第七章-药物流行病学.ppt

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1、1.1.药物流行病学概述药物流行病学概述1.11.1药物流行病学的产生药物流行病学的产生药物药物诊断、治疗、预诊断、治疗、预防等防等益处益处害处害处药物不良反应、药物不良反应、不合理用药所致不合理用药所致的毒副反应的毒副反应反应停反应停反应停反应停海豹样畸形海豹样畸形海豹样畸形海豹样畸形二硝基酚二硝基酚二硝基酚二硝基酚白内障白内障白内障白内障乙烯雌酚乙烯雌酚乙烯雌酚乙烯雌酚阴道腺癌阴道腺癌阴道腺癌阴道腺癌过氨基甙类抗生素过氨基甙类抗生素过氨基甙类抗生素过氨基甙类抗生素 耳聋耳聋耳聋耳聋n上世纪国外曾发生上世纪国外曾发生1616起重大药害事件，累计死起重大药害事件，累计死亡亡2 2万余人，伤残万

2、余人。万余人，伤残万余人。n美国美国近期近期metameta分析表明，住院患者中分析表明，住院患者中6.7%6.7%发生发生严重严重ADRADR，0.32%0.32%为致死性为致死性ADRADR，由此推算全美，由此推算全美国每年有国每年有220220万住院病人发生严重万住院病人发生严重ADRADR，10.610.6万万人因此死亡，居住院病人死因的人因此死亡，居住院病人死因的4 46 6位。位。n我国约有我国约有50005000万万80008000万残疾人，万残疾人，1/31/3为听力为听力残疾，其致聋原因残疾，其致聋原因60608080与使用过氨基甙与使用过氨基甙类抗生素有关类抗生素有关。n不

3、断发生的药害事件，促进了人们对药物上市不断发生的药害事件，促进了人们对药物上市后的安全、有效性的关注。后的安全、有效性的关注。19681968年年WHOWHO制订了制订了一项由一项由1010个国家参加的国际药品不良反应监测个国家参加的国际药品不良反应监测试验计划，并于试验计划，并于19701970年正式成立年正式成立WHOWHO药物不良药物不良反应监测中心。由于研究的视角从临床拓展到反应监测中心。由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人群，广大的用药人群，应用流行病学知识、方法和应用流行病学知识、方法和推理研究人群中药物的应用及效果推理研究人群中药物的应用及效果，即药物流，即药物流行病学这门应用

4、科学于二十世纪八十年代应运行病学这门应用科学于二十世纪八十年代应运而生。而生。1.21.2药物流行病学的定义药物流行病学的定义应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的的效应效应(疗效和不良反应疗效和不良反应)及其及其利用利用的科学。的科学。(Porta&Hartzema，1987)研究广大人群的药物研究广大人群的药物利用利用、药物、药物效应效应分布及其决定因分布及其决定因素，以促进用药的科学。素，以促进用药的科学。(Last 1988)研究大数量人群药物研究大数量人群药物利用利用及效应及效应的科学。的科学。(Strom BL,(Strom

5、BL,1989)1989)应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用利用及其效应及其效应的一门应用科学。的一门应用科学。（中国，（中国，1995）n药物流行病学是应用流行病学的理论、药物流行病学是应用流行病学的理论、方法与知识，研究人群中药物的利用及方法与知识，研究人群中药物的利用及其效应的学科。其效应的学科。1.31.3药物流行病学的研究内容药物流行病学的研究内容近年来药物流行病学的主要研究内容包括：近年来药物流行病学的主要研究内容包括：n药物流行病学方法学研究，做到快速、准确地药物流行病学方法学研究，做到快速、准确地发现用药人群的不良反应，保证

6、用药人群的安发现用药人群的不良反应，保证用药人群的安全；全；n在众多药品中挑选和推荐经过科学评价的药品，在众多药品中挑选和推荐经过科学评价的药品，保障合理用药；保障合理用药；n使药品上市后监测方法规范化和实用化；使药品上市后监测方法规范化和实用化；n研制实用药物不良反应因果关系判断程序图或研制实用药物不良反应因果关系判断程序图或逻辑流程图逻辑流程图；n研究处方者的决策因素，改善其处方行为，提研究处方者的决策因素，改善其处方行为，提高处方质量；高处方质量；n通过广大用药人群，对常见病、多发病的用药通过广大用药人群，对常见病、多发病的用药进行重点研究，推动合理用药；进行重点研究，推动合理用药；n以

7、社会人群为基础对抗菌药合理应用与控制病以社会人群为基础对抗菌药合理应用与控制病原体耐药性的研究与成果，进行系统、深入、原体耐药性的研究与成果，进行系统、深入、有效的推动与实践。有效的推动与实践。1.41.4药物流行病学的用途药物流行病学的用途提高上市前临床试验的质量提高上市前临床试验的质量主要用于上市后研究主要用于上市后研究获得上市前研究不可能得到的新信息获得上市前研究不可能得到的新信息发现罕见的或迟发的不良反应或是有益效应，并用发现罕见的或迟发的不良反应或是有益效应，并用流行病学的方法和推理加以验证流行病学的方法和推理加以验证了解人群中药物利用的情况了解人群中药物利用的情况了解过量用药的效果

8、了解过量用药的效果对药物在预防和治疗工作中的花费和效益进行评价对药物在预防和治疗工作中的花费和效益进行评价补充上市前研究中未获得的信息补充上市前研究中未获得的信息确定确定ADRADR发生率或是有效效益的频率发生率或是有效效益的频率了解药物对特殊的人群组的作用了解药物对特殊的人群组的作用研究并发疾病和合并用药的影响研究并发疾病和合并用药的影响比较并评价新药是否更优于其它常用药物比较并评价新药是否更优于其它常用药物2.2.药物流行病学的资料来源及收集药物流行病学的资料来源及收集n药药物物流流行行病病学学资资料料包包括括常常规规资资料料和和专专题题资料资料 n基基本本原原则则：要要求求资资料料真真实

9、实、完完整整、具具有有代表性和可比性代表性和可比性 2.12.1常规资料常规资料（一）生命统计资料（一）生命统计资料 1 1人口资料人口资料 人口资料可以通过人口普查、抽查及户籍人口资料可以通过人口普查、抽查及户籍管理获得，它在药物流行病学研究中常用于管理获得，它在药物流行病学研究中常用于（1 1）计算相对数，如某地区人口中用某类药）计算相对数，如某地区人口中用某类药的百分比等；（的百分比等；（2 2）在比较地区间药物流行病）在比较地区间药物流行病学结果时用于标准化；（学结果时用于标准化；（3 3）或选用的因素，）或选用的因素，例如研究人口资料中年龄用于研究影响药物使例如研究人口资料中年龄用于

10、研究影响药物使用、性别等对某类药物使用的影响。用、性别等对某类药物使用的影响。2 2死亡资料死亡资料 利用死亡率的变化与药物的使用或销售变利用死亡率的变化与药物的使用或销售变化进行研究是药物流行病学研究常用的方法，化进行研究是药物流行病学研究常用的方法，它往往可以发现进行下一步药物流行病学研究它往往可以发现进行下一步药物流行病学研究的重要线索。的重要线索。例如：例如：InmanInman和和 AdelsteinAdelstein发现发现19611961年到年到19661966年年0 01414岁儿童哮喘死亡率的明显增高与岁儿童哮喘死亡率的明显增高与一种气雾剂销量增加平行，这就提示了该气雾一种气

11、雾剂销量增加平行，这就提示了该气雾剂可能是哮喘死亡率增加原因，于是可以进一剂可能是哮喘死亡率增加原因，于是可以进一步研究和采取措施。步研究和采取措施。3 3疾病资料疾病资料 疾病资料可以通过卫生机构获得，发表文疾病资料可以通过卫生机构获得，发表文献也是获取途径之一。献也是获取途径之一。疾病资料在药物流行病学中的重要性主要疾病资料在药物流行病学中的重要性主要表现在以下几方面：（表现在以下几方面：（1 1）可以为进一步的药）可以为进一步的药物流行病学研究提供线索；（物流行病学研究提供线索；（2 2）是评价药效）是评价药效的重要指标；（的重要指标；（3 3）在判断药物与不良反应因）在判断药物与不良反

12、应因果关系中起重要作用，如果关系中起重要作用，如“反应停事件反应停事件”。（4 4）收集与药物有关的疾病资料本身就是药）收集与药物有关的疾病资料本身就是药物流行病学研究的重要内容，如药物不良反应物流行病学研究的重要内容，如药物不良反应自发报告制度，等等。自发报告制度，等等。（二）有关机构收集的资料（二）有关机构收集的资料（三）药厂及药商拥有的资料（三）药厂及药商拥有的资料（四）医院的资料（四）医院的资料 2.22.2专题资料专题资料n常规资料具有容易获得、样本量大、种类很多、常规资料具有容易获得、样本量大、种类很多、信息丰富等优点，但具有真实性和完整性较差、信息丰富等优点，但具有真实性和完整性

13、较差、内容不够深入和相互分割的特点，因此进行药内容不够深入和相互分割的特点，因此进行药物流行病学研究时常需开展专题研究。物流行病学研究时常需开展专题研究。n专题资料的收集方式与一般流行病学研究一样，专题资料的收集方式与一般流行病学研究一样，有家访、信访、实验室检查等。有家访、信访、实验室检查等。3.3.药物流行病学的研究方法药物流行病学的研究方法 药物流行病学可以根据研究目的使用流行药物流行病学可以根据研究目的使用流行病学的各种研究方法，如常用的描述性研究、病学的各种研究方法，如常用的描述性研究、分析性研究和实验性研究。尤其在上市后监测分析性研究和实验性研究。尤其在上市后监测和重大药害事件的调

14、查中，可以灵活运用多种和重大药害事件的调查中，可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良结局的关系。流行病学研究方法确定药物与不良结局的关系。评价时应当遵循药物不良反应因果关系评价的评价时应当遵循药物不良反应因果关系评价的准则，同时要充分注意药物流行病学研究的特准则，同时要充分注意药物流行病学研究的特殊性。殊性。3.13.1描述性研究描述性研究分类分类病例报告病例报告生态学研究生态学研究ADR监测监测横断面研究横断面研究描描述述性性研研究究是是药药物物流流行行病病学学研研究究的的起起点点，它它通通过过描描述述与与药药物物有有关关的的事事件件在在人人群群、时时间间和和地地区区的的频频率率分分

15、布布特特征征、变变动动趋趋势势，通通过过对对比比提提供供药药物物相相关关事事件件发发生生和和变变动原因的线索，为进一步的分析性研究打下基础。动原因的线索，为进一步的分析性研究打下基础。药药物物上上市市后后引引起起罕罕见见的的不不良良反反应应初初次次报报道道多多来来自自医医生生的病例报告的病例报告 特点特点v病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定v一一旦旦对对某某种种药药物物的的怀怀疑疑被被公公布布，常常引引起起医医生生和和病病人人的的过度报告，导致偏性结论过度报告，导致偏性结论v对对药药物物与与ADRADR或或DID（药药源源性性疾疾病病）的的联联

16、系系，在在个个体体水水平很难探测平很难探测病例报告的作用较小病例报告的作用较小 3.1.1病例报告病例报告 3.1.2生态学研究（长期趋向分析）生态学研究（长期趋向分析）v原理原理 描描述述某某种种疾疾病病和和具具有有某某些些特特征征者者（例例如如服服用用某某种种药药物物者者）在在不不同同人人群群、时时间间和和地地区区中中所所占占的的比比例例，并并从从这这两两类类群群体体数数据据分分析析某某种种疾疾病病是是否否与与服服用用某某种种药药物物有有关关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索为进一步确定不良反应的原因提供研究线索 v举例举例 图图1 1，可可见见反反应应停停从从上上市市，销销售售量量

17、达达到到高高峰峰，直直到到从从市市场场上上撤撤除除，两两年年中中的的销销售售曲曲线线与与短短肢肢畸畸形形发发病病及及其其消消长长情情况况相相一一致致，并并且且二二者者刚刚好好相相隔隔一一个个孕孕期期，因因此此提提示反应停可能是导致短肢畸形的原因示反应停可能是导致短肢畸形的原因生生态态学学上上某某疾疾病病与与药药物物暴暴露露的的分分布布一一致致，可可能能是是该该药药物物与与疾疾病病之之间间确确有有联联系系，但但也也可可能能在在个个体体水平二者毫无联系。水平二者毫无联系。例例如如，美美国国在在7070年年代代早早期期，随随着着口口服服避避孕孕药药的的使使用用增增加加，同同期期育育龄龄妇妇女女中中冠

