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1、药品GMP认证检查评定标准主要修订内容及有关要求 上海市食品药品监督管理局认证审评中心GMP部2007年11月关于印发药品GMP认证检查评定标准的通知（国食药监安2007648号）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为进一步加强药品生产监督管理，切实做好药品GMP认证工作，全面提高认证工作质量，国家局对药品GMP认证检查评定标准（试行）进行了修订。现将修订后的药品药品GMP认证检查评定标准认证检查评定标准印发给你们，该标准自2008年1月1日起施行。国家食品药品监督管理局二七年十月二十四日修订的必要性n前一阶段药品GMP认证实施中暴露出评定标准存在的问题n缺乏对认证企业弄
2、虚作假行为的制约n关键项目的设置重硬件、轻软件n缺乏与药品注册管理要求的匹配修订的目的n堵塞漏洞 n尤其加强了对弄虚作假的行为打击力度n抓住机遇提升行业整体水平 检查评定方法修订前后比较条款数变化修订前修订后比较总项目数225259增加34项关键项目5692增加36项一般项目169167减少2项弄虚作假作为严重缺陷n新增:在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证并详细记录。结果评定（修订前）项目结果严重缺陷一般缺陷020%通过GMP认证020-40%限期6个月整改后追踪检查320%320%不通过GMP认证3结果评定（修订后）n未发现严重缺陷，且一般缺陷2
3、0%*，通过药品GMP认证。（*：能够立即改正的,企业必须立即改正；不能立即改正的,企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证）n严重缺陷或一般缺陷20%的，不予通过药品GMP认证。变化n取消了限期6个月整改后追踪检查n现场检查发现严重缺陷或一般缺陷20%不予通过药品GMP认证n放射性药品、中药饮片、医用气体沿用原评定标准。检查项目修订前后比较总体变化n提高认证检查评定标准n强化软件管理n强调与药品注册文件要求相匹配 总体变化n条款表述方式变化n试行标准中大量采用“是否”等词语n修订后采用“应”或“不得”等词语代替机构与人员修订前修订后机构与人员总项目数1317关键项目数28一
4、般项目数119机构与人员n新增关键项目n主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。(*0401)n生物制品生产企业生产和质量管理负责人应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。（*0402）机构与人员n新增关键项目n中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的负责人应具有中药专业知识。（*0403）n生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品
5、生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。（*0501）机构与人员n新增关键项目n企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。（*0602）n从事药品质量检验的人员应通过相应专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。（*0606）机构与人员n新增一般项目n企业应建有对各级员工进行本规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度、培训计划和培训档案。（0601）n从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应通过专业的技术培训后上岗。（0607）小结（机构与人员）n主要修订内容n企业最高管理层应对GMP实施和产品质量负责n
6、法律法规培训n管理人员资质n检验人员的资质厂房与设施 修订前 修订后厂房与设施总项目数6972关键项目数2933一般项目数4039厂房与设施n新增关键项目n中药材的库房应分别设置原料库与净料库，毒性药材、贵细药材应分别设置专库或专柜。（*1209）n进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别。（*1501）厂房与设施n新增关键项目n产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。（*1505）n洁净室（区）的水池、地漏不得对药品产生污染，100级洁净室（区）内不得设置地漏。（*1801）n根据药品生产工艺要求，洁净室（区）内设置的称量室
7、或备料室，空气洁净度等级应与生产要求一致，应有捕尘和防止交叉污染的措施。（*2701）厂房与设施n新增一般项目n生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，避免差错和交叉污染。（1201）n净选药材的厂房应有必要的通风除尘设施。（1205）n洁净室（区）空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定。（1502）厂房与设施n新增一般项目n非最终灭菌的无菌制剂应在百级区域下进行动态监测微生物数。（1503）n非创伤面外用中药制剂及其它特殊的中药制剂生产厂房门窗应能密闭，必要时有良好的除湿、排
8、风、除尘、降温等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净室（区）管理。（1604）n用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房门窗应能密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净室（区）管理。（1605）洁净度级别WHOGMP美国209E美国习惯分类ISO/TC（209）EECGMPAM3.5100ISO 5ABM3.5100ISO 5BCM4.510 000ISO 7CDM6.5100 000ISO 8DWHO GMP 2002 标准 级别静态动态最大允许粒子数/立方米最大允许粒子数/立方米0.5-5.0m5.0m0.5-5.0m5.0mA35000350
9、00B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定注：新标准分为动态及静态，差一个级别；注：新标准分为动态及静态，差一个级别；A A级没有要求连续微级没有要求连续微粒测试粒测试 引自引自WHOWHO技术报告技术报告902902，20022002WHO GMP 2002 微生物指标级别浮游菌CFU/m3沉降菌(90mm)CFU/4小时接触碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A3333B10555C1005025D20010050引自引自WHOWHO技术报告技术报告902902，20022002FDA洁净度级别标准2
