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1、2-药物效应动力学第一节第一节 药物作用的基本规律药物作用的基本规律 一、概念和分类：一、概念和分类：（一）概念：一）概念：药物作用：是指药物与机体组织间的原发作用。药物作用：是指药物与机体组织间的原发作用。药物效应：是指药物原发作用所引起的机体器官原有药物效应：是指药物原发作用所引起的机体器官原有 生理生化功能的改变。生理生化功能的改变。肾上腺素肾上腺素 血压上升血压上升 肾上腺素肾上腺素 激动血管平滑肌激动血管平滑肌 受体受体（作用）（作用）血管平滑肌收缩血管平滑肌收缩 血压上升血压上升 （效应）（效应）（二）分类（二）分类根据用药目的：根据用药目的：对因治疗：目的在于消除原发致病因素对因
2、治疗：目的在于消除原发致病因素 对症治疗：目的在于消除或减轻疾病症状。对症治疗：目的在于消除或减轻疾病症状。根据作用部位：根据作用部位：局部作用：是药物被局部作用：是药物被吸收入血前吸收入血前在用药在用药 部位直接产生的作用。部位直接产生的作用。吸收作用：是药物被吸收作用：是药物被吸收入血后吸收入血后分布到分布到 机体各个部位而产生的作用。机体各个部位而产生的作用。根据作用产生的先后顺序：根据作用产生的先后顺序：原发作用原发作用 继发作用继发作用根据药物作用机制：根据药物作用机制：调节功能：即调整机体原有生理生化功能水调节功能：即调整机体原有生理生化功能水 平。平。兴奋：使机体原有功能水平提高
3、。兴奋：使机体原有功能水平提高。抑制：使原有机能活动减弱。抑制：使原有机能活动减弱。抗病原体及抗肿瘤：抗病原体及抗肿瘤：补充不足：在于补充体内某些必需物质的不足，补充不足：在于补充体内某些必需物质的不足，以满足机体代谢或生理生化功能正常的需要以满足机体代谢或生理生化功能正常的需要二、选择性：二、选择性：多数药物在适当剂量时，只对少数器官组织发多数药物在适当剂量时，只对少数器官组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。不发生作用。超剂量、超时间超剂量、超时间 可预知，随时监测，应避免可预知，随时监测，应避免 慢性毒性：慢性毒性：肝、肾、
4、骨髓、内分泌肝、肾、骨髓、内分泌 急性毒性：急性毒性：神经、消化、呼吸、循环神经、消化、呼吸、循环 致畸、致癌、致突变致畸、致癌、致突变 称为三致称为三致（三）后遗效应（三）后遗效应 是指停药后原血药浓度已降至阈浓度以是指停药后原血药浓度已降至阈浓度以下时而残存的药理效应。下时而残存的药理效应。（四）三致作用（四）三致作用 致畸、致癌、致突变致畸、致癌、致突变（五）变态反应（五）变态反应 抗原抗体结合后发生异常的免疫应答抗原抗体结合后发生异常的免疫应答 表现为表现为（过敏反应）（过敏反应）（溶细胞反应）（溶细胞反应）（免疫复合物型）（免疫复合物型）（迟发型）（迟发型）特点特点:免疫反应免疫反应
5、 不可预知不可预知与剂量无关与剂量无关与药物原有效应无关与药物原有效应无关药理性拮抗药无效药理性拮抗药无效（六）特异质反应（六）特异质反应 特点：特点：非免疫反应非免疫反应 高敏体质高敏体质 与剂量有关与剂量有关 症状与药物固有作用有关症状与药物固有作用有关 药理性拮抗药有效药理性拮抗药有效(七七)继发反应继发反应 时指药物发挥治疗作用所引起的不良后果时指药物发挥治疗作用所引起的不良后果(八八)药物依赖性药物依赖性 生理依赖性生理依赖性 心理依赖性心理依赖性 四、药物剂量与效应关系四、药物剂量与效应关系在一定范围内，药物剂量和药理效应成在一定范围内，药物剂量和药理效应成比例。比例。药理效应是药
6、理效应是连续增减的量变连续增减的量变，可，可 用具体的数量或最大反应的百分用具体的数量或最大反应的百分 率表示。率表示。量反应量反应(graded response)图图2-1 药物效应量效关系图药物效应量效关系图A：药量用真数剂量表示；：药量用真数剂量表示；B：药量用对数剂量表示；：药量用对数剂量表示；E：效应强度；：效应强度；C：药物浓度：药物浓度 药理效应是药理效应是全和无全和无，阳性和阴阳性和阴 性性，只能用出现率表示。，只能用出现率表示。质反应质反应(quantal response)(quantal response)频数分布曲线累加量效曲线E(%)E(%)1001005050Em
7、axEmaxC ClogClogC阈值阈值Slope最大效应（效能）最大效应（效能）Maximal EffectED5050%效价强度效价强度Potencyl最小有效量最小有效量(minimal effective dose)或最小有或最小有 效浓度效浓度(minimal effective concentration)亦亦 称阈剂量或阈浓度称阈剂量或阈浓度(threshold dose or concentration)。l半数有效量半数有效量（50%effective dose,ED50)或半或半 数致死量数致死量(50%lethal dose，LD50)。l最大效应最大效应(maxima
8、l effect，Emax)当效应当效应增强到最大程度后虽再增加剂量或浓度，增强到最大程度后虽再增加剂量或浓度，效应不再继续增强，这一药理效应的极限效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应或效能称为最大效应或效能(efficacy)。l效价强度效价强度(potency)用于作用性质相同的药用于作用性质相同的药物之间的等效剂量的比较，达到等效时所物之间的等效剂量的比较，达到等效时所需药量较小者效价强度大，所用药量大者需药量较小者效价强度大，所用药量大者效价强度小。效价强度小。EmaxEmax表示药物的安全性的两个指标表示药物的安全性的两个指标l治疗指数治疗指数(therapeutic i
9、ndex，TI)：药物的药物的LD50与与ED50的比值。的比值。l安全范围：安全范围：用用LD5与与ED95之间的距离。之间的距离。l安全指数：安全指数：LD1与与ED99的比值的比值l安全范围安全范围较较治疗指数治疗指数更可靠。更可靠。100400TherapeuticIndex4001004概率单位概率单位概率单位概率单位ED50LD5050A药药B药药药物剂量药物剂量%of E%of Emaxmax99治疗指数：治疗指数：A=B安全范围：安全范围：ABED99ED99A药药A药药B药药B药药 LD1LD11五、构效关系五、构效关系 药物的结构与药理效应（或药理药物的结构与药理效应（或药
10、理活性、药理作用）之间的关系称之为活性、药理作用）之间的关系称之为构效关系构效关系(structure activity relationship)了解药物的构效关系，有利于指了解药物的构效关系，有利于指导临床用药、发现药物的新用途、导临床用药、发现药物的新用途、设计研制新药。设计研制新药。第二节第二节 药物与受体药物与受体受体受体 受体研究的由来受体研究的由来 抓住现象，提出假说，验证、修订。抓住现象，提出假说，验证、修订。1978年年，Langley:阿托品阻滞毛果芸香碱阿托品阻滞毛果芸香碱 促进猫唾液分泌的作用促进猫唾液分泌的作用存在能与药物结存在能与药物结 合的物质。合的物质。1905
11、年年，烟碱和箭毒分别能兴奋和抑制骨，烟碱和箭毒分别能兴奋和抑制骨 骼肌骼肌存在接受物质存在接受物质(receptive substance)1908年年，Ehrlich提出受体提出受体(receptor)受体的概念受体的概念-是对生物活性物质具有识别能力并可与是对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分子。多数受体存之选择性结合的生物大分子。多数受体存在于细胞膜上，并镶嵌在双层脂质的膜结在于细胞膜上，并镶嵌在双层脂质的膜结构中（胞膜受体），少数受体存在于细胞构中（胞膜受体），少数受体存在于细胞内（胞浆受体）。与受体特异性结合的生内（胞浆受体）。与受体特异性结合的生物活性物质称为配体
12、物活性物质称为配体(ligand).受体的特性受体的特性特性：特性：1、含量极微：约、含量极微：约10fmol/1mg组织组织 2、特异性、特异性对配体识别能力强对配体识别能力强 3、灵敏性、灵敏性对配体亲和力高对配体亲和力高 4、饱和性、饱和性数量有限，同类配体竞争数量有限，同类配体竞争 5、可逆行、可逆行与配体的复合物可解离与配体的复合物可解离 6、多样性、多样性亚型、分布、各种调节亚型、分布、各种调节 7、存在受体后信息放大系统、存在受体后信息放大系统3、二态模型学说、二态模型学说(two-model theory)受体与药物的相互作用受体与药物的相互作用(一一)关于药物与受体相互作用的
13、学说关于药物与受体相互作用的学说1、受体占领学说、受体占领学说(occupation theory)2、速率学说、速率学说(rate theory)受体占领学说受体占领学说由由Clark于于1926年提出：受体必须与年提出：受体必须与药物结合才能被激活并产生效应。药物结合才能被激活并产生效应。效应的强弱与被占领的的受体数量效应的强弱与被占领的的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最成正比，全部受体被占领时出现最大效应。大效应。速率学说速率学说由由Paton于于1961年创立。该学说认为药物年创立。该学说认为药物作用最重要的因素是药物分子与受体结合作用最重要的因素是药物分子与受体结合和分离的速度
14、，即药物分子与受体碰撞的和分离的速度，即药物分子与受体碰撞的频率。药物作用的效应与其占有受体的速频率。药物作用的效应与其占有受体的速率成正比。率成正比。二态模型学说二态模型学说 该学说认为受体的构象该学说认为受体的构象分活化状态和失活状态，二者处于动态分活化状态和失活状态，二者处于动态平衡，可互相转变。平衡，可互相转变。激动药：与激动药：与R*结合的药物结合的药物部分激动药：与部分激动药：与R*结合占优势的药物结合占优势的药物拮抗药：与拮抗药：与R*和和R亲和力相近且结合牢固之药亲和力相近且结合牢固之药反向激动药：与反向激动药：与R结合的药物（或超级拮抗）结合的药物（或超级拮抗）部分反向激动药
15、：与部分反向激动药：与R结合占优势的药物结合占优势的药物 根据受体占领学说，药物和受体的相互作用遵根据受体占领学说，药物和受体的相互作用遵从质量作用定律，用公式表达：从质量作用定律，用公式表达：AR+ARE(1)(1)KDADRR达到平衡时，解离常数达到平衡时，解离常数KD为：为：=(2)(2)K1K2=受体与药物反应动力学受体与药物反应动力学(一一)受体药物反应动力学基本公式受体药物反应动力学基本公式1）两药亲和力相）两药亲和力相等时，最大效能等时，最大效能取决于内在活性。取决于内在活性。E(%)E(%)E(%)E(%)-logC-logC-logC-logC50505050pDpD2 22
16、）两药内在活性）两药内在活性相等时，效价强相等时，效价强度取决于亲和力度取决于亲和力。ab bc cx xy yz zpDpD2 2x xpDpD2 2x xpDpD2 2x x激动药与拮抗药的概念激动药与拮抗药的概念 l激动药激动药(agonist)为既有亲和力又有内在为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。可分为完全激动动受体而产生效应。可分为完全激动药药(full agonist)和部分激动药和部分激动药(partial agonist)。l拮抗药拮抗药(antagonist)有较强的亲和力，有较强的亲和力，而无内在活性而无内
17、在活性(=0)的药物。的药物。竞争性拮抗药竞争性拮抗药(competitive antagonists)l当竞争性拮抗药的浓度逐渐增加时，激当竞争性拮抗药的浓度逐渐增加时，激动药量效曲线逐渐平行右移，但最大效动药量效曲线逐渐平行右移，但最大效应不变。应不变。l竞争性拮抗药与受体的亲和力通常用竞争性拮抗药与受体的亲和力通常用pA2表示，表示，lpA2值的大小反映竞争性拮抗药对相应激值的大小反映竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗程度。动药的拮抗程度。在实验系统中加入拮抗药后，若在实验系统中加入拮抗药后，若2倍浓度倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药引
18、起的效应，则所加入拮抗药时激动药引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度拮抗药的摩尔浓度(mol/L)的负对数称为的负对数称为pA2值。值。ElogC激动药激动药低浓度拮抗药低浓度拮抗药高浓度拮抗药高浓度拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonists)l非竞争性拮抗药多指拮抗药与受体结合非竞争性拮抗药多指拮抗药与受体结合是相对不可逆的，它能引起受体构型的是相对不可逆的，它能引起受体构型的改变，从而干扰激动药与受体的正常结改变，从而干扰激动药与受体的正常结合，而激动药不能竞争性对抗这种干扰。合，而激动药不能竞争性对抗这种干扰。l pD2是非竞争拮抗剂的亲和力
19、参数是非竞争拮抗剂的亲和力参数。激动药激动药激动药激动药低剂量拮抗药低剂量拮抗药低剂量拮抗药低剂量拮抗药高剂量拮抗药高剂量拮抗药高剂量拮抗药高剂量拮抗药E ElogClogC部分激动药(partial agonist)【特点】【特点】KD值不小，0100%，具 有激动药和拮抗药的双重特性。+高浓度部分激动药高浓度部分激动药高浓度部分激动药高浓度部分激动药激动药激动药激动药激动药低浓度部低浓度部低浓度部低浓度部分激动药分激动药分激动药分激动药E ElogClogC跨膜信息传递与细胞内信使跨膜信息传递与细胞内信使 细胞外界的信息分子特异地与细胞膜表细胞外界的信息分子特异地与细胞膜表 面的受体结合，
20、刺激细胞产生胞内调节面的受体结合，刺激细胞产生胞内调节 信号，并传递到细胞特定的反应系统而信号，并传递到细胞特定的反应系统而 产生应答，这一过程称为产生应答，这一过程称为细胞跨膜信息细胞跨膜信息 传递传递（transmembrane signaling）根据跨膜信息传递机制对受体的分类根据跨膜信息传递机制对受体的分类 1、G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 2、门控离子通道受体、门控离子通道受体 3、具有酶活性的受体、具有酶活性的受体 4、细胞内受体、细胞内受体 5、细胞因子受体、细胞因子受体 6、其他酶类受体、其他酶类受体G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 G蛋自偶联受体有共同的基本结构：蛋自偶联受体有共
21、同的基本结构：都具有七次跨膜区段，这些跨膜肽段均都具有七次跨膜区段，这些跨膜肽段均 为为 螺旋结构并由疏水氨基酸组成；螺旋结构并由疏水氨基酸组成；在各跨膜区由细胞膜内侧及外侧的亲水在各跨膜区由细胞膜内侧及外侧的亲水 肽环连接，其肽环连接，其N末端位于膜外，具有糖末端位于膜外，具有糖 基化位点。基化位点。G蛋白可分为四种主要类型，即蛋白可分为四种主要类型，即 Gs,Gi,Gt及及Go。N 端端C 端端细胞膜细胞膜外侧外侧内侧内侧G蛋白偶联蛋白偶联受体结构示意图受体结构示意图O1O2O3i1i2i3配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体离子通道按生理功能分类，可分离子通道按生理功能分类，可分为配
22、体门控离子通道及电压门控为配体门控离子通道及电压门控离子通道。离子通道。图图 2-9 配体门控离子通道受体模式图配体门控离子通道受体模式图 N胆碱受体由胆碱受体由5个亚基在细胞膜内排列围成离子通道，当与乙酰胆碱结合时，个亚基在细胞膜内排列围成离子通道，当与乙酰胆碱结合时，膜通道开放，膜外的阳离子（以膜通道开放，膜外的阳离子（以Na+为主）内流，引起突触后膜的电位变化。为主）内流，引起突触后膜的电位变化。外外外外内内内内膜膜膜膜离子通道离子通道离子通道离子通道AChAChAChACh酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体 胰岛素及一些生长因子的胰岛素及一些生长因子的受体本身具有酪氨受体本身具有酪氨 酸蛋白
23、激酶的活性酸蛋白激酶的活性,称为酪氨酸激酶受体称为酪氨酸激酶受体 (tyrosine kinase receptor)。胞内有可被磷酸化的酪氨酸残基。胞内有可被磷酸化的酪氨酸残基。受体与配体结合后，受体变构，酪氨酸受体与配体结合后，受体变构，酪氨酸 磷酸化，激活酪氨酸蛋白激酶，引起一磷酸化，激活酪氨酸蛋白激酶，引起一 系列细胞内信息传递。系列细胞内信息传递。如类固醇激素等，在细胞核内有相应的受体，称为细胞核激素受体(cell nuclear hormone receptor)。所形成的激素受体复合物，在细胞核中产生作用。细胞核激素受体细胞因子受体细胞因子受体 在生理状态下可与细胞因子形成高亲在
24、生理状态下可与细胞因子形成高亲和力结合，它们在体内的受体称为和力结合，它们在体内的受体称为细胞因子受体细胞因子受体(cytokine receptor)。如：如：白细胞介素、红细胞生成素、催白细胞介素、红细胞生成素、催乳素以及生长激素乳素以及生长激素其它酶类受体其它酶类受体-鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶（guanylatc cyclase）细胞内信号转导细胞内信号转导 l第一信使第一信使系指多肽类激素、神经递质及系指多肽类激素、神经递质及 细胞因子（包括白细胞介素和生长因子细胞因子（包括白细胞介素和生长因子 两大类）等细胞外信使物质。两大类）等细胞外信使物质。l第二信使第二信使有环核苷酸类有环核苷
25、酸类(cAMP、cGMP)、细胞膜肌醇磷脂代谢产物细胞膜肌醇磷脂代谢产物(IP3、DG)以以 及及Ca2+。l第三信使第三信使是指负责细胞核内外信息传递的是指负责细胞核内外信息传递的 物质，包括生长因子、转化因子等。参与物质，包括生长因子、转化因子等。参与 基因调控，细胞增殖和分化以及肿瘤的形基因调控，细胞增殖和分化以及肿瘤的形 成等过程。成等过程。受体与细胞内信息传导系统受体与细胞内信息传导系统 众多种类的众多种类的受体受体与与细胞内信使细胞内信使，受体受体与与效效应器应器之间存在着复杂的调节机制。之间存在着复杂的调节机制。随着分子生物学和细胞生物学的不断发展，随着分子生物学和细胞生物学的不
26、断发展，关于受体的结构本质、受体的克隆、受体关于受体的结构本质、受体的克隆、受体与配体结合的机制以及受体基因的表达与与配体结合的机制以及受体基因的表达与机体功能的关系正在受到关注。机体功能的关系正在受到关注。受体调节：受体调节：指受体与配体作用，使有关受体的数目指受体与配体作用，使有关受体的数目和亲和力产生变化。和亲和力产生变化。向上调节：长期应用拮抗剂后受体敏感向上调节：长期应用拮抗剂后受体敏感 性增加或与撤药有关。性增加或与撤药有关。向下调节：药物浓度过高或作用过强或向下调节：药物浓度过高或作用过强或长期激动受体，可使受体数目减少，产生长期激动受体，可使受体数目减少，产生耐受性有关。耐受性
27、有关。药物作用的非受体机制药物作用的非受体机制 理化反应理化反应 参与参与/干扰细胞代谢干扰细胞代谢 影响生理物质转运影响生理物质转运 影响酶的活性影响酶的活性 作用与离子通道作用与离子通道 影响免疫机制影响免疫机制 基因治疗基因治疗改变改变pH值、值、改变渗透压改变渗透压补充补充补充补充：如铁、：如铁、锌、钙、锌、钙、Vit等等干扰干扰干扰干扰：5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶影响影响Na+-K+、Na+-H+交换交换 如新斯的明、如新斯的明、奥美拉唑、卡奥美拉唑、卡托普利、尿激托普利、尿激酶等酶等钠通道阻滞药、钠通道阻滞药、钙通道阻滞药、钙通道阻滞药、钾通道开放药钾通道开放药等等环孢素、雷公环孢素、雷公藤、糖皮质激藤、糖皮质激素等素等