18、冠心心病病的的死死亡亡率率下下降降，生生态态学学分分析析提提示示口口服服避避孕孕药药与与致致死死性性冠冠心心病病之之间间有有负负的的联联系系。但但大大量量以以个个体体资资料料为为基基础础的的分分析析性性研研究究否否定定了了这这个个结结论论。由由此此可可见见，生生态态学学研研究究只只是是为为病病因因分分析析提提供供线线索索，因因果果关关系系的的确确定必须采用分析性研究和实验性研究方法。定必须采用分析性研究和实验性研究方法。3.1.3 ADR监测监测n上市后药物监测的目的是广泛收集大人群中非上市后药物监测的目的是广泛收集大人群中非预期的不良反应及其发生率和严重程度，以补预期的不良反应及其发生率和严

19、重程度，以补充上市前资料的不足，提高用药的安全性。这充上市前资料的不足，提高用药的安全性。这就要求临床医生和药师对任何一个新的诊断，就要求临床医生和药师对任何一个新的诊断，非预期的病情恶化或既往疾病的改善，都应弄非预期的病情恶化或既往疾病的改善，都应弄清药物使用是否与之有关，对治疗前并不存在清药物使用是否与之有关，对治疗前并不存在的任何突发的和主诉症状，也应加以详细记录的任何突发的和主诉症状，也应加以详细记录和分析，对可疑或肯定的和分析，对可疑或肯定的ADRADR及时上报。及时上报。常用方法常用方法v自自 愿愿 报报 告告 制制 度度（spontaneous reporting system;

20、SRS）v义务性监测义务性监测（mandatory or compulsory monitoring）v重点医院监测重点医院监测（intensive hospital monitoring）v重点药物监测重点药物监测（intensive medicines monitoring）v速报制度速报制度（expedited reporting）3.1.4横断面研究横断面研究研研究究在在特特定定时时间间与与特特定定范范围围人人群群中中的的药药物物与与相相关关事件的关系事件的关系v研研究究人人群群暴暴露露于于药药物物后后发发生生不不良良反反应应的的分分布布状状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查态，

21、如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查v药药物物利利用用研研究究中中的的应应用用：了了解解某某人人群群药药物物使使用用的的特特点点，研研究究医医生生处处方方习习惯惯的的药药物物利利用用回回顾顾研研究究等等3.2 分析性研究分析性研究分类分类病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究 事事先先设设计计了了相相应应的的对对照照组组，通通过过比比较较研研究究组组与与对对照照组组之之间间在在各各种种分分布布的的差差异异，可可以筛选与检验病因假设。以筛选与检验病因假设。病例对照研究病例对照研究(1)原理原理 研研究究ADRADR时时，将将研研究究对对象象按按ADRADR的的有有无无分分成成病病例例和和对对照

22、照两两组组，调调查查既既往往可可疑疑药药物物服服用用情情况况，以以判判断断药药物物暴暴露露与与不不良良反反应应有有无无关关联联以以及及关关联联程程度大小度大小 范例范例v孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形v早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症v口服避孕药与心肌梗塞口服避孕药与心肌梗塞v母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌3.2.1 病例对照研究病例对照研究表表2 反应停与短肢畸形的病例对照研究反应停与短肢畸形的病例对照研究服用反应停服用反应停 病例组母亲病例组母亲 对照组母亲对照组母亲 有有 12

23、（a）2（b）无无 38（c）88（d）50（a+c）90（b+d）OR=13.9OR：比值比，比值比，表表3 3 口服避孕药（口服避孕药（OCOC）与心肌梗塞（）与心肌梗塞（MIMI）关系的病例对照研究结果关系的病例对照研究结果病例病例(MI)(MI)对照对照 合计合计 服服OCOC 3939 2424 6363 未服未服OCOC 114114 154154 268268 合计合计 153153 178178 331331 OR=2.20病例对照研究（病例对照研究（2 2）-病例病例v病例的定义病例的定义对对患患病病部部位位、病病理理类类型型、诊诊断断标标准准等等有有统统一一、明明确确的的规

24、定规定对对病病人人的的外外部部特特征征，如如年年龄龄、性性别别、职职业业、居居住住地地等等有明确限定有明确限定v病例的选择病例的选择现患病例对现患病例对ADRADR研究可能更适用研究可能更适用随随着着ADRADR监监测测系系统统的的完完善善，新新发发病病例例作作为为研研究究对对象象才才能实现能实现v病例的来源病例的来源医院、门诊的病案、出院记录中获得病例医院、门诊的病案、出院记录中获得病例疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得病例对照研究（病例对照研究（3 3）对照对照v对对照照选选择择是是研研究究成成败败的的关关键键；对对照照指指不不患患有有所所研研究究

25、的的疾疾病病，而而且且其其它它条条件件尽尽可可能能与与病病例例组组相相同的人群同的人群vADRADR研研究究中中对对照照不不应应当当有有可可能能使使用用某某种种怀怀疑疑的的药药物物的的疾疾病病。如如研研究究水水杨杨酸酸制制剂剂和和ReyeReye综综合合症症的的关关系系，应应当当排排除除那那些些因因类类风风湿湿性性关关节节炎炎或或其其它风湿性疾病而入院的儿童它风湿性疾病而入院的儿童3.2.1 队列研究队列研究v原理原理 追追踪踪观观察察服服药药组组与与未未服服药药组组某某种种疾疾病病(即即不不良良反反应应)的的发发生生情情况况，以以判判断断药药物物与与不不良反应之间的关联良反应之间的关联v举例

26、举例 氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察与合理性用药的前瞻性观察氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察不良反应与合理性用药的前瞻性观察n研究对象研究对象研究现场研究现场 选择选择8 8家北京市药品不良反应家北京市药品不良反应(ADR)(ADR)监测信息服务网入监测信息服务网入网医院网医院病例来源病例来源 20002000年年1010月至月至20012001年年5 5月间上述医院中使用氧氟沙星月间上述医院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射剂的全部住院病人；剔除用药后由和左氧氟沙星注射剂的全部住院病

27、人；剔除用药后由于与于与ADRADR无关的原因死亡或提前出院的病人无关的原因死亡或提前出院的病人n研究的内容研究的内容 不良反应发生情况及影响因素不良反应发生情况及影响因素 合理性用药合理性用药 经济学评价经济学评价主要研究结果（ADR症状及其发生率）主要研究结果（ADR症状及其发生率）3.3 实验性研究实验性研究 定义定义 将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所控制的措施给予实验人群组后，随访并比较两组人控制的措施给予实验人群组后，随访并比较两组人群的结局，以判定措施效果。群的结局，以判定措施效果。实实验验性性研研究究，尤尤其其随随机机化化对对照照试

28、试验验是是评评价价药药物物疗疗效效和和生生物物制制品品预预防防效效果果的的根根本本方方法法，但但不不能能专专门门用用于于ADRADR的的确确证证。例例如如，虽虽然然理理论论上上研研究究者者可可以以随随机机分分配配一一组组妇妇女女服服用用口口服服避避孕孕药药，另另一一组组妇妇女女不不服服用用或或采采用用其其他他避避孕孕措措施施，进进一一步步观观察察两两组组静静脉脉血血栓栓发发病病率率的的差差别别，从从而而验验证证口口服服避避孕孕药药与与静静脉脉血血栓栓的的因因果果关关系系，但但很很明明显显，无无论论从从伦伦理理学学还还是是逻逻辑辑的的角角度度都不可能开展这样的研究。都不可能开展这样的研究。用途用

29、途 (1)(1)新药、新疗法或新制剂的效果评价新药、新疗法或新制剂的效果评价 (2)(2)预防措施效果的评价预防措施效果的评价 (4)(4)医疗保健措施的评价医疗保健措施的评价临床试验的特点临床试验的特点v以病人作为研究对象以病人作为研究对象v研究多在医院进行研究多在医院进行v多称为治疗性试验多称为治疗性试验v应尽可能用盲法随机分配治疗措施应尽可能用盲法随机分配治疗措施v分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因v如果研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰如果研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较剂作为比较临床试验的分类临床试验的分类 上市前临床试验

30、 I期：通过耐受性试验与药代动力学研究，以确定该药的安全有效剂量范围及药物在人体内的吸收、分布和排泄的规律。通常在20-80个志愿者身上进行 II期：在一小部分特定病例中，有对照的情况下进行,进一步确定此药的安全性与有效性;通常不超过200人 III期：在例数较多的病例中进行，由临床医生主持,随机化;目的在于评价药物的安全性、有效性及最佳剂量。一般需要几百或几千人 上市后临床试验 IV期(上市后监测)：进一步观察疗效，监测副作用4.ADRADR因果关系评价因果关系评价ADRADR因果关系评价准则因果关系评价准则因果关系评价方法因果关系评价方法4.1ADR因果关系评价准则因果关系评价准则时间方面

31、的联系时间方面的联系 用药与不良反应的出现有无合理的时间关系用药与不良反应的出现有无合理的时间关系是否具有联系的一贯性是否具有联系的一贯性 反应是否符合该药已知的不良反应类型反应是否符合该药已知的不良反应类型联系的特异性联系的特异性 停药或减量后反应是否消失或减轻停药或减量后反应是否消失或减轻联系强度联系强度 再次使用可疑药品是否再次出现同样反应再次使用可疑药品是否再次出现同样反应有否其它原因或混杂因素有否其它原因或混杂因素 反反应应是是否否可可用用并并用用药药物物的的作作用用、患患者者病病情情的的进进展展、其它治疗措施来解释其它治疗措施来解释4.2ADR因果关系评价方法因果关系评价方法Kar

32、ch和和Lasagna评定方法评定方法 因果关系的确实程度分为因果关系的确实程度分为肯定肯定很可能很可能可能可能条件条件可疑可疑肯定肯定很可能很可能可能可能条件条件可疑可疑时时 间间 顺顺序合理序合理与与 已已 知知的的ADRADR相符相符停停 药药 后后反应停止反应停止重重 新新 用用药药反反应应再再现现时时间间顺顺序序合合理理与与已已知知的的ADRADR相符相符停停药药后后反反应应停止停止无无法法用用病病人人疾疾病病来来合合理理解解释释时时间间顺顺序序合合理理与与已已知知的的ADRADR相符相符患患者者疾疾病病或或其其它它治治疗疗也也可可造造成成这这样样的的结结果果时时 间间 顺顺 序序合

33、理合理与与 已已 知知 的的ADRADR相符相符不不 能能 合合 理理地地以以患患者者疾疾病来解释病来解释不不 符符 合合前前 述述 各各项标准项标准ADRADR因果关系评定的五级标准因果关系评定的五级标准(Karch和和Lasagna评定方法评定方法)5.药物流行病学研究的设计原则药物流行病学研究的设计原则所所研研究究的的药药物物必必须须按按服服用用时时间间、剂剂量量和和疗疗程给予明确的规定程给予明确的规定应当尽量使用客观和定量的指标加以描述应当尽量使用客观和定量的指标加以描述出示药品包装，查阅病历及原始处方出示药品包装，查阅病历及原始处方必必要要时时通通过过实实验验室室检检查查确确定定药药

34、物物暴暴露露的的程程度度一、明确定义药物暴露一、明确定义药物暴露二、明确定义异常结局二、明确定义异常结局疾病发生的时间明确定义疾病发生的时间明确定义研研究究对对象象中中要要排排除除明明显显由由其其他他原原因因引引起起的病例的病例考虑疾病的严重程度考虑疾病的严重程度三、注意控制混杂因素三、注意控制混杂因素 药药物物暴暴露露与与不不良良反反应应之之间间的的关关系系经经常常受受年年龄龄、性性别别、其其他他疾疾病病等等因因素素的的影影响响，有有时时甚甚至至歪歪曲曲了了真真实实的的关关系系，因因此此药药物物流流行行病病学学调调查查研研究究中中必必须须对对这这类类混混杂因素进行分析和控制杂因素进行分析和控制。四、正确使用统计分析方法四、正确使用统计分析方法 各各种种统统计计分分析析方方法法对对数数据据均均有有一一定定的的要要求求，如如果果选选用用的的统统计计方方法法不不恰恰当当或或对对变变量量的的定定义义、分分组组不不正正确确，可可能得出错误的结论。能得出错误的结论。五、谨慎地解说研究结果五、谨慎地解说研究结果 观察性研究中不可避免地存在观察性研究中不可避免地存在一些偏性，这些研究中发现的药物不一些偏性，这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱。必要的混乱。