10、004洁净区级别(0.5m尘粒数/立方英尺)ISO名称0.5 m尘粒数/立方米浮游菌纠偏限度(cfu/m3)沉降菌纠偏限度(90mm;cfu/4h)10053,520111000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050所有级别均依据生产活动时在邻近暴露物料所有级别均依据生产活动时在邻近暴露物料/物品处测试的数据物品处测试的数据浮游菌、沉降菌纠偏限度表示建议的环境质量水平。企业也可根据作业或分析方浮游菌、沉降菌纠偏限度表示建议的环境质量水平。企业也可根据作业或分析方法的类型确定微生物纠偏措施标准法的类型确定微生物纠偏措施标准引自引自Guid
11、ance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice,FDAProcessing Current Good Manufacturing Practice,FDA厂房与设施n新增一般项目n洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在1826，相对湿度应控制在45%65%。（1
12、701）n厂房必要时应有防尘及捕尘设施。（2401）n如仓储区设物料取样室，取样环境的空气洁净级别应与生产要求一致。如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的措施。（2602）小结（厂房与设施）n主要修订内容n中药材的库房管理n地漏的设置与管理设备 修订前 修订后设 备总项目数2124关键项目数36一般项目数1818设备n主要新增关键项目n无菌药品生产用灭菌柜应具有自动监测、记录装置，其能力应与生产批量相适应。（*3102）n无菌药品生产中过滤器材不得吸附药液组份和释放异物，禁止使用含有石棉的过滤器材。（*3204）设备n主要新增关键项目n纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污
13、染。（*3401）n生物制品生产过程中污染病原体的物品和设备应与未用过的灭菌物品和设备分开,并有明显状态标志。（*3605）设备n主要新增一般项目n原料药生产中难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或贮存。（3206）n不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显状态标志。（3603）n生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应管理制度，应设专人专柜保管。（3702）小结（设备）n主要修订内容n无菌药品生产的灭菌柜、过滤器材的相关要求n纯化水系统防止微生物滋生、污染n明确难清洁的原料药生产设备可专用物料修订前修订后物 料总项目数3034关键项目数811
14、一般项目数2223物料n主要新增关键项目n“物料”取代“原料、辅料”n物料应按批取样检验。（*3905）n待验、合格、不合格物料应严格管理。不合格的物料应专区存放，应有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。如采用计算机控制系统，应能确保对不合格物料及不合格产品不放行。（*4201）n标签发放、使用、销毁应有记录。（*4704）物料n主要新增关键项目n进口原料药、中药材、中药饮片应具有进口药品注册证（或医药产品注册证）或进口药品批件，应符合药品进口手续，应有口岸药品检验所的药品检验报告。（*3902）n非无菌药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。（*3903）物料n主要新增关键项目n应建
15、立生物制品生产用菌毒种的原始种子批、主代种子批和工作种子批系统。种子批系统应有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代谱系、菌毒种应为单一纯微生物、生产和培育特征、最适保存条件等完整资料。（*4405）n应建立生物制品生产用细胞的原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库系统。细胞库系统应包括：细胞原始来源（核型分析、致瘤性）、群体倍增数、传代谱系、细胞应为单一纯化细胞系、制备方法、最适保存条件等。（*4406）物料n主要新增一般项目n应有能准确反映物料数量变化及去向的相关记录。（3802）n原料药生产中难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号；其收、发、存、用应制定相应的管理制度。
16、（3804）n直接接触药品的包装材料应经过批准。（3904）物料n主要新增一般项目n物料应从符合规定的供应商购进并相对固定，变更供应商需要申报的应按规定申报，供应商应经评估确定。对供应商评估情况、供应商资质证明文件、质量管理体系情况、购买合同等资料应齐全,并归档。（4101）n购进的物料应严格执行验收、抽样检验等程序，并按规定入库。（4102）n中药材、中药饮片的贮存、养护应按规程进行。（4303）小结（物料）n突出强调质量控制要求n物料按批取样检验为关键项目n强调了包装材料的管理n增加供应商评估的检查项目n增加物料仓储管理方面的检查项目（3802、3804、4102、4303）卫生修订前修订
17、后卫 生总项目数2125关键项目数03一般项目数2122卫生n主要新增关键项目n原料药生产更换品种时，应对设备进行彻底的清洁。在同一设备连续生产同一品种，如有影响产品质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。（*4904）n在含有霍乱、鼠疫苗、免疫缺陷病毒（HIV）、乙肝病毒等高危病原体的生产操作结束后，对可疑的污染物品应在原位消毒，并单独灭菌后，方可移出工作区。（*5002）n在生物制品生产日内，没有经过明确规定的去污染处理，生产人员不得由操作活微生物或动物的区域到操作其他制品或微生物的操作区域。与生产过程无关的人员不得进入生产控制区，必须进入时，应穿着无菌防护服。（*5304）卫
18、生n主要新增一般项目n不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌，工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质，应制定工作服清洗周期。（5203）n无菌操作区人员数量应与生产空间相适应，其确定依据应符合要求。（5302）n应制定消毒剂的配制规程并有配制记录。（5502）n应建立员工主动报告身体不适应生产情况的制度。（5604）小结（卫生）n新增关键项目n原料药生产设备清洁n高危病原体生产操作中污染物的消毒要求n活微生物或动物区域操作人员的区污染处理要求验证修订前修订后验 证总项目数66关键项目数35一般项目数31验证n新增关键项目n企业应有验证总计划，进行药品生产验证，应根据
19、验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。生产一定周期后，应进行再验证。（*5701）n生产一定周期后，应进行再验证。（*5801）n验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。（*5901）小结（验证）n验证的要求提高，强调了再验证的要求文件修订前修订后文 件总项目数314关键项目数04一般项目数310文件n主要新增关键项目n生产工艺规程的内容应包括：品名、剂型、处方和确定的批量，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。（*6201）n药品生产企业应有物料、中间产品和成品质量
20、标准及检验操作规程。（*6302）n药品生产企业应有产品质量稳定性考察计划、原始数据和分析汇总报告。（*6303）n每批产品应有批检验记录。（*6304）文件n主要新增一般项目n药品生产企业应有设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录。（6101）n药品生产企业应有物料采购、验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录。（6102）n药品生产企业应有不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理制度和记录。（6103）文件n主要新增一般项目n岗位操作法的内容应包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报
21、告，工艺卫生和环境卫生等。（6202）n标准操作规程的格式应包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门、标题及正文。（6203）n批生产记录内容应包括：产品名称、规格、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备，相关生产阶段的产品数量，物料平衡的计算，生产过程的控制记录及特殊问题记录。（6204）文件n主要新增一般项目n药品生产企业应有药品的申请和审批文件。（6301）n生产管理文件和质量管理文件应满足以下要求：1文件的标题应能清楚地说明文件的性质。2各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期。3文件使用的语言应确切
22、、易懂。4填写数据时应有足够的空格。5文件制定、审查和批准的责任应明确，应有责任人签名。（6501）小结（文件）n主要修订内容n将规范中相关内容列入作为新增项目n6201项中增加了“确定的批量”要求生产管理修订前修订后生产管理总项目数3439关键项目数613一般项目数2826生产管理n主要新增关键项目n药品应严格按照注册批准的工艺生产。（*6601）n原料药应按注册批准的工艺生产。批生产记录应反映生产的全过程。连续生产的批生产记录，可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录。（*6804）n无菌药品的药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。（*7009）生产管理n主要新增关键项目n无菌药
23、品生产用物料、容器、设备或其他物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。（*7010）n非无菌药品液体制剂配制、过滤、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。（*7012）n药品生产过程中，不合格的中间产品，应明确标示并不得流入下道工序；因特殊原因需处理使用时，应按规定的书面程序处理并有记录。（*7015）n应建立原料药生产发酵用菌种保管、使用、贮存、复壮、筛选等管理制度，并有记录。（*7017）生产管理n主要新增一般项目n生产中的中间产品应规定贮存期和贮存条件。（7013）n药品生产过程中，物料、中间产品在厂房内或厂房间的流转应有避免混淆和污染的措施。（7016）n产品应有批包装记录，批包装记
24、录的内容应包括：待包装产品的名称、批号、规格；印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证；待包装产品和包装材料的领取数量及发放人、领用人、核对人签名；已包装产品的数量；前次包装操作的清场记录（副本）及本次包装清场记录（正本）；本次包装操作完成后的检验核对结果、核对人签名；生产操作负责人签名。（7201）小结（生产管理）n主要修订内容n与药品注册要求相匹配的检查项目n无菌药品生产的要求n中间体的储存要求质量管理修订前修订后质量管理总项目数1819关键项目数57一般项目数1312质量管理n主要新增关键项目n药品生产企业的质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验，应受企业负责人直接领导，并能独
25、立履行其职责。（*7401）n质量管理部门应有物料和中间产品使用、成品放行的决定权。（*7505）n生物制品生产用的主要原辅料（包括血液制品的原料血浆）应符合质量标准，并由质量管理部门检验合格签证发放。（*7506）质量管理n主要新增关键项目n质量管理部门应对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并按试验原始数据如实出具检验报告。（*7509）n最终灭菌的无菌药品成品的无菌检查应按灭菌柜次取样检验。（*7510）质量管理n主要新增一般项目n质量管理部门应制定和执行偏差处理程序，所有偏差应有记录，重大偏差应有调查报告。（7515）n质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估，
26、并履行质量否决权。当变更供应商时，质量管理部门应履行审查批准变更程序。（7601）n企业应根据工艺要求、物料的特性以及对供应商质量体系的审核情况，确定原料药生产用物料的质量控制项目。（7602）小结（质量管理）n主要修订内容n强调了质量管理部门的独立性n明确质量管理部门更多职权n对物料供应商选择的质量否决权n偏差处理n质量管理部门应.按试验原始数据出具检验报告产品销售和收回修订前修订后产品销售与收回总项目数44关键项目数01一般项目数43产品销售和收回n主要新增关键项目n每批药品均应有销售记录。根据销售记录应能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部收回。销售记录内容应包括品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。（*7701）投诉与不良反应报告修订前修订后投诉与不良反应报告总项目数43关键项目数01一般项目数42投诉与不良反应报告n主要新增关键项目n药品生产出现重大质量问题时，应及时向当地药品监督管理部门报告。（*8201）谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH