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1、硝酸甘油与硝普硝酸甘油与硝普钠的作用机理钠的作用机理 重症医学一科重症医学一科【硝酸甘油【硝酸甘油【硝酸甘油【硝酸甘油 Nitroglycerin Nitroglycerin】n n硝酸甘油又名(Nitroglycerol，Nitroglyn,NTG），制剂为乙醇溶液，无色澄清，有乙醇味，难溶于水，遇碱易分解。1%硝酸甘油乙醇溶液以2倍注射用水稀释时，可变混浊或析出沉淀。硝酸甘油有挥发性，因此，应减少暴露，储存于密封容器，并遮光阴凉保存。【硝酸甘油【硝酸甘油【硝酸甘油【硝酸甘油 Nitroglycerin
2、Nitroglycerin】n n【药理】【药理】n n 硝酸甘油对胆碱能及肾上腺素能神经支配的平滑肌都产生松弛作用，但以松弛血管平滑肌的作用硝酸甘油对胆碱能及肾上腺素能神经支配的平滑肌都产生松弛作用，但以松弛血管平滑肌的作用最为明显。能拮抗去甲肾上腺素、血管紧张素等的缩血管作用，可能与其抑制钙离子内流和释放有最为明显。能拮抗去甲肾上腺素、血管紧张素等的缩血管作用，可能与其抑制钙离子内流和释放有关。关。n n 硝酸甘油对全身大小动脉和静脉血管都有舒张作用，但以舒张静脉容量血管的作用最为明显，使硝酸甘油对全身大小动脉和静脉血管都有舒张作用，但以舒张静脉容量血管的作用最为明显，使血液贮存于大静脉和
3、下肢血管，从而产生静脉回流减少、心脏前负荷下降、左室充盈压大幅度降低、血液贮存于大静脉和下肢血管，从而产生静脉回流减少、心脏前负荷下降、左室充盈压大幅度降低、心室壁张力下降等效应，同时使外周阻力下降，产生心脏后负荷减轻，左室射血阻抗减小等效应。心室壁张力下降等效应，同时使外周阻力下降，产生心脏后负荷减轻，左室射血阻抗减小等效应。两方面的有利作用相加，可使每搏量和心排血量无大影响，而心肌耗氧量明显减少，这是应用硝酸两方面的有利作用相加，可使每搏量和心排血量无大影响，而心肌耗氧量明显减少，这是应用硝酸甘油缓解心绞痛的主要原理。甘油缓解心绞痛的主要原理。n n硝酸甘油通过与心脏平滑肌中的羟基官能团发
4、生反应，转化为活性亚硝酸盐，引起血管平滑肌松硝酸甘油通过与心脏平滑肌中的羟基官能团发生反应，转化为活性亚硝酸盐，引起血管平滑肌松弛。硝酸甘油可增加心率和射血分数，降低左室容积、左室舒张末压和左室壁张力下降，并扩张冠弛。硝酸甘油可增加心率和射血分数，降低左室容积、左室舒张末压和左室壁张力下降，并扩张冠状动脉，故有利于血流从心外膜及侧支血流向缺血区的心内膜下流动，促进冠脉血流再分布，改善状动脉，故有利于血流从心外膜及侧支血流向缺血区的心内膜下流动，促进冠脉血流再分布，改善心内膜层供血供氧，从而产生缩小心肌的缺血区范围和改善心室功能，达到预防和治疗心绞痛、心心内膜层供血供氧，从而产生缩小心肌的缺血区
5、范围和改善心室功能，达到预防和治疗心绞痛、心肌梗塞和急性心功能衰竭的效果。肌梗塞和急性心功能衰竭的效果。n n如果增大其用药量，可致动脉压下降，从而达到施行控制性降压的目的，但同时伴反射性心动过如果增大其用药量，可致动脉压下降，从而达到施行控制性降压的目的，但同时伴反射性心动过速和颅内压升高，对原先颅内高压的病人尤为明显，用药前应先采取控制颅内高压的措施，或于脑速和颅内压升高，对原先颅内高压的病人尤为明显，用药前应先采取控制颅内高压的措施，或于脑膜切开后再开始降压。膜切开后再开始降压。n n硝酸甘油控制性降压用于青壮年病人，有时会遇到降压困难，此时可辅用氟烷或异氟醚吸入，有硝酸甘油控制性降压用
6、于青壮年病人，有时会遇到降压困难，此时可辅用氟烷或异氟醚吸入，有助于降压。助于降压。n n硝酸甘油控制性降压的优点在于剂量容易调节，很少发生血压过低；心率变化不大；基本无毒性。硝酸甘油控制性降压的优点在于剂量容易调节，很少发生血压过低；心率变化不大；基本无毒性。一旦血压过低，只需及时减慢滴速和加快输液，可很快纠正。一旦血压过低，只需及时减慢滴速和加快输液，可很快纠正。【硝酸甘油【硝酸甘油【硝酸甘油【硝酸甘油 Nitroglycerin Nitroglycerin】n n【药代学】【药代学】n n吸收：吸收：n n1 1。舌下含服，。舌下含服，60%7
7、0%60%70%经口腔黏膜吸收，经口腔黏膜吸收，Tmax Tmax 约约2 min2 min，3min3min出现最大作用。出现最大作用。t 1/2 t 1/2 为为13min13min。n n2 2。硝酸甘油经口服用药，胃肠道吸收良好，但大部分于肝内代谢，存在明显。硝酸甘油经口服用药，胃肠道吸收良好，但大部分于肝内代谢，存在明显的首过代谢效应，因此，血药浓度极低。全身生物利用度小于的首过代谢效应，因此，血药浓度极低。全身生物利用度小于10%10%（仅（仅8%8%）。）。欲使口服与舌下含化产生同等的效应，口服剂量要比舌下含化剂量大欲使口服与舌下含化产生同等的效应，口服剂量要比舌下含化剂量大10
8、10倍，倍，故一般不采用口服用药。故一般不采用口服用药。n n3 3。硝酸甘油经舌下含化或皮肤给药的生物利用度则显著增高，为。硝酸甘油经舌下含化或皮肤给药的生物利用度则显著增高，为80%80%，且血，且血药浓度较高。舌下含化的作用可持续药浓度较高。舌下含化的作用可持续1h1h。使用稀释的硝酸甘油皮肤贴剂，可。使用稀释的硝酸甘油皮肤贴剂，可保持保持4h4h恒定的血药浓度。恒定的血药浓度。n n4 4。硝酸甘油静脉给药时，约。硝酸甘油静脉给药时，约17.4%17.4%于经过肺血管床时被摄取清除，约于经过肺血管床时被摄取清除，约70%70%于经于经过动静脉血管床时被清除，在肝脏内又被迅速代谢并经肾排
9、泄，因此其半衰过动静脉血管床时被清除，在肝脏内又被迅速代谢并经肾排泄，因此其半衰期仅期仅2min2min。若欲维持有效的血药浓度水平，一般都需通过静脉滴注用药方能。若欲维持有效的血药浓度水平，一般都需通过静脉滴注用药方能实现。实现。n n分布与消除：分布与消除：Vd Vd 约约2 L/kg2 L/kg。蛋白结合率不明。于肝内去硝基化作用灭活。蛋白结合率不明。于肝内去硝基化作用灭活。【硝酸甘油【硝酸甘油【硝酸甘油【硝酸甘油 Nitroglycerin Nitroglycerin】n n【临床应用】【临床应用】n n 剂量和用法：剂量和用法：n n舌下含
10、化：舌下含化：0.4mg0.4mg，供预防及解除心绞痛症状用，可重复用药。，供预防及解除心绞痛症状用，可重复用药。n n口服：口服：2.5mg2.5mg，每日，每日2 2次或每日次或每日3 3次。次。静脉滴注：静脉滴注：15100?g/min15100?g/min。皮肤贴。皮肤贴剂：剂：0.150.85mg/kg0.150.85mg/kg，每，每68h68h给药一次（给药面积给药一次（给药面积36 in236 in2或或15 cm215 cm2）。）。n n 控制性降压：用硝酸甘油控制性降压：用硝酸甘油10mg10mg加入加入5%5%葡萄糖葡萄糖100ml100ml中配制成中配制成0.01%0
11、.01%溶液作静溶液作静脉滴注，初速脉滴注，初速1 ugkg-1/min1 ugkg-1/min，观察降压反应后调节滴速，一般达，观察降压反应后调节滴速，一般达36 ugkg-1 36 ugkg-1/min/min即能使血压降至预期水平。硝酸甘油降压与硝普钠降压的不同点在于：即能使血压降至预期水平。硝酸甘油降压与硝普钠降压的不同点在于：n n硝酸甘油降低舒张压的幅度较硝普钠者为小（硝酸甘油降低舒张压的幅度较硝普钠者为小（29%:42%29%:42%），故可维持较高），故可维持较高的心肌灌注压，有利于心肌供血；的心肌灌注压，有利于心肌供血；n n心率增快较轻，心率心率增快较轻，心率收缩压乘积（收
12、缩压乘积（RPPRPP）的下降幅度较硝普钠大，有利）的下降幅度较硝普钠大，有利于降低心肌耗氧量；于降低心肌耗氧量；n n不引起血管紧张素增加，停药后血压回升较硝普钠略慢，但很少出现反跳不引起血管紧张素增加，停药后血压回升较硝普钠略慢，但很少出现反跳性高血压。性高血压。n n治疗心功能不全和心肌梗塞：适用于治疗心功能不全和心肌梗塞：适用于n n防治冠状动脉搭桥手术中的高血压发作和心肌耗氧量增加；防治冠状动脉搭桥手术中的高血压发作和心肌耗氧量增加；n n治疗慢性心力衰竭和心功能不全；治疗慢性心力衰竭和心功能不全；n n治疗体外循环心内直视手术后的低心排综合征；治疗体外循环心内直视手术后的低心排综合
13、征；n n治疗急性心肌梗塞。一般以治疗急性心肌梗塞。一般以10 ug/min10 ug/min开始，逐渐增量至开始，逐渐增量至1 ugkg-1/min1 ugkg-1/min，即可达到理，即可达到理想的治疗效果。心功能差的病人用量一般较大。血药治疗浓度想的治疗效果。心功能差的病人用量一般较大。血药治疗浓度1.211 ng/1.211 ng/kgkg（5.348nmol/L5.348nmol/L）。）。【相互作用】【相互作用】有交叉耐药性。有交叉耐药性。n n1 1。长期口服大剂量长效硝酸异山梨醇酯的病人，可出现血流动力作用的部分耐药性，。长期口服大剂量长效硝酸异山梨醇酯的病人，可出现血流动力作
14、用的部分耐药性，可与舌下含服硝酸甘油产生交叉耐药性，使硝酸甘油用于心绞痛急性发作的疗效降低。可与舌下含服硝酸甘油产生交叉耐药性，使硝酸甘油用于心绞痛急性发作的疗效降低。n n2 2。镇痛剂量阿司匹林可升高硝酸甘油的血药浓度而导致低血压、头痛等不良反应。镇痛剂量阿司匹林可升高硝酸甘油的血药浓度而导致低血压、头痛等不良反应。n n3 3。麦角生物碱如双氢麦角碱可对抗硝酸甘油的抗心绞痛作用。硝酸甘油可提高双氢麦。麦角生物碱如双氢麦角碱可对抗硝酸甘油的抗心绞痛作用。硝酸甘油可提高双氢麦角胺的生物利用度，增强其血管收缩作用。角胺的生物利用度，增强其血管收缩作用。n n4 4。服用硝酸甘油的病人，饮酒后可
15、出现虚弱和头痛等症状。服用硝酸甘油的病人，饮酒后可出现虚弱和头痛等症状。【硝酸甘油【硝酸甘油【硝酸甘油【硝酸甘油 Nitroglycerin Nitroglycerin】n n【不良反应】【不良反应】n n 硝酸甘油的多数不良反应系其血管舒张作用所继发，如面部潮红、硝酸甘油的多数不良反应系其血管舒张作用所继发，如面部潮红、口腔灼热等。搏动性头痛较为常见，系脑膜血管扩张所致。眼内视网口腔灼热等。搏动性头痛较为常见，系脑膜血管扩张所致。眼内视网膜血管舒张可引起眼压增高。其它不良反应有眩晕、耳鸣、体位性低膜血管舒张可引起眼压增高。其它不良反应有眩晕、耳鸣、
16、体位性低血压、心悸等。血压、心悸等。n n长时间使用硝酸甘油可出现耐药性。长时间使用硝酸甘油可出现耐药性。n n用药过量可出现高铁血红蛋白血症，血呈暗紫色，血液携氧能力减用药过量可出现高铁血红蛋白血症，血呈暗紫色，血液携氧能力减弱，组织缺氧，可采取静脉注射亚甲蓝、氧疗和换血等治疗。弱，组织缺氧，可采取静脉注射亚甲蓝、氧疗和换血等治疗。n n硝酸甘油增加肺内分流，抑制血小板聚集，但作用比硝普钠轻。硝酸甘油增加肺内分流，抑制血小板聚集，但作用比硝普钠轻。n n增强和延长潘库溴铵的神经肌接头阻滞作用。增强和延长潘库溴铵的神经肌接头阻滞作用。n n因扩张脑膜血管和视网膜血管，故应禁用于脑出血、颅内压增
17、高和因扩张脑膜血管和视网膜血管，故应禁用于脑出血、颅内压增高和青光眼病人。青光眼病人。【硝普钠【硝普钠【硝普钠【硝普钠 Sodium Nitroferricyanide Sodium Nitroferricyanide】n n化学名亚硝基铁氰化钠（Sodium nitroprusside，SNP），为红棕色结晶，易溶于水，水溶液透明无色，但不稳定，在光照下分解加速，若变成微淡蓝色，提示药液已破坏，不能再用。因此，药液需在临用前新鲜配制，并随即使用，在静脉滴注使用时需在药瓶及输液管的周围裹以避光纸。药液只能供静脉注射用。【硝普钠【硝普钠 &n
18、bsp;Sodium Nitroferricyanide】n n【药理特性】【药理特性】n n硝普钠对血管平滑肌有选择性直接松弛作用，强度扩张小动脉和小静脉血管，从而硝普钠对血管平滑肌有选择性直接松弛作用，强度扩张小动脉和小静脉血管，从而引起动脉压和外周血管阻力迅速下降，肺动脉压、中心静脉压和左室充盈压也随之下引起动脉压和外周血管阻力迅速下降，肺动脉压、中心静脉压和左室充盈压也随之下降。对血管运动中枢和交感神经末梢无任何直接作用；也不影响心肌收缩力。降。对血管运动中枢和交感神经末梢无任何直接作用；也不影响心肌收缩力。n n对心脏功能的影响取决于病人左室舒张期充盈压的高低：对心脏功能的影响取决于
19、病人左室舒张期充盈压的高低：n n 1 1。用于心功能正常、左室压低于。用于心功能正常、左室压低于1.6kPa1.6kPa（12mmHg12mmHg）的病人，除外周血管阻力降低、）的病人，除外周血管阻力降低、左室充盈压下降及动脉压下降外，心排血量不增高，甚至轻度下降，同时多数伴有反左室充盈压下降及动脉压下降外，心排血量不增高，甚至轻度下降，同时多数伴有反射性心动过速。射性心动过速。n n2 2。用于急性心功能不全、左室舒张期充盈压高于。用于急性心功能不全、左室舒张期充盈压高于2kPa2kPa（15mmHg15mmHg）者，可使已增高的）者，可使已增高的外周阻力和左室充盈压下降，心脏前、后负荷减
20、轻，心室功能明显改变，每搏量和心外周阻力和左室充盈压下降，心脏前、后负荷减轻，心室功能明显改变，每搏量和心排血量显著增加，而心率无明显改变，甚或减慢，心肌氧耗量降低。排血量显著增加，而心率无明显改变，甚或减慢，心肌氧耗量降低。n n3 3。用于慢性心功能不全或低心排综合征，可因降低外周血管阻力，减轻心脏后负荷和。用于慢性心功能不全或低心排综合征，可因降低外周血管阻力，减轻心脏后负荷和降低射血阻抗，使整体循环功能得到改善，心肌耗氧量减少，心排血量有所增加，心降低射血阻抗，使整体循环功能得到改善，心肌耗氧量减少，心排血量有所增加，心率轻度减慢。率轻度减慢。n n硝普钠的其它作用有颅内压升高；较大剂
21、量时，脑、心肌、肝、横纹肌等的硝普钠的其它作用有颅内压升高；较大剂量时，脑、心肌、肝、横纹肌等的PvO2PvO2增增加，而加，而Pa-vDO2Pa-vDO2减小，提示组织摄氧有所抑制。减小，提示组织摄氧有所抑制。n n硝普钠在体内代谢过程中可产生氰化物，多数通过肝、肾的硫氰生成酶使之与硫代硝普钠在体内代谢过程中可产生氰化物，多数通过肝、肾的硫氰生成酶使之与硫代硫酸钠结合，形成无毒的硫氰化合物经肾排出；少数以氢氰酸形式由肺排出。若用药硫酸钠结合，形成无毒的硫氰化合物经肾排出；少数以氢氰酸形式由肺排出。若用药量过大，可致体内硫氰化合物积聚，通过硫氰氧化酶的作用使之回逆成有毒的氰化物。量过大，可致体
22、内硫氰化合物积聚，通过硫氰氧化酶的作用使之回逆成有毒的氰化物。因此，在使用硝普钠过程中必须严格控制剂量，避免超量用药。因此，在使用硝普钠过程中必须严格控制剂量，避免超量用药。【硝普钠【硝普钠 Sodium Nitroferricyanide】n n【药代学】n n分布：降压效应起效迅速，但维持时间短，故需通过静脉缓慢滴注来维持药效。消除：由于其效应于几分钟内消失，故t1/2可能很短。与红细胞和组织中疏基结合形成氰化物，于肝内转化为硫氢化物，几乎全部经尿排泄。【硝普钠【硝普钠 Sodium Nitroferricyanide】n n【临床应用】【临床应
23、用】n n 用作麻醉期控制性降压，或降低围术期严重高血压：用作麻醉期控制性降压，或降低围术期严重高血压：n n 1 1。静脉单次注射：硝普钠。静脉单次注射：硝普钠11.5mg11.5mg静注，于静注，于9090秒内发挥降压作用，维持降压仅秒内发挥降压作用，维持降压仅25min25min，故静脉单次注射的实用性很小。，故静脉单次注射的实用性很小。n n2 2。静脉持续滴注用药：为麻醉期施行控制性降压的最常用方法。将硝普钠。静脉持续滴注用药：为麻醉期施行控制性降压的最常用方法。将硝普钠50mg50mg加入加入5%5%葡萄糖液葡萄糖液500ml500ml（或（或1000ml1000ml）中，配制成）
24、中，配制成0.01%0.01%（或（或0.005%0.005%）溶液，初速）溶液，初速0.58 ugkg-1 0.58 ugkg-1/min/min（平均（平均3 ugkg-1/min3 ugkg-1/min），约），约23min23min血压徐降，然后根据预计的降压水平调整滴速，血压徐降，然后根据预计的降压水平调整滴速，一般可于一般可于46min46min后达到预计低压水平，然后维持之。停止滴药后后达到预计低压水平，然后维持之。停止滴药后110min110min，血压即可回，血压即可回升至原水平。升至原水平。n n3 3。硝普钠用于青壮年病人控制性降压，少数可能出现降压困难。此与硝普钠同时激
25、活。硝普钠用于青壮年病人控制性降压，少数可能出现降压困难。此与硝普钠同时激活交感交感-肾上腺素和肾素肾上腺素和肾素-血管紧张素系统，导致血儿茶酚胺及血管紧张素浓度增高、心血管紧张素系统，导致血儿茶酚胺及血管紧张素浓度增高、心率增快和血管收缩有关。此时可利用加深麻醉，或伍用小剂量普萘洛尔或卡托普利静率增快和血管收缩有关。此时可利用加深麻醉，或伍用小剂量普萘洛尔或卡托普利静注来协助降压。注来协助降压。n n4 4。硝普钠总用量以。硝普钠总用量以1mg/kg1mg/kg为宜，为宜，24h24h极量不能超过极量不能超过33.5mg/kg33.5mg/kg，否则血液氰化物浓度，否则血液氰化物浓度可达到中
26、毒水平（可达到中毒水平（>1 mg/L>1 mg/L）。若）。若24h24h总用量超过总用量超过412 mg/kg412 mg/kg，则可引起死亡。，则可引起死亡。n n 用于心功能不全或低心排综合征：用于心功能不全或低心排综合征：n n1 1。一般以。一般以816 ug/min816 ug/min静脉滴注开始，密切观察反应，以后每静脉滴注开始，密切观察反应，以后每510min510min增加增加510 ug510 ug，直至获得预期效果。为保证冠脉灌注，应保持舒张压不低于直至获得预期效果。为保证冠脉灌注，应保持舒张压不低于8kPa8kPa（60mmhg60mmhg）。）。n n2
27、 2。无高血压病史的心力衰竭病人对硝普钠往往十分敏感，用药剂量平均。无高血压病史的心力衰竭病人对硝普钠往往十分敏感，用药剂量平均50 ug/min50 ug/min即即足。足。【硝普钠【硝普钠 Sodium Nitroferricyanide】n n【不良反应】【不良反应】n n 氰化物中毒：氰化物中毒：n n1 1。应用治疗剂量硝普钠或麻醉期间控制性降压，只要合理掌握用药量，一般。应用治疗剂量硝普钠或麻醉期间控制性降压，只要合理掌握用药量，一般无氰化物中毒之虞。但用药过量，或病人肝肾功能不全、维生素无氰化物中毒之虞。但用药过量，或病人肝肾功能不全、维生素B12B12缺乏
28、或体缺乏或体内硫代硫酸钠不足时，则可发生体内硫氰化合物积聚而引起氰化物中毒，其内硫代硫酸钠不足时，则可发生体内硫氰化合物积聚而引起氰化物中毒，其病理表现主要为细胞内窒息、组织缺氧。病理表现主要为细胞内窒息、组织缺氧。n n2 2。症象：清醒病人可出现疲劳、恶心、呕吐、厌食、定向障碍、肌肉抽搐等。症象：清醒病人可出现疲劳、恶心、呕吐、厌食、定向障碍、肌肉抽搐等症象；因组织缺氧可致顽固性代谢性酸中毒。因此，用药期间若出现血症象；因组织缺氧可致顽固性代谢性酸中毒。因此，用药期间若出现血pHpH值值持续过低，提示有氰化物中毒的可能，应尽早停药，并测定血液硫氰酸盐浓持续过低，提示有氰化物中毒的可能，应尽
29、早停药，并测定血液硫氰酸盐浓度以作出确诊。正常人血液硫氰酸盐浓度不超过度以作出确诊。正常人血液硫氰酸盐浓度不超过29 mg/L 29 mg/L，应用硝普钠的病，应用硝普钠的病人可耐受人可耐受100150 mg/L 100150 mg/L，若超过，若超过200 mg/L200 mg/L可致死亡。可致死亡。n n3 3。治疗：。治疗：立即停药，吸氧，维持有效循环；立即停药，吸氧，维持有效循环；应用高铁血红蛋白形成剂，应用高铁血红蛋白形成剂，如亚硝酸异戊酯吸入，或亚硝酸钠如亚硝酸异戊酯吸入，或亚硝酸钠5 mg/kg5 mg/kg稀释成稀释成20 ml20 ml于于34min34min内静脉注入；内静
30、脉注入；亚硝酸钠注完后，继以硫代硫酸钠亚硝酸钠注完后，继以硫代硫酸钠150 mg/kg150 mg/kg于于15min15min内静脉滴注完；内静脉滴注完；再再用结构类似维生素用结构类似维生素B12B12的羟钴维生素和氯钴维生素，剂量为硝普钠用量的的羟钴维生素和氯钴维生素，剂量为硝普钠用量的22.522.5倍。倍。n n 其它不良反应：反射性心动过速，反跳性高血压，颅内压升高，凝血异常，其它不良反应：反射性心动过速，反跳性高血压，颅内压升高，凝血异常，肺分流量增多及甲状腺机能低下。肺分流量增多及甲状腺机能低下。【硝普钠【硝普钠 Sodium Nitroferricyanide】n n【禁忌症】n n视神经萎缩，维生素B12缺乏，低营养症，严重肝肾功能不全及甲状腺机能低下等。谢谢！