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1、细菌耐药与抗菌药物的细菌耐药与抗菌药物的 合合理应用理应用(yngyng)施施 光光 峰峰上海上海 复旦大学附属复旦大学附属华山医院山医院第一页，共四十二页。感 染 变 化菌种改变：菌种改变：G-比例增加：肠杆菌科葡萄糖不发酵 (绿脓、不动、产碱)耐药葡：MRSA、MRSE真菌(zhnjn)耐药性加重：耐药性加重：-内酰胺酶：ESBLs 氨基糖甙类钝化酶 第二页，共四十二页。免疫缺陷(quxin)(quxin)者感染q临床表现不典型q致病原一般对健康者不致病或少致病q混合感染多，病原菌难定q多系统功能(gngnng)紊乱，必要检查受限第三页，共四十二页。一、细菌一、细菌(xjn)耐药性的产生耐
2、药性的产生第四页，共四十二页。细菌(xjn)耐药的主要机制灭活酶产生灭活酶产生(chnshng)(chnshng)孔蛋白(dnbi)改变，细胞壁/膜 通透性改变抗生素靶位点改变抗生素靶位点改变第五页，共四十二页。灭活酶的产生灭活酶的产生(chnshng)-内酰胺酶氨基糖苷类钝化(dn hu)酶:包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶氯霉素乙酰转移酶其它：磷霉素、红霉素乙酰化酶 林可霉素、克林霉素乙酰化酶第六页，共四十二页。-内酰胺酶：内酰胺酶：最主要最主要(zhyo)的灭活酶的灭活酶目前已发现300多种新的种类不断(bdun)出现对-内酰胺抗生素造成威胁第七页，共四十二页。-内酰胺酶的分子结构
3、(fn z ji u)分类第八页，共四十二页。-内酰胺酶的分类(fn li)Bush K,et al.Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211第九页，共四十二页。临床关注临床关注(gunzh)的主要的主要-内酰胺酶内酰胺酶超广谱(un p)-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)碳青霉烯类酶(金属酶及2f组 -内酰胺酶)第十页，共四十二页。由质粒介导的2be类-内酰胺酶除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素(tu bo jn s)外，还能水解三代头孢菌素(tu bo jn s)及单环-内酰胺类氨曲南被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制产ES
4、BLs细菌是院内感染的主要致病菌之一Sirot D.J Antimicrob Chemother 1995;36:19超广谱(un p)-内酰胺酶extended-spectrum-lactamases,ESBLs第十一页，共四十二页。产产ESBLsESBLs菌株的耐药特点菌株的耐药特点(tdin)(tdin)细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类（头孢类（14代）和单酰胺类抗生素耐药，而对代）和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（2001，NCCLS）体外对酶抑制剂敏感，但使用体外对酶抑制剂敏
5、感，但使用(shyng)酶抑制剂复合酶抑制剂复合药不一定有效药不一定有效第十二页，共四十二页。AmpC 酶酶 特点特点(tdin)（1）往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗 过程过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产中诱导产生，并有可能选择出持续高产AmpC-AmpC-内酰胺酶的突变株内酰胺酶的突变株所有所有-内酰胺酶抑制剂均不能解决内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpCAmpC酶，相酶，相反反(xingfn)(xingfn)，克拉维酸是强诱导剂，克拉维酸是强诱导剂第十三页，共四十二页。AmpC 酶酶 特点特点(tdin)（2）突变株不仅(bjn)对第三代头孢
6、菌素耐药，而且对 -内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30%50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产AmpC酶碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对AmpC酶高度稳定，故没有选择去阻遏突变株的作用第十四页，共四十二页。产产AmpCAmpC酶耐药菌引发的临床后果酶耐药菌引发的临床后果(hugu)(hugu)更严更严重重产AmpC酶肠杆菌属感染(gnrn)患者死亡率是非耐药菌感染(gnrn)患者的2倍产AmpC酶细菌感染(gnrn)的患者死亡率高死亡率死亡率%15%32%P=0.03非耐药菌非耐药菌产产AmpCAmpC酶耐药菌酶耐药菌Joseph WC,et al.Ann Inte
7、rn Med.1991;115:585-590第十五页，共四十二页。产产 ESBL 与与 AmpC 的差别的差别(chbi)(chbi)ESBL AmpC 耐药谱耐药谱多重多重多重多重对三代头孢对三代头孢 多耐药多耐药 耐药耐药头孢吡肟头孢吡肟多敏感多敏感(mngn)(mngn)敏感敏感(mngn)(mngn)哌酮哌酮/舒巴坦舒巴坦大多敏感大多敏感耐药耐药氧哌氧哌/三唑三唑 大多敏感大多敏感耐药耐药头霉菌素头霉菌素敏感敏感耐药耐药碳青霉烯类碳青霉烯类 敏感敏感敏感敏感第十六页，共四十二页。二、细菌二、细菌(xjn)(xjn)耐药性的变迁耐药性的变迁第十七页，共四十二页。革兰阳性菌革兰阳性菌第十
8、八页，共四十二页。需氧革兰阳性菌的感染较前明显增多特别是甲氧西林(或苯唑西林)耐药株感染的发生率增多由凝固酶阴性葡萄球菌(p to qi jn)引起的感染也增多这与临床上各种留置导管和人工装置使用的增多有关还出现了耐糖肽类抗生素(万古霉素和壁霉素)的肠球菌尤其是耐万古霉素的屎肠球菌等耐青霉素肺炎链球菌在许多国家和地区内传播 第十九页，共四十二页。第二十页，共四十二页。常见常见(chn jin)革兰阳性球菌耐药率革兰阳性球菌耐药率第二十一页，共四十二页。革兰阴性菌革兰阴性菌第二十二页，共四十二页。连续连续7年分离年分离(fnl)的最常见革兰阴性菌（株数）的最常见革兰阴性菌（株数）第二十三页，共四
9、十二页。常见革兰阴性常见革兰阴性(ynxng)细球菌耐药率细球菌耐药率第二十四页，共四十二页。三、细菌耐药性的防治与三、细菌耐药性的防治与 抗菌药物的合理抗菌药物的合理(hl)(hl)应用应用第二十五页，共四十二页。合理用药(yn yo)(yn yo)基本原则q及早确立致病原q熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不良反应等)q病员状况(生理特点、肝肾(n shn)功能、免疫状况)q避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、联合用药)q正确的给药方案第二十六页，共四十二页。基本思路l中、重度细菌感染(gnrn)尽力明确病原菌l病原不明者，按经验疗法给药l发挥每个品种最突出的药理特点菌药第二十七页，
10、共四十二页。对产生不同对产生不同(b tn)(b tn)-内酰胺酶的菌株感染内酰胺酶的菌株感染治疗药物不一样治疗药物不一样产产 ESBLs ESBLs：碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选头孢吡肟相当部分稳定头孢吡肟相当部分稳定高产高产 AmpC AmpC 酶：酶：首选头孢吡肟、碳青霉烯类首选头孢吡肟、碳青霉烯类产碳青霉烯类酶产碳青霉烯类酶(主要主要(zhyo)(zhyo)是金属酶）：是金属酶）：一般避开一般避开 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素第二十八页，共四十二页。铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染(gnrn)的治疗的治疗过去，铜绿假单胞菌的死亡率很高 患者
11、的基础情况 治疗(zhlio)药物效果欠佳庆大霉素、多粘菌素铜绿假单胞菌的治疗成为一个非常有争议的话题“铜绿假单胞菌需联合应用氨基糖苷类和-内酰胺类两种抗生素”治疗原理：联合用药，疗效佳且减少耐药性的产生革兰阴性菌感染(gnrn)治疗的新进展 佛罗里达大学 Reuben Ramphal M.D 2002.第二十九页，共四十二页。多重耐药的铜绿(tngl)假单胞菌美罗培南、哌拉西林(x ln)/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、环丙沙星+丁胺（妥布）/氨曲南第三十页，共四十二页。鲍曼不动杆菌的耐药特点鲍曼不动杆菌的耐药特点(tdin)(tdin)及用药对策及用药对策 鲍曼不动杆菌近
12、年来已成为临床主要病原菌(排序第5位)包括头孢他啶在内的第三代头孢菌素敏感率很低，不适应用于治疗此类菌的感染,除非有满意的药敏结果耐药率低于50%的抗菌药物有阿米卡星、环丙沙星和头孢哌酮/舒巴坦钠等,可作为临床选用(xunyng)药物亚胺培南仍高度敏感(91.67%),可作为严重感染的主要治疗药物 第三十一页，共四十二页。嗜麦芽(mi y)窄食假单孢菌磺胺 +头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、哌拉西林(x ln)/他唑巴坦、替卡西林(x ln)/克拉维酸、第三十二页，共四十二页。耐药革兰阳性菌感染耐药革兰阳性菌感染(gnrn)(gnrn)的的 特点及其治疗特点及其治疗第三十三页，共四十二页。革兰氏阳
13、性菌耐药趋势(qsh)(qsh)美国（美国（1980198019981998）NNIS,Various Reports0102030405060708090100197519801985199019952000MRSEMRSA耐药菌百分比PRSP第三十四页，共四十二页。MRSA/MRSE 感染率越来越高美国NNIS(1991)24.8%澳大利亚(1992)28%日本(1993)53%欧洲ICUs(1993)60%上海华山医院(1985)24%天津(tin jn)(1988)47%北京协和医院(1995)44%上海华山医院(1996)72%*60%表皮葡萄球菌为MRSE(美国)*52%凝固酶阴性
14、葡萄球菌为MRSCoN(北京协和)Data:1.File on Lilly Laboratory 2.J Hosp Inf,1992;20:113-1193.Kahsenshogaku Zassih,1993;67:795-8074.JAMA,1995;8:639-6445.天津医药，1989;12:7386.临床微生物学(wi shn w xu)，1996;2(3):1-47.中华传染病杂志，1996;14(3):148-151MRSA分离(fnl)率第三十五页，共四十二页。0%40%80%上海(1996)10北京协和医院(1985)9天津(tin jn)(1988)8浙江(zh jin)(
15、1991)7上海(1985)6上海(1978)5MRSA 分离(fnl)率 中国院内感染MRSA/MRSE的分离率*研究证明：MRSA/MRSE已成为临床最重要的致病菌之一，其感染率越来越高5%(10/200）24%(30/125）25.9%(44/170）47%(55/117)44%(140/315)72%(164/228)第三十六页，共四十二页。q长期住院(zh yun)(14天)qICUq前期使用抗生素q外科手术q烧伤q侵入性治疗q慢性(mn xng)疾病q老年病人MRSA/MRSE 感染的危险(wixin)(wixin)因素第三十七页，共四十二页。MRSAMRSA、MRSEMRSE 严
16、重感染严重感染(gnrn)(gnrn)的治疗的治疗万古霉素：万古霉素：30mg/kg 30mg/kg分二次静滴分二次静滴 败血症、败血症、GG+心内膜炎：心内膜炎：36W 36W 瓣膜瓣膜(bnm)(bnm)修补术后修补术后G G+心内膜炎：心内膜炎：6W 6W阿米卡星阿米卡星 利福平利福平第三十八页，共四十二页。抗生素治疗抗生素治疗(zhlio)无效情况的处理无效情况的处理1.出现耐药菌株出现耐药菌株2.抗生素的剂量不够，局部组织的浓度不足抗生素的剂量不够，局部组织的浓度不足(bz)3.患者是复合性感染，抗生素所针对的细菌不是来自病灶患者是复合性感染，抗生素所针对的细菌不是来自病灶4.抗生素
17、针对的细菌是来自于病灶但不是致病菌抗生素针对的细菌是来自于病灶但不是致病菌5.病灶不易清除病灶不易清除肺肺6.病灶尚未引流病灶尚未引流7.病灶不能充分引流，细菌不断发生耐药菌株或出现细菌的病灶不能充分引流，细菌不断发生耐药菌株或出现细菌的变迁。长期应用抗生素，不断进行细菌学调查变迁。长期应用抗生素，不断进行细菌学调查8.真菌感染或其他特殊的微生物感染真菌感染或其他特殊的微生物感染第三十九页，共四十二页。细菌细菌(xjn)耐药性的防治策略耐药性的防治策略 合理使用抗微生物药物，建立细菌耐药性合理使用抗微生物药物，建立细菌耐药性监测网监测网 医院中严格执行消毒隔离制度，防止耐药医院中严格执行消毒隔
18、离制度，防止耐药菌的交叉感染菌的交叉感染 根据细菌耐药性的变迁根据细菌耐药性的变迁(bin qin)(bin qin)情况，有计划情况，有计划地将抗微生物药物分期、分批地交替使用地将抗微生物药物分期、分批地交替使用 寻找和研制新的抗微生物药物寻找和研制新的抗微生物药物 第四十页，共四十二页。Thanks!Thanks!第四十一页，共四十二页。内容(nirng)总结细菌耐药与抗菌药物的 合理应用。耐药性加重：-内酰胺酶：ESBLs。包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶。除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南。特别是甲氧西林(或苯唑西林)耐药株感染的发生率增多。治疗药物效果欠佳庆大霉素、多粘菌素。“铜绿假单胞菌需联合应用氨基(nj)糖苷类和-内酰胺类两种抗生素”。病灶不易清除肺。真菌感染或其他特殊的微生物感染。Thanks第四十二页，共四十二页。