-300患患者研究者研究(II期期)临床数据临床数据临床数据临床数据分析分析分析分析临床前研究临床前研究 n药学研究药学研究:原料药和制剂原料药和制剂n药理学研究：药效学，药物作用机理药理学研究：药效学，药物作用机理 n毒理学研究：安全药理学，亚急性毒性，长期毒理学研究：安全药理学，亚急性毒性，长期毒理学研究，三致（致突变，致畸，致癌）试毒理学研究，三致（致突变，致畸，致癌）试验，特殊毒性研究验，特殊毒性研究n药代动力学研究：吸收，分布，代谢，排泄药代动力学研究：吸收，分布，代谢，排泄 药学研究药学研究:原料药原料药n合成工艺合成工艺 n质量标准质量标准n稳定性稳定性合成工艺合成工艺n新药的
21、研发是多学科合作的系统工程新药的研发是多学科合作的系统工程n化学家若不能提供合格样品，其他专业将是化学家若不能提供合格样品，其他专业将是“巧妇难为无米之炊巧妇难为无米之炊”n合成工艺是重中之重合成工艺是重中之重,它自始至终贯穿于整个它自始至终贯穿于整个新药研发过程，乃至上市后的大规模生产新药研发过程，乃至上市后的大规模生产合成工艺合成工艺n新药发现：仅需数新药发现：仅需数mgmg，对合成方法的要求是简，对合成方法的要求是简便易行，注重的是样品合成的速度和样品库的便易行，注重的是样品合成的速度和样品库的大小以及化学结构的多样性大小以及化学结构的多样性 n研发的中期：需数研发的中期：需数kgkg，
22、需要深入研究合成工艺，需要深入研究合成工艺，甚至重新设计合成路线甚至重新设计合成路线n上市：吨位的生产规模，由工厂完成上市：吨位的生产规模，由工厂完成药学研究药学研究:制剂制剂n使化合物变为药物的关键使化合物变为药物的关键 n药物的理化性质如药物粒径，密度，晶型，酸药物的理化性质如药物粒径，密度，晶型，酸碱度，溶解度等碱度，溶解度等 n给药途径和剂型，生物利用度，制剂的制备工给药途径和剂型，生物利用度，制剂的制备工艺艺 质量标准质量标准n评价新药三原则：安全评价新药三原则：安全,有效有效,质量可控质量可控n有效成分的含量有效成分的含量n可能存在的杂质可能存在的杂质:如有关物质，水分，残留有如有
23、关物质，水分，残留有机溶剂，无机盐，重金属等机溶剂，无机盐，重金属等nUnited States Pharmacopoeia and National Formulary 2002,USP 25-NF 20 n中华人民共和国药典中华人民共和国药典 质量标准质量标准n新药的发现新药的发现:仅要求用核磁共振仅要求用核磁共振(NMR)，质谱，质谱(MS)和元素分析等方法确证新化合物的结构和元素分析等方法确证新化合物的结构n研发的中期研发的中期:除了化学结构确证外，还必须按除了化学结构确证外，还必须按药典的要求，制订研究用样品（药品）的质量药典的要求，制订研究用样品（药品）的质量标准草案标准草案 稳定
24、性稳定性n影响因素试验影响因素试验n稳定性加速试验稳定性加速试验n长期稳定性试验长期稳定性试验 临床研究临床研究 n期临床期临床:一般在健康受试者中进行，主要是一般在健康受试者中进行，主要是试验药物的安全性和在人体内的药物代谢动力试验药物的安全性和在人体内的药物代谢动力学学n期临床期临床:在少量的病人中进行，主要是为了在少量的病人中进行，主要是为了研究药物的适应症和初步疗效研究药物的适应症和初步疗效n期临床期临床:所试验的病例数更多，全面研究药所试验的病例数更多，全面研究药物的安全性，在病人体内的药物代谢动力学，物的安全性，在病人体内的药物代谢动力学，合理的治疗剂量和有效性合理的治疗剂量和有效
25、性 新药注册新药注册:政府管理机构和法律政府管理机构和法律新药注册新药注册n药物临床研究必须经国家食品和药品监督管理药物临床研究必须经国家食品和药品监督管理局批准后才可实施局批准后才可实施 n只有在获得国家食品和药品监督管理局颁发的只有在获得国家食品和药品监督管理局颁发的新药证书和药品批准文号后，该药品才可以销新药证书和药品批准文号后，该药品才可以销售售 R&D之路，有多少能走到最后之路，有多少能走到最后？临床前药理学临床前药理学临床前安全性临床前安全性数以百万计筛选药物数以百万计筛选药物想法想法想法想法药物药物药物药物11-15 Years1-2 1-2 产品产品产品产品发现发现发现发现探索
26、研究探索研究探索研究探索研究充分研究充分研究充分研究充分研究I期期0 015155 51010临床药理学与安全性临床药理学与安全性100 100 开发方法开发方法开发方法开发方法II期期III期期第三节第三节 药物化学与其他学科的关系药物化学与其他学科的关系 一、化学（构建和表征药物分子的主要手段）一、化学（构建和表征药物分子的主要手段）有机化学原理和理论有机化学原理和理论 有机化学结构理论、反应历程和有机合成等仍有机化学结构理论、反应历程和有机合成等仍是指导构建药物分子和解释作用机制的重要依是指导构建药物分子和解释作用机制的重要依据据 固相合成和组合化学固相合成和组合化学改变创制新药的模式改
27、变创制新药的模式 物理有机化学、计算化学物理有机化学、计算化学表征结构、相互表征结构、相互作用、分子设计作用、分子设计 第三节第三节 药物化学与其他学科的关系药物化学与其他学科的关系二、生物学（多层面改变丰富了药化的内容）二、生物学（多层面改变丰富了药化的内容）分子生物学：基因组学、基因克隆技术、单分子生物学：基因组学、基因克隆技术、单 抗抗创制新药的作用靶点的源泉创制新药的作用靶点的源泉 结构生物学：蛋白精细结构结构生物学：蛋白精细结构结构与功能、结构与功能、相互作用和分子设计的重要依据相互作用和分子设计的重要依据三、药理学三、药理学分子药理学分子药理学：分子水平上解析药物和受体部位的：分子
28、水平上解析药物和受体部位的相互作用，揭示药物产生效应的微观过程。酶、相互作用，揭示药物产生效应的微观过程。酶、受体受体 解析构效关系的主要依据解析构效关系的主要依据细胞药理学细胞药理学：细胞水平上揭示药物的作用。膜、：细胞水平上揭示药物的作用。膜、胞浆和核胞浆和核系统药理学系统药理学：对整体系统的作用（离体器官和动：对整体系统的作用（离体器官和动物）物）临床药理学临床药理学：对正常人和患者的疗效和不良反应：对正常人和患者的疗效和不良反应的学科的学科四、毒理学和药代动力学四、毒理学和药代动力学 安全性评价安全性评价 在体内的处置过程：吸收、分布、代谢、排在体内的处置过程：吸收、分布、代谢、排泄泄
29、 五、生物化学和微生物学五、生物化学和微生物学 蛋白质和核酸化学、酶动力学、物质代谢蛋白质和核酸化学、酶动力学、物质代谢 结构生物学；结构生物学；微生物学：表达和制备酶蛋白或受体蛋白微生物学：表达和制备酶蛋白或受体蛋白结构生结构生物学、分子药理学和药物筛选的物质保证。物学、分子药理学和药物筛选的物质保证。六、计算机科学与信息科学六、计算机科学与信息科学 数据处理、药物和化学信息计算软件、数据库的构建数据处理、药物和化学信息计算软件、数据库的构建和检索、虚拟筛选、信息管理和数据挖掘、网络等和检索、虚拟筛选、信息管理和数据挖掘、网络等巨大的推动力。巨大的推动力。计算机辅助药物研究计算机辅助药物研究
30、 抗生素的发展史抗生素的发展史n1929年，年，Fleming报告当葡萄球菌培养的平板上污报告当葡萄球菌培养的平板上污染了青霉菌以后，有部分溶解葡萄球菌落的现象染了青霉菌以后，有部分溶解葡萄球菌落的现象n1940年，年，Florey和和Chain联合有关的基础和临床研联合有关的基础和临床研究结果，发现可以供临床使用的究结果，发现可以供临床使用的青霉素青霉素n以后，不断有新的抗生素问世，链霉素（以后，不断有新的抗生素问世，链霉素（1944年）年），氯霉素（，氯霉素（1947年），金霉素（年），金霉素（1948年），土霉年），土霉素（素（1950年），红霉素（年），红霉素（1952年），卡那霉素年），卡那霉素（1957年），庆大霉素（年），庆大霉素（1964年）年）谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH