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1、1第一页，共四十一页。定义和分类定义和分类大颗粒淋巴细胞大颗粒淋巴细胞LGLLGL：LGLLGL约占正常人外周血单个核细胞约占正常人外周血单个核细胞1015%1015%，其中大局部，其中大局部85%85%来自于来自于CD3CD3-NKNK细胞，小局部细胞，小局部15%15%来自于来自于CD3CD3+T T细胞细胞T T细胞细胞LGLsLGLs为胸腺后、抗原激活细胞毒为胸腺后、抗原激活细胞毒性性CD8CD8+T T淋巴细胞淋巴细胞NKNK细胞细胞LGLsLGLs属于先天免疫系统伴有非属于先天免疫系统伴有非MHCMHC限制细胞毒的能力限制细胞毒的能力细胞学：细胞学：LGLsLGLs中至大，偏心核，
2、胞浆丰中至大，偏心核，胞浆丰富伴粗大嗜天青颗粒富伴粗大嗜天青颗粒2第二页，共四十一页。大颗粒淋巴细胞白血病大颗粒淋巴细胞白血病LGLLGL白血病白血病w19851985年年LGLLGL白血病被首次描述白血病被首次描述,涉及血液涉及血液、骨髓和脾脏的克隆性疾病骨髓和脾脏的克隆性疾病w19931993年年Lubomir Sokolet atLubomir Sokolet at把把LGLLGL分为分为T T、NKNK细胞系，提出二类细胞系，提出二类LGLLGL疾病疾病被所有病被所有病理学分类所接受理学分类所接受wLGLLGL克隆性疾病代表一组生物行为异质性克隆性疾病代表一组生物行为异质性淋巴样恶性疾
3、病淋巴样恶性疾病w无论无论T T细胞或细胞或NKNK细胞亚型临床上均可表现细胞亚型临床上均可表现为惰性或侵袭性为惰性或侵袭性3第三页，共四十一页。大颗粒淋巴细胞白血病大颗粒淋巴细胞白血病LGLLGL白血病白血病wWHOWHO分类中包括分类中包括T T细胞细胞LGLLGL白血病、侵袭性白血病、侵袭性NKNK细胞白血病，上述两种疾病均可作为细胞白血病，上述两种疾病均可作为T/NKT/NK细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤/白血病中单一亚型白血病中单一亚型 wWHOWHO分类中未将分类中未将T T细胞细胞LGLLGL白血病中侵袭性白血病中侵袭性亚型作为单一亚型分类，其原因为侵袭性亚型作为单一亚型分类，其原因为侵袭
4、性亚型病例数太少亚型病例数太少4第四页，共四十一页。LGL临床分类根据疾病克隆性和生物行为短暂短暂LGL淋巴细胞淋巴细胞增多症增多症TNK慢性慢性LGL淋巴细胞增淋巴细胞增多症多症NKT惰性惰性LGL白血病白血病TNK侵袭性侵袭性LGL白血病白血病NKT克隆性克隆性 生物行为生物行为 多克隆多克隆 良性良性多克隆多克隆/寡克隆寡克隆 良性良性 单克隆单克隆 恶性惰性恶性惰性 单克隆单克隆 恶性克隆性恶性克隆性5第五页，共四十一页。w反响性反响性LGLsLGLs为多克隆，大局部病例表达为多克隆，大局部病例表达CD3CD3+T T细胞，细胞，LGL LGL计数经治疗或自计数经治疗或自发回复到正常发
5、回复到正常6 6个月之内个月之内wNKNK细胞克隆性很难肯定，故慢性细胞克隆性很难肯定，故慢性NKNK细胞细胞淋巴细胞增多是否代表慢性淋巴细胞增多是否代表慢性NKNK细胞白血细胞白血病？缺乏克隆性标记，那么临床特征是病？缺乏克隆性标记，那么临床特征是最主要的鉴别诊断主要因素最主要的鉴别诊断主要因素w患者伴有系统性侵袭病症，那么可划分患者伴有系统性侵袭病症，那么可划分为慢性为慢性NKNK细胞白血病细胞白血病w无病症患者冠以无病症患者冠以“良性慢性良性慢性NKNK细胞淋巴细胞淋巴细胞增多症更好细胞增多症更好6第六页，共四十一页。LGL白血病白血病LGLL)T T细胞细胞LGLLLGLL惰性惰性 T
6、 T细胞细胞LGLLLGLL侵袭侵袭性性 侵袭性侵袭性NKNK细细胞白血病胞白血病 慢性慢性NKNK细胞淋细胞淋巴细胞增多症巴细胞增多症中位年龄中位年龄60y41y39y60.5y男：女男：女1：12：11：17：1表型表型CD3（+）TCRCD8CD8（+）CD57CD57（+）CD16CD16（+）CD3（+）TCRCD8CD8（+）CD56CD56（+）CD16CD16（+）CD3（-）CD16（+）CD56（+）克隆性克隆性TCR基因重组基因重组TCR/TCR/KIR表达表达KIR表达表达EBV-+-HTLV血清血清反应性反应性+7第七页，共四十一页。T T细胞细胞LGLLLGLL惰惰
7、性性 T T细胞细胞LGLLLGLL侵袭侵袭性性 侵袭性侵袭性NKNK细胞细胞白血病白血病 慢性慢性NKNK细胞细胞淋巴细胞增淋巴细胞增多症多症临床表现临床表现 1/31/3无无症症状状，2/32/3有有症症状状：细细胞胞减减少少，巨巨脾，类风关脾，类风关所所有有患患者者：B B症症状状，细细胞胞减减少少，脏脏器器肿肿大大，淋淋巴腺病巴腺病所所有有患患者者：B B症症状状，细细胞胞减减少少，脏脏器器肿肿大大，淋巴腺病淋巴腺病60%60%无无症症状状，40%40%有有症症状状：细细胞胞减减少少，血血管管炎炎，神神经病，巨脾经病，巨脾治疗治疗观望等待，免观望等待，免疫抑制疫抑制ALLALL样诱导治
8、疗样诱导治疗 ALLALL样诱导治样诱导治疗疗观望等待，观望等待，免疫抑制免疫抑制预后预后好好差差非常差非常差好好核型核型大多数正常，大多数正常，10%90%T细胞LGL白血病患者，LGL计数1.0*109/L，有学者提出T细胞LGL白血病诊断需LGL计数2.0*109/L血液学变化血液学变化13第十三页，共四十一页。血液学变化血液学变化w最新研究发现最新研究发现20-30%20-30%新诊断患者新诊断患者ANC0.5*109/LANC0.5*109/Lw流式细胞术，免疫组化，分子克隆研流式细胞术，免疫组化，分子克隆研究可检测出正常多克隆造血背景中究可检测出正常多克隆造血背景中克隆性量少的克隆
9、性量少的LGLsLGLsw流式可检测少数患者：无典型流式可检测少数患者：无典型LGLLGL形态形态但伴有典型免疫表型但伴有典型免疫表型LGLLGL14第十四页，共四十一页。血液学变化血液学变化w6 6个月重复研究有助于鉴别，存在小克隆性个月重复研究有助于鉴别，存在小克隆性LGLLGL细细胞群并伴有系统性病症或细胞减少即可诊断，不胞群并伴有系统性病症或细胞减少即可诊断，不需要需要6 6个月重复研究个月重复研究w慢性慢性NKNK细胞淋巴细胞增多细胞淋巴细胞增多 、小的寡克隆或多克、小的寡克隆或多克隆隆T T细胞细胞LGLLGL细胞群需要细胞群需要6 6个月重复研究加以区分个月重复研究加以区分反响性
10、淋巴细胞增多或恶性疾病反响性淋巴细胞增多或恶性疾病wBMBM涂片或活检既往认为对涂片或活检既往认为对LGLLGL白血病诊断意义不大，白血病诊断意义不大，但最近发现但最近发现BMBM活检免疫组化检查证实活检免疫组化检查证实85%85%患者有患者有LGLsLGLs侵袭侵袭15第十五页，共四十一页。血液学变化血液学变化wBMBM浸润程度浸润程度LGLLGL白血病细胞与细胞白血病细胞与细胞减少程度和系统病症的严重性无相关减少程度和系统病症的严重性无相关关系关系w由于大局部由于大局部T T细胞细胞LGLLGL白血病细胞处于白血病细胞处于G0/G1G0/G1期，可以相信由于白血病细胞凋亡期，可以相信由于白
11、血病细胞凋亡受阻受阻LGLLGL淋巴细胞增多淋巴细胞增多16第十六页，共四十一页。细胞减少的病因细胞减少的病因w最常见的细胞减少，惰性最常见的细胞减少，惰性T T细胞细胞LGLLGL白血病白血病w 发生率发生率80%80%，约，约45%45%开展至严重粒细胞减少开展至严重粒细胞减少0.5*109/L0.5*109/L感染感染w机制多方面髓内髓外破坏发育异常机制多方面髓内髓外破坏发育异常w成人周期性中性粒细胞减少症成人周期性中性粒细胞减少症-大局部大局部w 患者往往伴有患者往往伴有LGLLGL白血病白血病w ：48%T 48%T细胞细胞LGLLGL白血病，白血病，w 20%20%需要输血需要输血
12、w 孔姆孔姆+AIHAAIHA罕见罕见 w PRCA PRCA：819%819%患者患者w ：20%20%患者患者w 严重的血小板减少少见严重的血小板减少少见中性粒细胞减少中性粒细胞减少贫血贫血11g/dl11g/dl血小板减少血小板减少17第十七页，共四十一页。T T细胞细胞LGLLGL白血病诊断标准白血病诊断标准2530%患者循环LGL0.5*109/L大局部为淋巴细胞增多症：220*109/L惰性T细胞LGL白血病偶尔伴有少见免疫表型TCR基因重组-PCR、SouthernblotTCR特征流式和单抗慢性NK细胞白血病与NK细胞反响性多克隆扩张二者很难区别KIR、异常核型T细胞LGL白血
13、病：细胞减少、巨脾、类风关B B.特征性免疫表型表达特征性免疫表型表达A.A.外周血外周血T T细胞细胞LGLLGL持续扩张持续扩张C.TC.T细胞克隆性细胞克隆性D.D.临床表现临床表现18第十八页，共四十一页。慢性NK细胞白血病 侵袭性 上述两者类似细胞形态和免疫表型 A+B+C-诊断必需 无病症、T细胞LGL0.5*109/L-BM检查 BM有克隆性LGL侵袭支持诊断T T细胞细胞LGLLGL白血病诊断标准白血病诊断标准疾病急性发作、疾病急性发作、B B病症、脏器病症、脏器肿大肿大19第十九页，共四十一页。T T细胞细胞LGLLGL白血病诊断白血病诊断PBLGL0.5*109/LPBLG
14、L0.5*109/LTCR基因重组基因重组-TCR基因重组基因重组+TCR基因重组基因重组+免疫表型免疫表型免疫表型免疫表型免疫表型免疫表型CD3+CD8+CD3+CD8+CD3+CD8+CD57+CD57+CD57+无同左无同左无同左无同左有病症一个或多个有病症一个或多个诊断诊断诊断诊断确诊确诊确诊确诊不太可能不太可能可能可能1观察等待观察等待即可治疗即可治疗6个月重复检查个月重复检查观察等待观察等待a.老人或器官移植后患者：可予以老人或器官移植后患者：可予以BM活检有一定价值活检有一定价值无无B B病症、细胞减少病症、细胞减少、感染、感染、RARA、巨脾、巨脾20第二十页，共四十一页。鉴别
15、诊断鉴别诊断w短暂或慢性多克隆短暂或慢性多克隆T T、C C或或NKNK、C C淋巴细胞淋巴细胞增多症偶可见于病毒感染正常个体或自增多症偶可见于病毒感染正常个体或自身免疫病身免疫病w健康老年人可见伴寡克隆和多克隆健康老年人可见伴寡克隆和多克隆LGLSLGLSw器官移植者可见克隆性器官移植者可见克隆性CD3CD3+LGLLGL群体群体wT T细胞系，隔细胞系，隔6 6个月复查可进行鉴别，个月复查可进行鉴别，NKNK细胞系较难，缺乏特异克隆标志细胞系较难，缺乏特异克隆标志21第二十一页，共四十一页。T T细胞细胞LGLLGL白血病治疗白血病治疗 反复感染反复感染 类风关类风关 严重严重B B病症病
16、症 异常血液学参数异常血液学参数 ANC0.5*109/L ANC0.5*109/L HB100g/L HB100g/L PLT50*109/L PLT50*109/L 有有 临床试验临床试验 无无 ECOG ECOG MTX 10MG/M2 QW MTX 10MG/M2 QW MTX 10MG/M2 QW MTX 10MG/M2 QW或或 PRED 1MG PRED 1MG、KG*30D CTX 50-100MG QDKG*30D CTX 50-100MG QD或或 逐渐减量逐渐减量 CY-A 5-10MG/KG QD CY-A 5-10MG/KG QD 期：期：tipifarnib tip
17、ifarnib 有效率有效率50%-60%50%-60%Zarestra)Zarestra)4 4个月后判断个月后判断 有反响，继续治疗有反响，继续治疗 无反响无反响 1 1 更改方案更改方案 2 CD2mAb(Siplizumab)2 CD2mAb(Siplizumab)3 3 嘌呤类似物福达华嘌呤类似物福达华 4 4 抗抗CD52AbCD52Ab 临床病症临床病症60-70%60-70%:22第二十二页，共四十一页。T T细胞细胞LGLLGL白血病治疗白血病治疗 血常规正常血常规正常 观察等待观察等待1.ATG+Pred+CY-A1.ATG+Pred+CY-A2.2.脾切：仅对孔姆脾切：仅
18、对孔姆+AIHAAIHA和和ITPITP有效有效临床无病症临床无病症30%30%:难治性血细胞难治性血细胞：23第二十三页，共四十一页。N.K.CN.K.C.白血病治疗强烈的ALL样化疗CHOP无效CR难治或进度CR1更改方案试验HDC、AlloSCT侵袭性侵袭性24第二十四页，共四十一页。N.K.C.N.K.C.白血病治疗白血病治疗无病症，血指标正常无病症，血指标正常 病症或细胞减少病症或细胞减少 观察等待观察等待 即可治疗即可治疗 依据依据T T细胞细胞LGLLGL白血病白血病慢性慢性NKNK细胞白血病细胞白血病/淋巴细胞增多淋巴细胞增多25第二十五页，共四十一页。侵袭性侵袭性NKNK细胞
19、白血病细胞白血病w19861986年年FernandezFernandez首次建立首次建立NKNK肿瘤肿瘤C.C.株株w少见的高侵袭性疾患少见的高侵袭性疾患w20012001年年WHO-WHO-成熟成熟T T和和NKNK细胞肿瘤细胞肿瘤w与与EBVEBV感染高度相关感染高度相关w累及骨髓、外周血、肝脾及皮肤累及骨髓、外周血、肝脾及皮肤w疾患开展迅速，导致多脏器衰竭疾患开展迅速，导致多脏器衰竭w易并发肿瘤溶解综合症易并发肿瘤溶解综合症w中位生存期中位生存期2m38.5,38.5,盗汗、体重盗汗、体重w浅表淋巴结肿大：可在浅表淋巴结肿大：可在B B病症出现前病症出现前w 长期慢性无痛性长期慢性无痛
20、性-首发病症首发病症w皮肤结节形成皮肤结节形成-首发病症首发病症w 活检活检-大颗粒淋巴细胞侵润大颗粒淋巴细胞侵润-真皮层真皮层w长期高热无感染表现长期高热无感染表现w80%80%黄疸、肝功能异常、黄疸、肝功能异常、LDHLDHw肝脾肿大，巨肝巨脾肝脾肿大，巨肝巨脾28第二十八页，共四十一页。w明显髓外累及：明显髓外累及：CD56+决定决定w 皮肤软组织、消化道、中枢神经系统皮肤软组织、消化道、中枢神经系统w 相应临床表现相应临床表现 w 发热发热7天天 38.5 w 肝脾肿大肝脾肿大 w 外周血外周血2系或系或3系系 w BM造血功能正常造血功能正常w 高甘油三脂或低高甘油三脂或低Fgw B
21、M淋巴结脾内：噬血淋巴结脾内：噬血Cw噬血原因：肿瘤细胞释放噬血原因：肿瘤细胞释放-IFN噬血细胞综合症噬血细胞综合症临床表现临床表现29第二十九页，共四十一页。死亡原因死亡原因w爆发性短期内多脏器衰竭爆发性短期内多脏器衰竭-w 以肝衰为主以肝衰为主-其它脏器其它脏器-心肺肾衰心肺肾衰w -死亡死亡w三系三系，凝血功能异常、肝衰，凝血功能异常、肝衰PTPTw -颅内出血颅内出血w对化疗反响差，中位生存期对化疗反响差，中位生存期2m2m30第三十页，共四十一页。实验室检查实验室检查wEBVEBV感染：感染：EBVEBV抗体抗体+w初期初期WBCWBC，以淋巴细胞为主，以淋巴细胞为主-w 中性粒细
22、胞、中性粒细胞、HbHb、BpcBpcw少数患者外周血见少数患者外周血见NKNK细胞细胞-大颗粒淋巴细胞大颗粒淋巴细胞w肝功能异常、肝功能异常、LDHLDHw血小板血小板20*109/L47.9%)47.9%)w 假设假设36%2*109/LLGL2*109/LPB LGLPB LGL持久持久6m,6m,常合并自身免疫性：常合并自身免疫性：PRAAPRAA、类风关、类风关常有自身抗体，高常有自身抗体，高血症血症CD3CD3+CD4CD4+CD8CD8+TCRTCR-EBVEBV抗体抗体-TLGLLTLGLL：鉴别诊断鉴别诊断38第三十八页，共四十一页。治疗治疗w无良好治疗方法无良好治疗方法w联
23、合治疗联合治疗+AutoSCT+AutoSCTw正常与恶性正常与恶性NKNK细胞均表达细胞均表达MDRMDR和和PGPPGP+w肿瘤溶解综合症肿瘤溶解综合症方案：方案：CHOPCHOP、VPVP、ICEICE ProMACECytaBOM ProMACECytaBOM39第三十九页，共四十一页。40第四十页，共四十一页。内容总结大颗粒淋巴细胞白血病。LGLs在外周血计数为0.20.4*109/L者疑心LGL白血病，外周血涂片中检测作用不大。流式可检测少数患者：无典型LGL形态但伴有典型免疫表型LGL。N.K.C.白血病治疗。外周血2系或3系。EBV感染：EBV抗体+。KIR+NK细胞一般正常应47.9%)。多累及鼻咽部，也可累及上呼吸道和。40第四十一页，共四十一页。