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1、GMP内审员培训 拜耳医药公司自我介绍自我介绍王丽丽王丽丽 学历：学历：1985年获清华大学化学学士学位年获清华大学化学学士学位 工作经验：工作经验：13年年-葛兰素制药（重庆），葛兰素制药（重庆），4年，年，QA 经理经理-武田制药（天津），武田制药（天津），1年，年，QA 经理经理-1998年至今年至今,拜耳医药保健有限公司，拜耳医药保健有限公司，QA&QC高级经理高级经理 2拜耳医药保健有限公司质量保证系统拜耳医药保健有限公司质量保证系统原则原则质量保证系统是以确保药品一贯地符合其质量要求为目标的一质量保证系统是以确保药品一贯地符合其质量要求为目标的一系列活动的总和。系列活动的总和。建立
2、全面有效的质量保证系统以避免生产及服务上的失误及职建立全面有效的质量保证系统以避免生产及服务上的失误及职员工作中的风险。它有效保护了消费者、公司和职员免受经济员工作中的风险。它有效保护了消费者、公司和职员免受经济损失及法律责任。损失及法律责任。基础基础中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品生产质量管理规范中华人民共和国药品生产质量管理规范中华人民共和国药典中华人民共和国药典BAG生命科学生命科学GMP手册、方针、指南手册、方针、指南欧洲药典欧洲药典当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本GMP及澳大及澳大利亚利亚TGA GMP
3、3质量保证管理职责质量保证管理职责工厂厂长工厂厂长质量控制部经理质量控制部经理生产部经理生产部经理工程部经理工程部经理物流部经理物流部经理采购部经理采购部经理行政、后勤部负责人行政、后勤部负责人GMP部经理部经理 生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳管理人员的主要任务。管理人员的主要任务。根据个人经历、经根据个人经历、经验及相关的法律要验及相关的法律要求，制定出每个管求
4、，制定出每个管理人员的职责！理人员的职责！变更管理部变更管理部项目管理部项目管理部4拜耳医药保健有限公司拜耳医药保健有限公司GMP体系体系 中国中国GMP规定规定 拜耳全球拜耳全球 GMP 手册、政策及指南手册、政策及指南 国际通用药典的有关要求国际通用药典的有关要求 日本日本GMP 澳大利亚澳大利亚TGA GMP5GMP记录记录验证记录验证记录批生产记录批生产记录批产品、原辅料、包装材料检验记录批产品、原辅料、包装材料检验记录员工培训记录员工培训记录设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准变更申请、批准记录变更申请、批准记录环境监测记录及年度总
5、结环境监测记录及年度总结稳定性考察试验记录统计及总结稳定性考察试验记录统计及总结产品年度质量总结产品年度质量总结顾客投诉记录顾客投诉记录清洁记录清洁记录留样记录留样记录生产商考察及审查记录生产商考察及审查记录8年度质量回顾年度质量回顾目的目的目的目的 确定一年内生产产品的质量趋势确定一年内生产产品的质量趋势 必要时采取措施必要时采取措施 可作为回顾性验证可作为回顾性验证 12个月生产的所有批次的清单个月生产的所有批次的清单 IPC数据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度、蓝浴等）数据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度、蓝浴等）偏差报告（原因偏差报告（原因/解释、技术评估、措施、决定）解释、技术评估、
6、措施、决定）变更变更 拒收和返工（原因、措施和决定）拒收和返工（原因、措施和决定）检验数据的总结及评估检验数据的总结及评估 超标结果的调查（超标结果的调查（OoSOoS）稳定性研究数据的评估（稳定性研究数据的评估（FUS,AS,Long term)FUS,AS,Long term)技术投诉技术投诉 质量标准和检验程序的正确性质量标准和检验程序的正确性 结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及 预防性措施（预防性措施（CAPA)CAPA)内容内容内容内容生产部生产部质量部质量部9 目的目的 对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合对在
