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1、第一节临床给药方案设计第一节临床给药方案设计一一、给药方案给药方案（dosage regiman)的定义的定义：为达到合理用药而为治疗提供药物剂量为达到合理用药而为治疗提供药物剂量和给药间隔的一种计划表。和给药间隔的一种计划表。临床最佳给药方案临床最佳给药方案二二、基本要求：保证血药浓度在治疗窗、基本要求：保证血药浓度在治疗窗（MECMTC）之内。之内。三三、设计给药方案应考虑的因素、设计给药方案应考虑的因素1 药物的药效学性质；药物的药效学性质；2 药物的药动学性质；药物的药动学性质；3 患者的生理及病理因素；患者的生理及病理因素；4 其它：如合并用药，病人依从性，某些其它：如合并用药，病人
2、依从性，某些外源性物质（如烟，酒）等。外源性物质（如烟，酒）等。四四、给药方案制定的一般步骤、给药方案制定的一般步骤1 确定期望的血药浓度确定期望的血药浓度（1）查阅文献：）查阅文献：MEC，MTC（2）临床观察最佳疗效值：临床观察最佳疗效值：Ceff 2 确定必要的参数确定必要的参数（1）文献参数）文献参数（2）个体参数）个体参数3 确定模型；尽可能简化确定模型；尽可能简化4 计算计算（1）给药间隔）给药间隔（2）给药剂量）给药剂量第二节第二节 治疗药物监测与个体治疗药物监测与个体化给药化给药 一、血药浓度与药理作用一、血药浓度与药理作用（一）大多数药物的血药浓度可以作为（一）大多数药物的血
3、药浓度可以作为反映药效的反映药效的个客观指标。个客观指标。如地高辛其有效血药浓度如地高辛其有效血药浓度0.817ng/ml，超过超过17ngml时则可出现心率失常时则可出现心率失常的毒性反应，安全范围比较窄。的毒性反应，安全范围比较窄。例例如如：保保泰泰松松在在兔兔与与人人的的抗抗炎炎作作用用中中，有有效效剂剂量量各各为为300mg/kg及及510mg/kg,相相差差达达几几十十倍倍，但但有有 效效 血血 药药 浓浓 度度 都都 在在 100150ug/ml之间。之间。又又如如：苯苯妥妥英英钠钠在在大大部部分分患患者者抗抗惊惊厥厥和和抗抗心心率率失失常常的的有有效效血血药药浓浓度度在在1020
4、ug/ml之之间间，随随着着血血药药浓浓度度的的升升高高，毒毒性性反反应应增增大大；在在血血药药浓浓度度达达2030 ug/ml时时出出现现眼眼球球震震颤颤；达达3040ug/ml时时出出现现运运动动失失调调；超超过过40ug/ml即可出现精神异常。即可出现精神异常。水杨酸在不同的的血药浓度下，可水杨酸在不同的的血药浓度下，可表现出不同的药理作用。当血药浓表现出不同的药理作用。当血药浓度为度为50 100ug/ml 镇痛作用镇痛作用 250ug/ml 抗风湿作用抗风湿作用350400ug/ml 抗炎作用抗炎作用（二）（二）影响血药浓度的因素影响血药浓度的因素 1 生理因素生理因素(Physio
5、logical Factors)（1）年龄）年龄(age)（2）性别）性别(male or female)（3）种族）种族(民族民族)；（4）肥胖）肥胖(fat)；（5）遗传）遗传(heritage)：机体的血浆蛋白机体的血浆蛋白水平及药物代谢酶的差异等。水平及药物代谢酶的差异等。2 病理因素病理因素(Pathological Factors)肝功能损害肝功能损害(hepatic injury)肾功能损害肾功能损害(renal injury)心脏疾患心脏疾患(heart disease)胃肠疾患胃肠疾患(gastric disease)3 药物因素药物因素(Drug Factors)制剂因素制
6、剂因素(preparation factor)药物相互作用药物相互作用(drug interaction)影响的结果影响的结果(The Result）不不同同病病人人接接受受相相同同的的常常规规剂剂量量后后，有有的的病病人人达达不不到到疗疗效效，也也有有的的病病人人已已出出现现了了毒毒性性反反应应（即即产产生生了了个个体体差异）。差异）。长长期期以以来来医医生生们们一一直直希希望望能能实实现现给给药药方方案案个个体体化化，这这一一愿愿望望可可以以通通过过TDM帮帮助助实实现现。TDM越越来来越越多多的的改改变着按常规剂量给药的传统做法。变着按常规剂量给药的传统做法。二二、治治疗疗药药物物监监测
7、测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM)的基本理论的基本理论（一一）TDM的的定定义义：TDM是是以以药药动动学学和和药药效效学学基基础础理理论论为为指指导导，借借助助先先进进的的分分析析技技术术与与电电子子计计算算机机手手段段，通通过过测测定定患患者者的的血血液液或或其其它它体体液液中中的的药药物物浓浓度度，探探讨讨临临床床用用药药过过程程中中人人体体对对药药物物的的体体内内过程的影响。过程的影响。（二）（二）TDM的核心：给药方案个体化。的核心：给药方案个体化。（三三）TDM的的目目的的：提提高高疗疗效效及及避避免免发发生毒副反应，达到最佳治疗效果。生毒副反应，
8、达到最佳治疗效果。（四）（四）TDM的两个重要组成部分：的两个重要组成部分：1 临床药理学：理论基础临床药理学：理论基础 2 血血药药浓浓度度分分析析技技术术：建建立立准准确确，精精密密，灵灵敏敏的的血血药药浓浓度度或或其其他他体体液液浓浓度度的的测测定定方法，方法，这是治疗药物监测的前提。这是治疗药物监测的前提。常用的方法有常用的方法有(1)高效液相色谱法（高效液相色谱法（HPLC法）：法）：优点：优点：可测定大部分药品，可测定大部分药品，且干扰小，还可测且干扰小，还可测定代谢物。定代谢物。在新药研究中又不需要免疫试剂盒，价在新药研究中又不需要免疫试剂盒，价格相对便宜。格相对便宜。缺点：缺点
9、：(2)荧光偏振免疫法荧光偏振免疫法(FPLA）：）：有专用设备有专用设备即即TDX快速血药浓度测定仪。快速血药浓度测定仪。TDx的优缺点：的优缺点：快速方便快速方便微量准确微量准确费用昂贵，使用受限费用昂贵，使用受限(3)酶免疫酶免疫(EMIA)法等。法等。其中以高效液相色增法与荧光偏振免疫其中以高效液相色增法与荧光偏振免疫法为常用。法为常用。总结总结 进行进行TDM的必要条件的必要条件 1 血血药药浓浓度度与与药药效效关关系系密密切切的的药药物物；（平行关系）（平行关系）2 有效治疗浓度范围已经确定的药物。有效治疗浓度范围已经确定的药物。3 TDM实验室的建立；实验室的建立；4 专业人员；
10、专业人员；三、三、需进行需进行TDM的药物的药物1 治疗指数低、毒性反应强的药物；治疗指数低、毒性反应强的药物；2 具有非线性动力学特性的药物；具有非线性动力学特性的药物；3 药药物物的的毒毒性性反反应应与与疾疾病病的的症症状状难难以以区区分分的药物；的药物；4 用于防治用于防治些慢性疾病发作的药物。些慢性疾病发作的药物。5 个体差异大，具有遗传种族差异的药物。个体差异大，具有遗传种族差异的药物。6 有效血药浓度随治疗目的不同的药物。有效血药浓度随治疗目的不同的药物。4 确定合并用药的原则；确定合并用药的原则；5 医疗事故的鉴定依据。医疗事故的鉴定依据。四四、哪些情况下需要进行哪些情况下需要进
