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1、第二十八章第二十八章抗心绞痛药物抗心绞痛药物(yow)(yow)(Drugs used for treatment of angina pectoris)第一页，共四十二页。教学目的、要求教学目的、要求 1掌握硝酸甘油、普萘洛尔掌握硝酸甘油、普萘洛尔和钙拮抗和钙拮抗(ji(jikn)kn)剂剂抗心绞痛抗心绞痛作用机制和临床应用。作用机制和临床应用。2熟悉硝酸甘油和普萘洛尔合用的优熟悉硝酸甘油和普萘洛尔合用的优缺点。缺点。3了解了解心绞痛心绞痛的发生基础及的发生基础及心绞痛的心绞痛的临床分类临床分类。第二页，共四十二页。第一节第一节概概述述 一、心绞痛一、心绞痛(angina pectoris)
2、是由冠状是由冠状A供血供血(供氧供氧)不足引起的不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合征；综合征；常见于冠状常见于冠状A 粥样硬化性心脏病。粥样硬化性心脏病。二、心绞痛分型二、心绞痛分型(classification of angina)1.稳定型心绞痛稳定型心绞痛(stable angina)诱发原因多为冠状动脉内斑块；常诱发原因多为冠状动脉内斑块；常在劳累或情绪在劳累或情绪(qngx)(qngx)激动时发作。激动时发作。第三页，共四十二页。2.不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛(unstable angina)冠状冠状 A 粥样硬化斑块改变、冠状粥样硬化斑块改变、
3、冠状 A 血管张力升高和血小板聚集与血栓形成是血管张力升高和血小板聚集与血栓形成是 其常见诱因其常见诱因(yuyn)(yuyn)；不定时发作；可恶化导致；不定时发作；可恶化导致心心 肌梗死，也可逐渐恢复为稳定型心绞痛。肌梗死，也可逐渐恢复为稳定型心绞痛。3.变异型心绞痛变异型心绞痛(angiospastic or variant angina)常由冠状常由冠状 A 痉挛所诱发；常在夜间痉挛所诱发；常在夜间 或休息时发作。或休息时发作。第四页，共四十二页。三、心绞痛产生的原因三、心绞痛产生的原因心肌血氧供给心肌血氧供给心肌血氧需求，心肌血氧需求，需求需求供给，代谢物积聚。供给，代谢物积聚。四、防
4、治途径四、防治途径1.治疗治疗(zhlio)(zhlio)心肌氧耗，心肌氧耗，心肌血供、氧供。心肌血供、氧供。2.预防预防预防预防A 粥样硬化，预防血栓栓塞形成。粥样硬化，预防血栓栓塞形成。第五页，共四十二页。第六页，共四十二页。五、抗心绞痛药物发挥疗效的环节五、抗心绞痛药物发挥疗效的环节1.舒张冠状舒张冠状动脉动脉(dngmi)(dngmi)(artery,A)解除冠状解除冠状A 痉挛或促进侧支循痉挛或促进侧支循环形成，增加冠状环形成，增加冠状A 供血、供氧；供血、供氧；2.舒张静脉舒张静脉(vein,V)、A减轻心脏前、后负荷，减轻心脏前、后负荷，室壁室壁张力，张力，心肌耗氧量；心肌耗氧量
5、；第七页，共四十二页。3.阻断阻断1-RHR、抑制心肌收缩力，降低、抑制心肌收缩力，降低(jingd)(jingd)心肌对氧的需求。心肌对氧的需求。4.抗血小板、抗血栓。抗血小板、抗血栓。第八页，共四十二页。第二节第二节硝酸酯类硝酸酯类(nitrates)硝酸酯类包括硝酸酯类包括硝酸甘油硝酸甘油(nitroglycerin;三硝酸甘油硝酸甘油酯酯)硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate;硝酸硝酸异山梨醇；硝酸脱水异山梨醇；硝酸脱水(tushu)(tushu)山梨醇酯；消心山梨醇酯；消心痛痛)单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate;
6、鲁南欣康；异乐定；安心脉鲁南欣康；异乐定；安心脉)戊四硝酯戊四硝酯(pentaerythrityl tetranitrate;硝酸硝酸戊四醇酯；硝酸季四醇；长效硝酸甘油戊四醇酯；硝酸季四醇；长效硝酸甘油)第九页，共四十二页。其中其中(qzhng)硝酸甘油最常用，戊四硝酯硝酸甘油最常用，戊四硝酯 及供吸入用的亚硝酸异戊酯已少用。及供吸入用的亚硝酸异戊酯已少用。第十页，共四十二页。硝酸甘油硝酸甘油(nitroglycerin)【药理作用】【药理作用】1.舒张全身舒张全身V、A，降低心肌降低心肌(xnj)(xnj)耗氧量耗氧量治疗量硝酸甘油能舒张血管平滑治疗量硝酸甘油能舒张血管平滑肌，使全身血管舒张
7、。肌，使全身血管舒张。舒张舒张 V 最显著最显著回心血量回心血量前负荷前负荷心室容积心室容积室壁张力室壁张力;舒张舒张A 外周阻力外周阻力BP后负荷后负荷射血阻力射血阻力.第十一页，共四十二页。2.舒张冠状舒张冠状A,增加缺血区血液灌注增加缺血区血液灌注 小剂量能解除冠状小剂量能解除冠状 A 痉挛，增加血供；痉挛，增加血供；能选择性舒张心外膜血管和冠状能选择性舒张心外膜血管和冠状 A 狭狭窄窄部部位位的的侧侧支支循循环环，迫迫使使(psh)(psh)血血流流从从输输送送血管经侧支血管较多地流入缺血区，血管经侧支血管较多地流入缺血区，增加缺血区供血量。增加缺血区供血量。第十二页，共四十二页。3.
8、降低左室充盈降低左室充盈(chngyng)(chngyng)压，增加心内膜供压，增加心内膜供血，改善左室顺应性血，改善左室顺应性舒张容量血管舒张容量血管 回心血量回心血量 心室舒张末期内压心室舒张末期内压 室内压对室内压对心内膜下层血管的压迫心内膜下层血管的压迫血流从血流从心外膜更多地流入心内膜下层心外膜更多地流入心内膜下层 心肌缺血区灌注量。心肌缺血区灌注量。第十三页，共四十二页。4.保护缺血心肌细胞，减轻缺血损伤保护缺血心肌细胞，减轻缺血损伤硝酸甘油释放一氧化氮硝酸甘油释放一氧化氮(nitric oxide,NO),促进内源性的促进内源性的PGI2、降钙素基因、降钙素基因相关肽等的生成和释
9、放，这些物质对相关肽等的生成和释放，这些物质对心心肌细胞均具有肌细胞均具有(jyu)(jyu)直接保护作用。直接保护作用。第十四页，共四十二页。第十五页，共四十二页。【抗心绞痛机制【抗心绞痛机制(jzh)(jzh)】硝酸甘油作为硝酸甘油作为NO 供体，在平滑肌供体，在平滑肌细胞内经谷胱甘肽转移酶的催化释放出细胞内经谷胱甘肽转移酶的催化释放出NO。NO 的的R 是鸟苷酸环化酶是鸟苷酸环化酶(GC)活活性中心的性中心的Fe2+,二者结合后可激活二者结合后可激活GC,细胞内细胞内cGMP 含量，激活依赖于含量，激活依赖于cGMP 的蛋白激酶，的蛋白激酶，细胞内细胞内Ca2+释放和外释放和外Ca2+内
10、流，使细胞内内流，使细胞内Ca2+,促使肌球促使肌球蛋白轻链去磷酸化蛋白轻链去磷酸化 引起血管舒张。引起血管舒张。第十六页，共四十二页。【PharmacokineticsPharmacokinetics】Nitrates have very low bioavailability(strong first pass effect)Nitrates have very low bioavailability(strong first pass effect)after given orally,because there exist organic nitrate reductase after
11、 given orally,because there exist organic nitrate reductase in the liver,which is responsible for inactivation of nitrates.in the liver,which is responsible for inactivation of nitrates.Sublingual and other parenteral route for drug administration Sublingual and other parenteral route for drug admin
12、istration are necessary.After absorbed,the unchanged nitrate compounds are necessary.After absorbed,the unchanged nitrate compounds have short half lives about 2-8 minutes.Excretion is mainly have short half lives about 2-8 minutes.Excretion is mainly performed by kidneys in the form of glucuronide
13、derivatives.performed by kidneys in the form of glucuronide derivatives.5-mononitrate,an active metabolite of isosorbide dinitrate is 5-mononitrate,an active metabolite of isosorbide dinitrate is available for clinical use and has a bioavailability of 100%.available for clinical use and has a bioava
14、ilability of 100%.第十七页，共四十二页。【临床应用】【临床应用】各型心绞痛的治疗、预防首选；各型心绞痛的治疗、预防首选；另另外，也用于急性心肌梗死、心衰。外，也用于急性心肌梗死、心衰。释放释放的的NO 兼有抑制血小板聚集作用。兼有抑制血小板聚集作用。【不良反应】【不良反应】1.血管舒张反应：最常见。血管舒张反应：最常见。面红、头痛、眼内压升高面红、头痛、眼内压升高(shno)(shno)，大剂，大剂量体位性低血压，反射性量体位性低血压，反射性HR;第十八页，共四十二页。2.耐受性耐受性连续用药产生，停药连续用药产生，停药1-2W可恢复。可恢复。可能可能(knng)(knng)
15、机制：细胞内生成机制：细胞内生成NO 需要需要 -SH,硝酸酯类硝酸酯类细胞内的细胞内的-SH氧化，造氧化，造成成-SH 耗竭。耗竭。克服方法：调整给药剂量，减少克服方法：调整给药剂量，减少给药频率；采用最小剂量及间歇给药给药频率；采用最小剂量及间歇给药法；用药间隔时间应超过法；用药间隔时间应超过8h;给予含给予含巯基的药物。巯基的药物。3.超大剂量：超大剂量：高铁血红蛋白血症。高铁血红蛋白血症。第十九页，共四十二页。硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)作用及机制与硝酸甘油相似作用及机制与硝酸甘油相似(xins)(xins)；但；但作作用较弱，起效较慢，作用维持
16、时间较长；用较弱，起效较慢，作用维持时间较长；经肝代谢生成的异山梨醇经肝代谢生成的异山梨醇-2-单硝酸酯和单硝酸酯和异山梨醇异山梨醇-5-单硝酸酯，它们仍具有扩张单硝酸酯，它们仍具有扩张血管及抗心绞痛作用。血管及抗心绞痛作用。单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate)其作用与应用和硝酸异山梨酯相似。其作用与应用和硝酸异山梨酯相似。第二十页，共四十二页。第三节第三节-R阻断剂阻断剂【抗心绞痛机制】【抗心绞痛机制】1.降低降低(jingd)(jingd)心肌耗氧量心肌耗氧量1-R阻断阻断心肌收缩力心肌收缩力HR BP 左左心室心室后负荷后负荷心肌耗氧量。心肌耗氧量
17、。第二十一页，共四十二页。2.改善改善心肌心肌缺血区血液供应缺血区血液供应 -R阻断阻断 心肌耗氧量，通过心肌耗氧量，通过冠脉血管的自身调节机制，非缺血冠脉血管的自身调节机制，非缺血区的血管阻力区的血管阻力，而，而缺血区的血管缺血区的血管则由于缺氧呈现代偿性则由于缺氧呈现代偿性扩张扩张状态状态促使促使(csh)(csh)血液流向已代偿血液流向已代偿扩张的扩张的缺血区缺血区 缺血区血流量；缺血区血流量；1 R阻断阻断 HR 心舒张期心舒张期冠脉灌注时间冠脉灌注时间 有利于血液从心外有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区膜流向心内膜缺血区缺血区血供缺血区血供.第二十二页，共四十二页。3.改善心肌代谢改
18、善心肌代谢 阻断阻断 R 抑制脂肪分解酶活性抑制脂肪分解酶活性 心肌游离脂肪酸含量；心肌游离脂肪酸含量；改善心肌缺血区对改善心肌缺血区对 glucose 摄取，摄取，保护缺血区线粒体的结构和功能，保护缺血区线粒体的结构和功能，维维护护缺缺血血区区 ATP 产产生生(chnshng)(chnshng)和和能能量量供供应；应；促进促进氧从氧从组织中组织中 Hb 分离分离组组 织供氧织供氧 改善心肌代谢。改善心肌代谢。第二十三页，共四十二页。【临床应用】【临床应用】-R阻断剂适用于对硝酸酯类不敏阻断剂适用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛，使发作次感或疗效差的稳定型心绞痛，使发作次数减少，数减
19、少，对伴有心律失常及高血压者尤对伴有心律失常及高血压者尤为适用。为适用。普萘洛尔与硝酸甘油合用多用于稳普萘洛尔与硝酸甘油合用多用于稳定型定型(dngxng)(dngxng)及不稳定型及不稳定型(dngxng)(dngxng)心绞痛心绞痛；可降低；可降低硝酸甘硝酸甘油用量、减少心绞痛发作次数。油用量、减少心绞痛发作次数。普萘洛尔亦可与硝苯地平合用。普萘洛尔亦可与硝苯地平合用。第二十四页，共四十二页。【注意事项】【注意事项】普萘洛尔禁用于变异型心绞痛。普萘洛尔禁用于变异型心绞痛。阻断阻断1-R -R 占优势占优势 冠状冠状A 收缩收缩(shusu)(shusu)心肌供血。心肌供血。第二十五页，共四
20、十二页。硝酸酯类硝酸酯类(N)及及-R阻断药阻断药(B)对缺血心脏及外周循环对缺血心脏及外周循环(xnhun)的作用的作用=增加，增加，=降低，降低，=不变，不变，=不定不定第二十六页，共四十二页。第四节第四节钙通道阻滞药钙通道阻滞药 代表代表(dibio)(dibio)药物为药物为维拉帕米维拉帕米(verapamil;异搏定或异搏定或异搏停异搏停)地尔硫卓地尔硫卓(diltiazem;硫氮卓酮硫氮卓酮)氨氯地平氨氯地平(amlodipine;络合喜络合喜)硝苯地平硝苯地平(nifedipine;心痛定心痛定)哌克昔林哌克昔林(perhexiline;双环己哌啶双环己哌啶)普普尼拉明尼拉明(p
21、renylamine;心可定心可定)第二十七页，共四十二页。【药理作用】【药理作用】1.降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量阻断阻断Ca2+内流，舒张阻力内流，舒张阻力(zl)(zl)血管血管 后负荷，心肌收缩力后负荷，心肌收缩力,HR,心室作功心室作功心肌耗氧量。心肌耗氧量。2.增加缺血区血流量增加缺血区血流量扩张冠状扩张冠状A，解除血管痉挛解除血管痉挛侧支循环，侧支循环，缺血区血流量，改缺血区血流量，改善供血和供氧。善供血和供氧。第二十八页，共四十二页。3.保护保护(boh)(boh)缺血的心肌细胞缺血的心肌细胞心肌缺血心肌缺血Ca2+在细胞内聚集在细胞内聚集细胞内细胞内Ca2+超负荷超负荷线粒体
22、肿胀线粒体肿胀氧化磷酸化功能丧失。氧化磷酸化功能丧失。本药阻断本药阻断Ca2+内流，保护了线内流，保护了线粒体的结构和功能，使缺血心肌得粒体的结构和功能，使缺血心肌得以存活以存活保护心肌细胞作用。保护心肌细胞作用。第二十九页，共四十二页。【临床应用】【临床应用】各型心绞痛均有效，尤其适各型心绞痛均有效，尤其适用于变异型心绞痛，因其有显著用于变异型心绞痛，因其有显著解除解除冠状冠状 A痉挛痉挛(jnlun)(jnlun)的作用的作用。与与-R阻断药合用效果显著。阻断药合用效果显著。第三十页，共四十二页。硝酸酯类硝酸酯类 -R 阻断剂阻断剂 钙拮抗剂钙拮抗剂 室壁张力室壁张力 心室容量心室容量 心
23、室压力心室压力 心脏体积心脏体积 HR 心肌收缩力心肌收缩力 心内外膜血流比率心内外膜血流比率 侧支血流量侧支血流量 BP 硝酸酯类、-R 阻断剂和钙拮抗剂对心脏(xnzng)的影响第三十一页，共四十二页。地尔硫效效应应维拉帕米维拉帕米硝苯地平硝苯地平地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓负性肌力作用负性肌力作用412负性频率作用负性频率作用515负性传导作用负性传导作用504舒张血管作用舒张血管作用453三种钙拮抗三种钙拮抗(jikn)药心血管效应的比较药心血管效应的比较0-5 指作用强度指作用强度(qingd)由弱到强的程度由弱到强的程度 第三十二页，共四十二页。地尔硫疾病疾病维拉帕米维拉帕米硝
24、苯地平硝苯地平地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓心绞痛心绞痛稳定型稳定型+变异型变异型+不稳定型不稳定型+心律失常心律失常阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速+-+心房颤动、扑动心房颤动、扑动+-+高血压高血压+肥厚性心肌病肥厚性心肌病+-雷诺病雷诺病+脑血管痉挛脑血管痉挛(出血后出血后)-+-钙拮抗钙拮抗(ji kn)药的治疗应用比较药的治疗应用比较+很常用很常用(chn yn)(chn yn)，+常用常用(chn yn)(chn yn)，+可用，可用，-不不用。用。第三十三页，共四十二页。第五节第五节其他抗心绞痛药物其他抗心绞痛药物(yow)(yow)卡维地洛卡维地洛(carvedilo
25、l)是去甲肾上腺素能神经阻断药。因是去甲肾上腺素能神经阻断药。因其既能阻断其既能阻断1、2和和 受体，又具有一受体，又具有一定的抗氧化作用，故可用于心绞痛、心定的抗氧化作用，故可用于心绞痛、心功能不全和高血压的治疗。功能不全和高血压的治疗。第三十四页，共四十二页。尼可地尔尼可地尔(nicorandil)吡那地尔吡那地尔(pinacidil)克罗卡林克罗卡林(cromakalim).吗多明吗多明(molsidomine)第三十五页，共四十二页。第六节第六节心绞痛的联合用药心绞痛的联合用药 联合用药是心绞痛治疗的重要措施，联合用药是心绞痛治疗的重要措施，它可提高它可提高(t go)(t go)(t
26、 go)(t go)疗效，并抵消不良反应。疗效，并抵消不良反应。一、一、-R阻断剂和阻断剂和硝酸酯类合用硝酸酯类合用 1.两类药协同降低心肌耗氧量；两类药协同降低心肌耗氧量；2.-R阻断剂能对抗阻断剂能对抗硝酸酯类所引起硝酸酯类所引起的反射性的反射性HR和心肌收缩力增强；和心肌收缩力增强；第三十六页，共四十二页。3.硝酸酯类可降低硝酸酯类可降低-R 阻断剂所致的外周阻断剂所致的外周 血管阻力增加、心室血管阻力增加、心室(xnsh)(xnsh)容积扩大和心室容积扩大和心室(xnsh)(xnsh)射射 血时间延长；血时间延长；4.两类药合用可互相取长补短，合用时用两类药合用可互相取长补短，合用时用
27、 量减少，副作用也减少；量减少，副作用也减少；5.合用时宜选用作用时间相近的药物，通合用时宜选用作用时间相近的药物，通 常以常以普萘洛尔与硝酸异山梨酯合用。普萘洛尔与硝酸异山梨酯合用。第三十七页，共四十二页。二、二、硝酸酯类和硝酸酯类和钙通道阻滞药钙通道阻滞药合用合用(hyng)(hyng)两类药两类药合用后扩张血管作用合用后扩张血管作用;硝硝酸酯类主要作用于静脉；酸酯类主要作用于静脉；钙通道阻滞药钙通道阻滞药主要扩张小动脉，且有较强的扩冠脉作主要扩张小动脉，且有较强的扩冠脉作用；因此，用；因此，两类药两类药合用既合理，又有效。合用既合理，又有效。注意：注意：硝苯地平可导致硝苯地平可导致反射性
28、心动反射性心动过速、头痛和皮肤潮红；过速、头痛和皮肤潮红；因此，它与硝因此，它与硝酸酯类合用时要慎重。酸酯类合用时要慎重。此类联合用药最此类联合用药最好选用作用缓和的好选用作用缓和的钙通道阻滞药或新型钙通道阻滞药或新型钙通道阻滞药，如氨氯地平，可取得良钙通道阻滞药，如氨氯地平，可取得良好疗效。好疗效。第三十八页，共四十二页。三、钙通道阻滞药和三、钙通道阻滞药和-R阻断剂阻断剂合用合用二者合用对二者合用对降低心肌耗氧量起协同降低心肌耗氧量起协同(xitng)(xitng)作用；特别是硝苯地平与作用；特别是硝苯地平与-R阻断剂阻断剂合合用更为安全。用更为安全。-R阻断剂可消除钙通道阻滞药引阻断剂可
29、消除钙通道阻滞药引起的起的反射性心动过速；反射性心动过速；钙通道阻滞药可钙通道阻滞药可抵消抵消-R阻断剂的收缩血管作用。临床阻断剂的收缩血管作用。临床证明这种联合对证明这种联合对心绞痛伴高血压及运动心绞痛伴高血压及运动时时HR 显著加快者最适宜。显著加快者最适宜。第三十九页，共四十二页。思思考考题题1试述硝酸甘油、试述硝酸甘油、抗心绞痛的抗心绞痛的作用作用(zuyng)(zuyng)机制和临床应用。机制和临床应用。2硝酸甘油、硝酸甘油、-R-R阻断剂和阻断剂和钙拮抗剂钙拮抗剂的的抗心绞痛抗心绞痛作用有何异同？作用有何异同？3试述硝酸甘油和普萘洛尔试述硝酸甘油和普萘洛尔合用于合用于抗心绞痛抗心绞痛的优缺点。的优缺点。第四十页，共四十二页。第四十一页，共四十二页。内容(nirng)总结第二十八章 抗心绞痛药物(Drugs used for treatment of angina pectoris)。心肌氧耗，心肌血供、氧供。后负荷 射血阻力(zl).。心室舒张末期内压 室内压对。经肝代谢生成的异山梨醇-2-单硝酸酯和。异山梨醇-5-单硝酸酯，它们仍具有扩张。心室作功心肌耗氧量。血管阻力(zl)增加、心室容积扩大和心室射。4.两类药合用可互相取长补短，合用时用。抗心绞痛的优缺点第四十二页，共四十二页。