7、生产过程中发生的差异、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷的审慎而可靠的处理是产品质量要求的缺陷的审慎而可靠的处理是GMP质量质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底地调管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底地调查并对结论和改进措施进行记录和跟踪查并对结论和改进措施进行记录和跟踪。偏差管理偏差管理10 责任责任 生产主管负责报告与生产相关的偏差；生产主管负责报告与生产相关的偏差；当监测结果超出限定范围时实验室负责人负责提供差异报告；当监测结果超出限定范围时实验室负责人负责提供差异报告；如纯化水或尘埃粒子数如纯化水或尘埃粒子数 当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提当
8、计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提 供差异报告；工程、生产、供差异报告；工程、生产、QAQA经理共同进行风险评估来确定对所生产经理共同进行风险评估来确定对所生产 的产品质量的影响。的产品质量的影响。生产部经理负责阐明是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取生产部经理负责阐明是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取 的措施及追加措施；的措施及追加措施；QAQA部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施；部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施；当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。1
9、1 当与下列规定发生差异时，必须立即报告并作相应记当与下列规定发生差异时，必须立即报告并作相应记当与下列规定发生差异时，必须立即报告并作相应记当与下列规定发生差异时，必须立即报告并作相应记录录录录（1 1）批记录中规定的生产指令（特别是批记录中规定的生产指令（特别是IPCIPC试验失败）试验失败）（2 2）SOPSOP的相关规定，及在生产过程中，发现生产设备异常、的相关规定，及在生产过程中，发现生产设备异常、IPCIPC设备异常或使用的生产物料出现异常设备异常或使用的生产物料出现异常（3 3）重大事件重大事件 （4 4）监测报告监测报告 v 在在批产品放行之前，差异报告必须得到审批。批产品放行
10、之前，差异报告必须得到审批。v 所有有关差异报告的文件，必须成为批记录的一部分。所有有关差异报告的文件，必须成为批记录的一部分。12 当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告 1）IPC试验失败试验失败 10）纯化水供水系统）纯化水供水系统 2）IPC设备异常设备异常 11）监测结果超出规定限度）监测结果超出规定限度 3）生产设备或设施异常生产设备或设施异常 12）在生产）在生产/包装区域发现昆虫包装区域发现昆虫 4）功能测试失败功能测试失败 13）计量仪器的校准不合格）计量
11、仪器的校准不合格 5）物料衡算和物料衡算和/或产率结果超标或产率结果超标 14）超出时限的维护）超出时限的维护 6）配方错误配方错误 15）一批内设备连续停止超过）一批内设备连续停止超过3小时小时 7）操作失误操作失误 16）一批内设备同一故障停止超过）一批内设备同一故障停止超过3次次 8）生产环境异常生产环境异常 17）其他重大事件和结果）其他重大事件和结果 9）缺少生产文件缺少生产文件 13 每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息 1）产品物料号和产品名
12、称产品物料号和产品名称 8）发生差异）发生差异/失败的可能原因或解释失败的可能原因或解释2）批号批号 9）差异在药物的风险性中的分类）差异在药物的风险性中的分类3）偏差发现者）偏差发现者 10）陈述是否影响其他的批次）陈述是否影响其他的批次 4）发现了什么偏差）发现了什么偏差 11）生产主管通知的人员）生产主管通知的人员 5）偏差发现的时间和日期）偏差发现的时间和日期 12）通知的时间和日期）通知的时间和日期 6）主管报告偏差的时间和日期）主管报告偏差的时间和日期 13）生产是否停止）生产是否停止 7）差异）差异/失败的详细描述失败的详细描述 14）最初采取的措施）最初采取的措施 14 *差异
13、是否影响注册内容差异是否影响注册内容 *是否同意已采取的措施是否同意已采取的措施 *其他追加措施，如需要其他追加措施，如需要生产部经理必须给出下列信息：生产部经理必须给出下列信息：QA部经理必须给出一份综述部经理必须给出一份综述，包括：包括：*差异是否影响产品质量差异是否影响产品质量 *需要采取的追加措施需要采取的追加措施 *防止这类差异再次发生的措施防止这类差异再次发生的措施 当涉及到工程部、采购部和物流管理部等部门时：当涉及到工程部、采购部和物流管理部等部门时：*各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施 15每个差
14、异报告每个差异报告每个差异报告每个差异报告“完成日期完成日期完成日期完成日期”的的的的规定规定规定规定 v 正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力内，正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力内，“完成日期完成日期”为为15个个 日历日日历日。v 特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，“完成日期完成日期”可以根据不同情况而制定，但可以根据不同情况而制定，但不应超过不应超过4个月个月。v 每个偏差报告的每个偏差报告的“完成日期完成日期”应在偏差报告数据库中记录。应在偏差报告数据库中记录。v QA经理须在完成的差异报告上经理须在完成的差异报告上
15、签字确认签字确认，表示同意相应措施已经，表示同意相应措施已经 落实落实。16为防止再次发生同样的差为防止再次发生同样的差为防止再次发生同样的差为防止再次发生同样的差异异异异 QA相关员工每周对措施的落实情况进行追踪相关员工每周对措施的落实情况进行追踪.生产、工程、生产、工程、QA/QC及工厂厂长在每两个月的质量会议上商讨对及工厂厂长在每两个月的质量会议上商讨对悬悬 而未决及未按期落实的措施。而未决及未按期落实的措施。17设备接受功能测试设备接受功能测试技术接收技术接收DQ/IQ/OQ设计确认设计确认/安装确认安装确认/运行确认运行确认Validation验证验证设备清洁程序验证设备清洁程序验证
16、技术变更技术变更工艺验证工艺验证Change control变更控制变更控制 验证总计划验证总计划验证政策验证政策 变更管理变更管理 计算机程序验证计算机程序验证分析方法验证分析方法验证验证验证18安装确认安装确认安装确认安装确认/运行确认运行确认运行确认运行确认 校准校准 校准仪器及标准清单及周期校准仪器及标准清单及周期 送外校准仪器清单及周期送外校准仪器清单及周期 内部校准仪器清单及周期内部校准仪器清单及周期SOPs 设备清洁设备清洁 设备操作设备操作 设备维修保养设备维修保养 仪器及设备校准仪器及设备校准SOPs 安装确认安装确认/运行确认运行确认公用工程设施公用工程设施校准设备校准设备
17、分析仪器分析仪器 厂房厂房生产设备生产设备 验证计划验证计划 报告书报告书 校准方法校准方法 风险分析风险分析 新设备的基本清洁报告新设备的基本清洁报告 人员培训人员培训 量器具表量器具表 微生物测试报告微生物测试报告 设备及仪器校准点清单及周期设备及仪器校准点清单及周期19产品验证产品验证产品验证产品验证 产品的验证产品的验证 3批连续性生产批次批连续性生产批次 正常生产批量正常生产批量 验证文件验证文件 验证步骤清单验证步骤清单 验证计划验证计划 设备清单设备清单 变更记录变更记录 相关文件清单相关文件清单 主要工艺参数主要工艺参数 取样计划取样计划 验证报告验证报告前瞻性验证前瞻性验证
18、同步验证同步验证 回顾性验证回顾性验证 再验证再验证 验证方案验证方案 验证报告验证报告20清洁验证清洁验证清洁验证清洁验证 同一产品不同批次之间同一产品不同批次之间 活性成分的残留活性成分的残留 不同产品之间不同产品之间 检测接受范围检测接受范围验证计划验证计划 取样点计划取样点计划 (化学和卫生学化学和卫生学)目检点清单目检点清单关注点关注点 取样计划取样计划 验证报告验证报告文件文件范围范围 清洁剂的残留清洁剂的残留 卫生学，包括指定菌卫生学，包括指定菌21清洁的一般要求清洁的一般要求清洁的一般要求清洁的一般要求 通常，设备用完后应马上清洁；通常，设备用完后应马上清洁；如果用水清洁，清洁
19、后系统中应无残留的水；如果用水清洁，清洁后系统中应无残留的水；无论在哪，设备在储存前应干燥；无论在哪，设备在储存前应干燥；直接接触产品的表面的清洁必须认真按照已建立的并经过验证的操作方法进行清洁；直接接触产品的表面的清洁必须认真按照已建立的并经过验证的操作方法进行清洁；操作者应接受必要的培训以确保清洁过程差异最小；操作者应接受必要的培训以确保清洁过程差异最小；清洁程序根据如下情况而有所不同清洁程序根据如下情况而有所不同 变更产品（不同的药品）变更产品（不同的药品）配方变更（活性成分不变，辅料不同）配方变更（活性成分不变，辅料不同）强度变更（活性成分和非活性成分不变，但剂量不同）强度变更（活性成
20、分和非活性成分不变，但剂量不同）同一产品不同批号间的清洁同一产品不同批号间的清洁 设备安装，维护和维修前、后的清洁设备安装，维护和维修前、后的清洁 容器和其他设备搬离和移入指定生产区域的清洁容器和其他设备搬离和移入指定生产区域的清洁 由于清洁能力可能发生变更，为了避免交叉污染，应规定设备最后一次使用后与清洁之前的最大间由于清洁能力可能发生变更，为了避免交叉污染，应规定设备最后一次使用后与清洁之前的最大间隔时间。隔时间。由于微生物的因素，为了防止再次污染，应规定设备清洁后及下次使用前的最大间隔时间。由于微生物的因素，为了防止再次污染，应规定设备清洁后及下次使用前的最大间隔时间。22参考产品的定义
21、参考产品的定义参考产品的定义参考产品的定义 从经验知，在所有需采用同样清洁程序的产品中最难以清洁的产品将被指定从经验知，在所有需采用同样清洁程序的产品中最难以清洁的产品将被指定 为参考产品。一般来说，这种产品是在清洁介质中最难以溶解的。为参考产品。一般来说，这种产品是在清洁介质中最难以溶解的。每一设备类型或设备组应指定一种参考产品。每一设备类型或设备组应指定一种参考产品。如果设备如果设备/设备组是通过在线清洁，那么对每个不同的清洁程序应指定特设备组是通过在线清洁，那么对每个不同的清洁程序应指定特 定的参考产品。定的参考产品。23清洁验证通则清洁验证通则清洁验证通则清洁验证通则 清洁验证是一贯地
22、生产高质量产品的一个基本要素，清洁的目的是确保药品生产开始清洁验证是一贯地生产高质量产品的一个基本要素，清洁的目的是确保药品生产开始前设备表面的清洁度符合要求。前设备表面的清洁度符合要求。对已验证的清洁程序的变更要进行控制。如果设备或工艺发生变更，应考虑做再验证。对已验证的清洁程序的变更要进行控制。如果设备或工艺发生变更，应考虑做再验证。在如下情况下需要验证与产品直接接触的表面的清洁程序，而验证范围也可能不同：在如下情况下需要验证与产品直接接触的表面的清洁程序，而验证范围也可能不同：产品变更产品变更 处方变更处方变更 剂量变更剂量变更 在如下情况下清洁程序需要被评估：在如下情况下清洁程序需要被
23、评估：在同一产品不同批次之间在同一产品不同批次之间 在安装、维护和修理设备前、后在安装、维护和修理设备前、后24验证循环数验证循环数验证循环数验证循环数 活性成分的化学分析活性成分的化学分析 参考产品：参考产品：3 3个循环个循环 每一个附加的活性成分每一个附加的活性成分 1 1个循环个循环 清洁剂的化学分析清洁剂的化学分析 在参考产品的清洁验证期间，对在参考产品的清洁验证期间，对每一设备组每一设备组执行执行3 3个循环验证（与产品无关）个循环验证（与产品无关）微生物分析微生物分析 共进行共进行3 3个循环，其中两个循环在清洁后应立即进行，另一个循环在清洁后个循环，其中两个循环在清洁后应立即进
24、行，另一个循环在清洁后 闲置闲置7272小时后进行（与产品无关）小时后进行（与产品无关）25接受标准接受标准接受标准接受标准 肉眼检查肉眼检查 没有产品残留，某些材料（如特氟龙）的颜色变化是可以接受的。没有产品残留，某些材料（如特氟龙）的颜色变化是可以接受的。清洁后设备各部件肉眼观察应是清洁后设备各部件肉眼观察应是 清洁清洁 干燥干燥 活性成分活性成分 存在于下一产品最大日剂量中的活性成分不应多于其最小单剂量的千分之一。最大污存在于下一产品最大日剂量中的活性成分不应多于其最小单剂量的千分之一。最大污 染将不超过染将不超过1010ppmppm（百万分之一）百万分之一）清洁剂清洁剂 下一产品中清洁
25、剂的最大污染一定不能超过下一产品中清洁剂的最大污染一定不能超过100100ppmppm。26接受标准接受标准接受标准接受标准 微生物污染微生物污染F 培养皿或擦拭试验培养皿或擦拭试验 与产品接触的表面的污染总数不超过下一产品可接受微生物量的十分之一。与产品接触的表面的污染总数不超过下一产品可接受微生物量的十分之一。此外，下面的限度决不能超过此外，下面的限度决不能超过 细菌总数：细菌总数：50 50 cfucfu/25cm/25cm2 2(D(D级洁净区）（级洁净区）（cfucfu=菌落形成单位）菌落形成单位）100 100 cfucfu/25cm/25cm2 2(E(E级洁净区）级洁净区）酵母
26、菌和霉菌酵母菌和霉菌 10 10 cfucfu/25cm/25cm2 2 金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌 不能检出不能检出/25cm/25cm2 2?冲洗取样冲洗取样 清洁后最后的冲洗水或闲置后第一次的冲洗水必须符合纯化水的要求。清洁后最后的冲洗水或闲置后第一次的冲洗水必须符合纯化水的要求。细菌总数：细菌总数：100 100 cfucfu/ml/ml 金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌 不能检出不能检出/100ml/100ml 27回收因子（回收因子（回收因子
27、（回收因子（RF)RF)通过应用特定取样（包括取样方法和取样材料）和分析方法的回收量，及对于活性成通过应用特定取样（包括取样方法和取样材料）和分析方法的回收量，及对于活性成 分和清洁剂污染水平的评估，即可确定污染物数量。分和清洁剂污染水平的评估，即可确定污染物数量。依据被检测的成分、表面（材料、粗糙程度依据被检测的成分、表面（材料、粗糙程度)的类型和特性、取样（包括取样方法和的类型和特性、取样（包括取样方法和 取样材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的残留量。取样材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的残留量。回收因子的计算是污染物（活性成分）
28、的实际量除以污染物回收量（回收因子的计算是污染物（活性成分）的实际量除以污染物回收量（RFRF总是总是大于大于或或等等 于于1 1!).!).实际使用的活性成分的量实际使用的活性成分的量 RF=RF=分析测量出的活性成分的量分析测量出的活性成分的量28验证总计划验证总计划验证总计划验证总计划目的目的组织和责任组织和责任定义和名词解释定义和名词解释-技术接收技术接收-关键参数关键参数-校准校准-GMPGMP-确认确认-工艺验证工艺验证-清洁验证清洁验证-验证验证/确认方案确认方案-验证验证/确认报告确认报告-最坏条件最坏条件-计算机程序验证计算机程序验证方案和报告方案和报告-验证验证/确认方案确
29、认方案-验证验证/确认报告确认报告-验证验证/确认清单的更新确认清单的更新变更控制变更控制-验证总计划的变更验证总计划的变更-验证验证/确认方案的变更确认方案的变更-工艺的变更工艺的变更工厂信息工厂信息-概况概况-主要设计原则主要设计原则-建筑建筑控制文件清单控制文件清单-SOP SOP 清单清单-BAG BAG 方针和指南清单方针和指南清单技术安装及其确认清单技术安装及其确认清单工艺和过程必要性清单工艺和过程必要性清单分析方法和确认必要性清分析方法和确认必要性清单单清洁验证测试方法的验证清洁验证测试方法的验证清单清单计算机计算机/ITIT系统的清单系统的清单产品信息清单产品信息清单附录附录2
30、9工艺的再验证工艺的再验证工艺的再验证工艺的再验证进行再验证是为了维持或恢复工艺验证状态进行再验证是为了维持或恢复工艺验证状态发生下列情况时应进行再验证发生下列情况时应进行再验证技术变更技术变更有关工艺变更，包括工艺技术参数变更（处方、批量）和工艺本身变更。有关工艺变更，包括工艺技术参数变更（处方、批量）和工艺本身变更。有关工艺设备变更有关工艺设备变更引进新设备引进新设备分析方法或产品质量标准的变更分析方法或产品质量标准的变更影响产品质量的起始原料的变更影响产品质量的起始原料的变更重复出现的产品质量问题，导致对验证过的状态的怀疑重复出现的产品质量问题，导致对验证过的状态的怀疑周期性再验证周期性
31、再验证下述情况的定期的产品质量回顾和控制系统回顾可作为再验证下述情况的定期的产品质量回顾和控制系统回顾可作为再验证技术无变更技术无变更工艺无变更工艺无变更影响产品的质量的起始原料无变更影响产品的质量的起始原料无变更无重复产品质量问题无重复产品质量问题至少每至少每5 5年对验证状态进行评估，并有文件记录！年对验证状态进行评估，并有文件记录！30房间、设施的再验证房间、设施的再验证房间、设施的再验证房间、设施的再验证（1 1）房间房间当系统变更或维修可能影响空气的质量当系统变更或维修可能影响空气的质量长期关闭长期关闭根据分析测试结果，对验证过的状态有疑问根据分析测试结果，对验证过的状态有疑问应定期
32、进行洁净室验证，具体如下：应定期进行洁净室验证，具体如下：洁净区级别洁净区级别 再验证间隔再验证间隔 D D 每每3 3年年 E E 每每5 5年年日常监测结果的年度回顾报告可视为再验证。如果要求附加测试如气流和层流监测，单独日常监测结果的年度回顾报告可视为再验证。如果要求附加测试如气流和层流监测，单独的年度回顾不能满足要求，应进行再验证。的年度回顾不能满足要求，应进行再验证。如房间引入新设备，可能需要再验证如房间引入新设备，可能需要再验证31房间、设施的再验证房间、设施的再验证房间、设施的再验证房间、设施的再验证（2 2）压缩空气压缩空气当系统变更或维修时会对制备或分配的物料的质量有影响当系
33、统变更或维修时会对制备或分配的物料的质量有影响根据测试结果，对验证过的状态有疑问根据测试结果，对验证过的状态有疑问再验证周期如下：再验证周期如下：o供应物料的系统或供应的物料与产品有接触或供应物料的系统或供应的物料接触与产供应物料的系统或供应的物料与产品有接触或供应物料的系统或供应的物料接触与产品接触的表面品接触的表面每每5 5年进行一次再验证年进行一次再验证o如果日常监测结果符合要求，年度数据回顾可用于再验证如果日常监测结果符合要求，年度数据回顾可用于再验证o其他供应和处理系统其他供应和处理系统无要求无要求纯化水系统纯化水系统当技术变更对关键参数有影响当技术变更对关键参数有影响系统维修时对系
34、统功能有影响可以说对水的质量有影响系统维修时对系统功能有影响可以说对水的质量有影响使用的工艺或原料变更时对水的质量有影响使用的工艺或原料变更时对水的质量有影响因有质量问题的出现或趋势对验证的状态表示怀疑因有质量问题的出现或趋势对验证的状态表示怀疑固定间隔：纯化水系统再验证周期为固定间隔：纯化水系统再验证周期为3 3年年32房间、设施的再验证房间、设施的再验证房间、设施的再验证房间、设施的再验证（3 3）生产设备生产设备每每3 3年至年至5 5年年实验室仪器、设备实验室仪器、设备周期性校准及仪器功能测试：每周期性校准及仪器功能测试：每1 11212月月湿热、干热灭菌锅：每年湿热、干热灭菌锅：每年
35、其他仪器、设备：每其他仪器、设备：每5 5年年33环境监测环境监测环境监测环境监测符合以下规定符合以下规定符合以下规定符合以下规定:+中国中国中国中国 GMP(1998)GMP(1998)及其附录及其附录及其附录及其附录+拜耳总部拜耳总部拜耳总部拜耳总部GMPGMP政策文件政策文件政策文件政策文件+拜耳总部拜耳总部拜耳总部拜耳总部GMPGMP指导文件指导文件指导文件指导文件+工厂内部的工厂内部的工厂内部的工厂内部的 SOPs SOPs 监测监测34为什么对环境进行监测?（1）确定环境达到指定的标准确定环境达到指定的标准检测出环境的变化情况检测出环境的变化情况当环境有不良变化倾向时当环境有不良变
36、化倾向时,确保及时采取适当措施以阻止或改变确保及时采取适当措施以阻止或改变监测结果超标时，对期间生产的产品批次进行追踪及风险评估。监测结果超标时，对期间生产的产品批次进行追踪及风险评估。35为什么对环境进行监测?（2）中国中国 GMP(1998)第第 3章章,第第15款和附录款和附录:洁净室洁净室(区区)内空气的微生物和尘粒数应内空气的微生物和尘粒数应定期监测定期监测，监测结果应记录存档。，监测结果应记录存档。中国中国 GMP(1998)第第 3章章,第第26款款:仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应
37、符合储存要求并求并定期监测定期监测。GMP要求要求:36为什么对环境进行监测?（3）中国中国GMP 1998 第第3章章:厂房与设施厂房与设施厂房厂房:环境整洁、布局合理，不互相妨碍环境整洁、布局合理，不互相妨碍(贮存区和生产区有足够的空间贮存区和生产区有足够的空间)设施设施:设计和安装防止昆虫和其他动物进入的设施设计和安装防止昆虫和其他动物进入的设施充足的照明充足的照明空气净化空气净化压差压差温度和湿度温度和湿度水池和地漏水池和地漏人员及物料出入人员及物料出入防尘和捕尘设施防尘和捕尘设施与产品直接接触的空气与产品直接接触的空气仓储区保持清洁和干燥仓储区保持清洁和干燥称量室和配料室称量室和配料
38、室检验室和留样室检验室和留样室仪器专用室仪器专用室特殊要求特殊要求特殊要求特殊要求洁净区的要求洁净区的要求洁净区的要求洁净区的要求一般要求一般要求一般要求一般要求37在BHC药厂监测什么?生产区生产区(CCD,E,F)库房库房微生物实验室微生物实验室取样间取样间试剂库试剂库纯化水系统纯化水系统自来水自来水压缩空气系统压缩空气系统人员人员压差压差温度温度相对湿度相对湿度尘埃粒子尘埃粒子微生物微生物(空气空气,表面表面,压缩空气压缩空气,水池水池&地漏地漏)物理化学检测物理化学检测层流装置层流装置 风速风速体检体检(SOP2-003,TU.60)38微生物监测的报警限度（Alert Limit）（
39、1）定义定义定义定义:低于行动限度低于行动限度低于行动限度低于行动限度表明系统与通常情况有潜在的偏差表明系统与通常情况有潜在的偏差表明系统与通常情况有潜在的偏差表明系统与通常情况有潜在的偏差低于报警限度：不必采取其它措施低于报警限度：不必采取其它措施低于报警限度：不必采取其它措施低于报警限度：不必采取其它措施高于报警限度：重复取样高于报警限度：重复取样高于报警限度：重复取样高于报警限度：重复取样连续连续连续连续3 3次高于：按超出行动限度处理次高于：按超出行动限度处理次高于：按超出行动限度处理次高于：按超出行动限度处理当检测结果超出报警限度时当检测结果超出报警限度时当检测结果超出报警限度时当检
40、测结果超出报警限度时:立即立即立即立即报告相关部门经理报告相关部门经理报告相关部门经理报告相关部门经理5 5个工作日内重新取样个工作日内重新取样个工作日内重新取样个工作日内重新取样39微生物监测的报警限度（2）A.A.为新系统或没有历史数据的系统定义报警限度为新系统或没有历史数据的系统定义报警限度为新系统或没有历史数据的系统定义报警限度为新系统或没有历史数据的系统定义报警限度B.B.根据历史数据计算报警限度根据历史数据计算报警限度根据历史数据计算报警限度根据历史数据计算报警限度Action levelAction levelAlert level(5%resultsAlert level(5%
41、results)100B BAction levelAction levelAlert level(50%action level)Alert level(50%action level)A A1040微生物监测的报警限度（3）计算方法计算方法计算方法计算方法:CCE CCE 空气检测空气检测空气检测空气检测:6 6个采样点个采样点个采样点个采样点,检测频率：每季度检测频率：每季度检测频率：每季度检测频率：每季度两年检测数据两年检测数据两年检测数据两年检测数据:4848个个个个48 48*5%=2.4*5%=2.4 趋大取整趋大取整趋大取整趋大取整 3 3第第第第3 3高的检测结果高的检测结果
42、高的检测结果高的检测结果序号序号1 12 23 34 444444545464647474848结果结果(菌落数菌落数/皿皿)2525242419191818101010105 50 00 0报警限度报警限度报警限度报警限度41避免为较差的系统设置过宽的报警限度避免为较差的系统设置过宽的报警限度避免为较差的系统设置过宽的报警限度避免为较差的系统设置过宽的报警限度防止不能起到报警应有的作用防止不能起到报警应有的作用防止不能起到报警应有的作用防止不能起到报警应有的作用避免为良好的系统设置过严的报警限度避免为良好的系统设置过严的报警限度避免为良好的系统设置过严的报警限度避免为良好的系统设置过严的报警
43、限度防止不必要的过早报警防止不必要的过早报警防止不必要的过早报警防止不必要的过早报警微生物监测的报警限度（4）限制条件限制条件限制条件限制条件:不得低于行动限度的不得低于行动限度的 10%不得高于行动限度的不得高于行动限度的 50%不包括以下情况不包括以下情况不包括以下情况不包括以下情况:超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据42如果检测方法改变如果检测方法改变如果检测方法改变如果检测方法改变每两年，根据两年的历史数据更新每两年，根据两年的历史数据更新每两年
44、，根据两年的历史数据更新每两年，根据两年的历史数据更新必要时，根据最近一年的数据更新必要时，根据最近一年的数据更新必要时，根据最近一年的数据更新必要时，根据最近一年的数据更新及时报告相关部门并记录及时报告相关部门并记录及时报告相关部门并记录及时报告相关部门并记录微生物监测的报警限度（5）文件记录文件记录文件记录文件记录:检测结果超出报警限度时检测结果超出报警限度时以下情况下，调整报警限度以下情况下，调整报警限度继续继续继续继续43微生物监测的行动限度定义定义定义定义:微生物超过一定数量（法定、内部限度取严微生物超过一定数量（法定、内部限度取严微生物超过一定数量（法定、内部限度取严微生物超过一定
45、数量（法定、内部限度取严者）者）者）者）必须采取纠正措施必须采取纠正措施必须采取纠正措施必须采取纠正措施取样点及周围环境的直观检查取样点及周围环境的直观检查取样点及周围环境的直观检查取样点及周围环境的直观检查清洁取样点及周围环境清洁取样点及周围环境清洁取样点及周围环境清洁取样点及周围环境特定的改正措施特定的改正措施特定的改正措施特定的改正措施当检测结果超出行动限度时当检测结果超出行动限度时当检测结果超出行动限度时当检测结果超出行动限度时:立即立即立即立即报告厂长，生产部经理报告厂长，生产部经理报告厂长，生产部经理报告厂长，生产部经理，工程部经理和工程部经理和工程部经理和工程部经理和QA QA
46、经理并填写差异报告经理并填写差异报告经理并填写差异报告经理并填写差异报告 “即时改正措施即时改正措施即时改正措施即时改正措施”2 2个工作日内重新取样个工作日内重新取样个工作日内重新取样个工作日内重新取样 连续连续连续连续3 3个工作日内取样个工作日内取样个工作日内取样个工作日内取样3 3次次次次 调查所有可能受影响的批次调查所有可能受影响的批次调查所有可能受影响的批次调查所有可能受影响的批次 后续措施后续措施后续措施后续措施44微生物监测的不良趋势定义：定义：定义：定义：系统或区域失控系统或区域失控系统或区域失控系统或区域失控一系列行动限度的超出一系列行动限度的超出一系列行动限度的超出一系列
47、行动限度的超出有影响产品质量的可能有影响产品质量的可能有影响产品质量的可能有影响产品质量的可能当发生不良趋势时当发生不良趋势时当发生不良趋势时当发生不良趋势时:记录监测结果记录监测结果记录监测结果记录监测结果 偏差报告偏差报告偏差报告偏差报告 立即报告厂长、生产部经理、工程部经理和立即报告厂长、生产部经理、工程部经理和立即报告厂长、生产部经理、工程部经理和立即报告厂长、生产部经理、工程部经理和QAQA经理经理经理经理 保持可能受影响的批次处于待验状态保持可能受影响的批次处于待验状态保持可能受影响的批次处于待验状态保持可能受影响的批次处于待验状态45人员健康检查健康检查46监测数据回顾“在每一年
48、的开始在每一年的开始,进行对上一年度的所有监测数据的回顾进行对上一年度的所有监测数据的回顾.年度回顾报告需要年度回顾报告需要QA经理批准并分发给工厂管理组成员经理批准并分发给工厂管理组成员.”-SOP年度回顾年度回顾47监测结果年度总结（1）结论结论结论结论 空气培养皿法空气培养皿法空气培养皿法空气培养皿法 CCD:每周（8个取样点）CCE:每季度（15个取样点）微生物实验室：每月（9个取样点）空气空气取样器法空气空气取样器法空气空气取样器法空气空气取样器法 CCD:每月（8个取样点）CCE:每季度（15个取样点）微生物实验室：每月（5个取样点）表面表面表面表面 CCD:每月，动态（设备表面或
49、地面，共15个取样点）微生物实验室：每月，动态（工作台面或地面，共12个取样点）48监测结果年度总结（2）纯化水纯化水纯化水纯化水 生产用纯化水：每周，关键点（共5个取样点）每月轮流一次，次关键点（共8个取样点）实验室用纯化水：每月，共5个取样点 饮用水饮用水饮用水饮用水 微生物：每季度，共10个取样点 理化全检：每季度，共2个取样点 压缩空气压缩空气压缩空气压缩空气 微生物：每月，共6个取样点 尘埃粒子数尘埃粒子数尘埃粒子数尘埃粒子数 每半年一次，共66个取样点 地漏或水池地漏或水池地漏或水池地漏或水池 每年一次，测细菌总数49产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准产品的质量和生产是不变
50、的，并且符合注册标准 应满足所有的法规应满足所有的法规 针对药品相关的正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与针对药品相关的正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节，药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节，所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录,以确保：以确保：并且变更管理系统应确保产品的性质保持不变并且变更管理系统应确保产品的性质保持不变。变更管理变更管理目的目的目的目的 50上市上市v新产品新产品v新的包装规格新的包装规格v新规格（含量）新规格（含量）撤销撤销