11、行TDM1治疗如果失败会带来严重后果时；治疗如果失败会带来严重后果时；2病人的肝肾功能损伤时；病人的肝肾功能损伤时；3在在个个别别情情况况下下确确定定病病人人是是否否按按医医嘱嘱服服药；药；4提供治疗上的医学法律依据。提供治疗上的医学法律依据。5.合并用药。合并用药。五、五、TDM在给药方案个体化中的应用在给药方案个体化中的应用Page 291 19 六、六、TDM的意义的意义1 指导临床安全有效用药指导临床安全有效用药下下表表列列出出6例例患患者者庆庆大大霉霉素素血血药药浓浓度度监监测测结结果果，测测定定方方法法是是用用TDX仪仪，6份血样同次操作。份血样同次操作。Cmax是是在在给给药药后
12、后1小小时时测测定定，而而Cmin是下次给药前测定，结果如下：是下次给药前测定，结果如下：表表 六例患者庆大霉素血药浓度六例患者庆大霉素血药浓度监测结果监测结果庆庆大大霉霉素素有有效效血血药药浓浓度度为为118mg/L，要要求求Cmax40mg/L正正常常治治疗疗范范围围应应为为1020mg/L，故患者确系苯妥英钠中毒。故患者确系苯妥英钠中毒。于于是是停停服服苯苯妥妥英英钠钠，后后症症状状缓缓解解，3d后后测测定定血血药药浓浓度度6.4mg/L，未未再再发发生生癫癫痫痫。这这说说明明在在用用药药过过程程中中进进行行监测是非常必要的。监测是非常必要的。3 药物急性过量中毒的诊断药物急性过量中毒的
13、诊断 TDM能能及及时时准准确确对对中中毒毒物物进进行行定定性性与与定定量量监监测测，有有针针对对性性地地采采取取救救治治措措施施，提提高救治的成功率。高救治的成功率。病病例例报报道道：某某医医院院有有一一患患者者吞吞服服大大量量安安眠眠药药但但具具体体药药名名不不详详，患患者者意意识识不不清清，听听诊诊两两肺肺无无呼呼吸吸音音，双双瞳瞳放放大大，立立即即采采取取救救治治措措施施，入入院院时时即即采采血血用用HPLC法法以以多多种种安安眠眠药药为为外外标标进进行行定定性性定定量量分分析析，速速可可眠眠呈呈阳阳性性反反应应，血血药药浓浓度度高高达达34mgL，进进行行血血透透析析，再再次次采采取
14、取血血进进行行HPLC监监测测，速速可可眠眠血血浓浓下下降降至至11.5mg/L患患者者自自主主呼呼吸吸恢恢复复，次次日日神神志志恢恢复复，经支持疗法，四日后痊愈出院。经支持疗法，四日后痊愈出院。七、治疗药物监测的程序七、治疗药物监测的程序TDM历程如下：历程如下：治治疗疗决决策策(医医师师临临床床药药师师)处处方方剂剂量量(医医师师临临床床药药师师)初初剂剂量量设设计计(医医师师临临床床药药师师)调调剂剂(药药师师)投投药药(护护师师药药师师)观观察察(医医师师临临床床药药师师护护师师)抽抽血血(医医师师临临床床药药师师护护师师检检验验师师)血血药药浓浓度度监监测测(临临床床药药师师检检验验
15、师师)药药动动学学处处理理(临临床床药药师师医医师师)调调整整给给药方案药方案(医师临床药师医师临床药师)。(一）监测的总计划一）监测的总计划治疗药物检测总计划表治疗药物检测总计划表1 测定药物名称：测定药物名称：2 测定日期：测定日期：3 测定目的：测定目的：4 曾用药物：曾用药物：5 患者资料：患者资料：a.患者姓名、性别、体重、科别、床位患者姓名、性别、体重、科别、床位b.诊断和主要症状诊断和主要症状c.并发症、副作用并发症、副作用d.临床检验值临床检验值 肾（血清肌酐浓度、肌酐清除率）肾（血清肌酐浓度、肌酐清除率）肝（蛋白质、血清蛋白质、胆红素、酶）肝（蛋白质、血清蛋白质、胆红素、酶）
16、血清中金属离子浓度血清中金属离子浓度 酸碱平衡酸碱平衡5 患者资料：患者资料：6 营养状态：营养状态：(特殊饮食、静脉输给营养）特殊饮食、静脉输给营养）7 合并用药：合并用药：a.影响药物动力学性质的药物影响药物动力学性质的药物 b.影响临床检验的药物影响临床检验的药物 c.影响测定方法的药物影响测定方法的药物8 药物的药动学资料药物的药动学资料9 使用抗生素的情况使用抗生素的情况10取样时间取样时间11测定方法测定方法12测定结果报告书测定结果报告书（二）取样（二）取样常用样品：常用样品：血浆、血清、全血、唾液、尿液等。血浆、血清、全血、唾液、尿液等。根据监测的要求、目的、分析方法、数据处理
17、根据监测的要求、目的、分析方法、数据处理方法及具体药物而定。方法及具体药物而定。一般来说，测定血药浓度的方法也适用于测定一般来说，测定血药浓度的方法也适用于测定唾液中药物浓度。但唾液中药物浓度。但PBR很高时则唾液中药物很高时则唾液中药物浓度远低于血浆中浓度。浓度远低于血浆中浓度。尿药浓度测定对尿药浓度测定对TDM意义不大，但对药代动力意义不大，但对药代动力学、生物利用度研究有用。学、生物利用度研究有用。（三）分析测定（三）分析测定分分析析方方法法的的选选择择必必须须注注意意精精密密度度、灵灵敏敏度、专属性、价格、时间及仪器等。度、专属性、价格、时间及仪器等。（四）有效血药浓度的确定（四）有效
18、血药浓度的确定（五）数据处理与结果分析（五）数据处理与结果分析（六）出报告单（六）出报告单 根根据据数数据据处处理理结结果果作作出出评评价价，确确定定给给药药方方案案是是否否有有必必要要改改变变，并并算算出出调调整整后后的的剂剂量量，给给药药间间隔隔，制制定定下下次次测测定定的的取取样样方案。方案。实例：实例：第三节个体化第三节个体化 给药方案设计给药方案设计 与与肾衰病人的剂量调整肾衰病人的剂量调整个个体体化化给给药药方方案案(individual dosage regiman)：就就是是根根据据用用药药对对象象具具体体情情况况，为为了了达达到到合合理理用用药药的的目目的的，通通过过治治疗疗
19、药药物物监监测测而而制制定定的的为为治治疗疗提提供供药药物物剂剂量量和和给给药药间间隔隔的的一一种种计计划表。划表。个体化给药的步骤个体化给药的步骤初初始始给给药药方方案案给给药药采采血血测测定定血血药药浓浓度度求求算算病病人人的的药药动动学学参参数数 查查阅阅治治疗疗学学资资料料调调整整给给药方案。药方案。一、根据患者药物清除率和消除速度常数一、根据患者药物清除率和消除速度常数设计设计（一）原理：（一）原理：（二）计算方法：（二）计算方法：1 根据病人的根据病人的K（K病病）设计）设计2 根据病人的药物清除率（根据病人的药物清除率（CL病病）设计）设计3 关键：关键：K病病和和CL病病如何求
20、算？如何求算？K病病和和CL病病可以直接测定。可以直接测定。二、二、Wagner法法 1原理：通过病人的肌酐清除率计算原理：通过病人的肌酐清除率计算K病病。K=a+bCLcr 式式中中K为为患患者者的的消消除除速速度度常常数数，a是是非非肾肾消消除除速速度度常常数数，CLcr为为肌肌酐酐清清除除率率，b是是比例常数。比例常数。a和和b可查表得到。可查表得到。表表page 295例：例：page 294 例例92 剂量计算公式：剂量计算公式：3 关键：关键：肌酐清除率肌酐清除率CLcr的计算？的计算？男性：男性：Cs为血清肌酐浓度为血清肌酐浓度女性女性Clcr=0.85男性男性4 优点：通过病人
21、的肌酐清除率计算优点：通过病人的肌酐清除率计算K病病，因而，因而无须通过参数提取方法测算测定无须通过参数提取方法测算测定K病病，较一法，较一法方便。方便。三、三、一点法一点法（一）（一）方法：给病人用一个试验剂量方法：给病人用一个试验剂量X0（试试)，在消除相某一时间，在消除相某一时间tx，测定血药浓测定血药浓度度Cx，然后计算然后计算 。根据希望产生。根据希望产生的治疗浓度进行剂量调整。的治疗浓度进行剂量调整。（二）（二）步骤：步骤：1 的计算：推导？的计算：推导？2 K病病的计算：的计算：（1）根据病人的血清肌酐浓度）根据病人的血清肌酐浓度Cs计算肌酐计算肌酐清除率清除率Clcr：男性：男
22、性：Cs为血清肌酐浓度为血清肌酐浓度女性女性Clcr=0.85男性男性（2）根据肌酐清除率）根据肌酐清除率Clcr计算计算 病人的消除病人的消除速度常数速度常数K病病：S：男性男性=0；女性；女性=12；F为尿中排出原型药物的分数；为尿中排出原型药物的分数；Clcr（正）正）=120ml/min 3 剂量调整：剂量调整：4 一点法优缺点：一点法优缺点：优点：仅需测定一次血药浓度。优点：仅需测定一次血药浓度。缺点：仍需通过测定肌酐清除率来估算缺点：仍需通过测定肌酐清除率来估算病人的消除速度常数病人的消除速度常数K病病。四、四、重复一点法重复一点法（一）（一）方法：重复一点法是在给予第一次方法：重
23、复一点法是在给予第一次试验剂量后，经过试验剂量后，经过定时间，在消除相定时间，在消除相的某个时司的某个时司tx1测得测得Cx1并在第二个相同的并在第二个相同的试验剂量后，经相同的时间，在时间试验剂量后，经相同的时间，在时间tx2时测得时测得Cx2。（二）（二）步骤：步骤：1 K病病的计算：的计算：tx2与与tx1之差为之差为，Cx2-Cx1是第一个剂量经是第一个剂量经过过时间后所残余的浓度，如图：时间后所残余的浓度，如图：因此：因此：计算公式：计算公式：2 的计算的计算：与一点法相同。：与一点法相同。3 调整剂量：与一点法相同。调整剂量：与一点法相同。4 注意：注意：（1）重重复复一一点点法法
24、两两次次取取血血的的时时间间间间隔隔应应等等于两次给药的时间间隔；于两次给药的时间间隔；（2）两两次次给给药药必必须须分分别别是是初初次次给给药药和和第第二二次次给给药药，不不是是指指在在给给药药过过程程中中的的任任意意两两次连续给药。次连续给药。五、一点法与重复一点法的比较五、一点法与重复一点法的比较（一）相同点：（一）相同点：1 取样均在消除相进行；取样均在消除相进行；2 都需要进行试验剂量产生最低稳态浓度都需要进行试验剂量产生最低稳态浓度的预测，再进行剂量调整。的预测，再进行剂量调整。（二）不同点：重复一点法不需测定肌酐（二）不同点：重复一点法不需测定肌酐清除率，而是由两个血药浓度直接计
25、算清除率，而是由两个血药浓度直接计算出病人的消除速度常数。出病人的消除速度常数。例：以例：以250mg为维持剂量，每为维持剂量，每6小时给某小时给某病人静脉注射某药。第一次给药后经病人静脉注射某药。第一次给药后经5小小时取血一次，第二次给药后经时取血一次，第二次给药后经5小时再取小时再取血一次，两次浓度分别为血一次，两次浓度分别为6.6ug/ml和和10ug/ml，已知该药有效浓度范围为已知该药有效浓度范围为513ug/ml，此给药方案是否达到治疗要此给药方案是否达到治疗要求？应如何调整？求？应如何调整？解：已知解：已知=6h，Cx1=6.6ug/ml,Cx2=10ug/ml所以谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH