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1、吗啡的药理作用及其机制第一页，共十七页。吗啡吗啡morphine 一、体内过程一、体内过程1、口服吸收快，首关消除显著，生物利用度低，常注射、口服吸收快，首关消除显著，生物利用度低，常注射给药。给药。2、分布广泛，脂溶性低仅少量进入中枢，但足以发挥、分布广泛，脂溶性低仅少量进入中枢，但足以发挥效应。效应。3、经肝脏代谢，代谢产物吗啡、经肝脏代谢，代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸仍具药葡萄糖醛酸仍具药理活性。理活性。4、主要经肾脏排泄，可经乳汁分泌，也可透过胎盘屏障进、主要经肾脏排泄，可经乳汁分泌，也可透过胎盘屏障进入胎儿体内。入胎儿体内。第二页，共十七页。二、药理作用二、药理作用1、中枢神经系统、
2、中枢神经系统1镇痛作用：镇痛作用：对伤害性疼痛具有强大作用。对伤害性疼痛具有强大作用。对持续性慢性钝痛作用大于间断性锐痛；对持续性慢性钝痛作用大于间断性锐痛；对神经性疼痛效力比对组织损伤、炎症和肿瘤等所致疼痛效力差。对神经性疼痛效力比对组织损伤、炎症和肿瘤等所致疼痛效力差。同时伴有镇静同时伴有镇静2镇静、致欣快作用：吗啡能改善由疼痛引起的焦虑、镇静、致欣快作用：吗啡能改善由疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反响，产生镇静作用。紧张、恐惧等情绪反响，产生镇静作用。第三页，共十七页。还可引起欣快症，表现为满足感和飘然欲仙等。还可引起欣快症，表现为满足感和飘然欲仙等。此作用为吗啡镇痛效果良好的原因也是
3、造成强迫用药此作用为吗啡镇痛效果良好的原因也是造成强迫用药的重要原因。的重要原因。3抑制呼吸抑制呼吸治疗量可抑制呼吸，使呼吸频率治疗量可抑制呼吸，使呼吸频率潮气量潮气量每分通气每分通气量量；急性中毒时呼吸频率可减慢至；急性中毒时呼吸频率可减慢至34次次/分，为急分，为急性中毒时致死的主要原因。性中毒时致死的主要原因。发生呼吸抑制的快慢及程度与给药途径和与其他药发生呼吸抑制的快慢及程度与给药途径和与其他药物合用密切相关。物合用密切相关。呼吸抑制作用与降低呼吸中枢对血液呼吸抑制作用与降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏张力的敏感性以及抑制脑桥呼吸调整中枢有关。感性以及抑制脑桥呼吸调整中枢有关。第四页，
4、共十七页。4镇咳作用：镇咳作用：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。通过冲动延髓直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。通过冲动延髓孤束核的阿片受体，抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射消失。孤束核的阿片受体，抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射消失。5其他中枢作用其他中枢作用缩瞳：吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔缩小。缩瞳：吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔缩小。急性中毒时针尖样瞳孔为其特征。急性中毒时针尖样瞳孔为其特征。催吐：可兴奋脑干化学感受触发区，引起恶心、呕吐。催吐：可兴奋脑干化学感受触发区，引起恶心、呕吐。影响体温及内分泌：影响体温及内分泌：第五页，共十七页。2、平滑肌、平滑肌1胃肠道平
5、滑肌：止泻和致便秘胃肠道平滑肌：止泻和致便秘兴奋胃肠道平滑肌且作用强大持久，提高张力，使胃蠕动减兴奋胃肠道平滑肌且作用强大持久，提高张力，使胃蠕动减慢和排空延迟。慢和排空延迟。提高小肠和大肠平滑肌张力，减弱推进性蠕动，导致肠内提高小肠和大肠平滑肌张力，减弱推进性蠕动，导致肠内容物通过延缓和水分吸收增加。容物通过延缓和水分吸收增加。抑制消化腺分泌。抑制消化腺分泌。提高回盲瓣及肛门括约肌张力，使排出受阻。提高回盲瓣及肛门括约肌张力，使排出受阻。抑制中枢，减弱便意和排便反射。抑制中枢，减弱便意和排便反射。第六页，共十七页。2胆道平滑肌：胆道平滑肌：治疗量吗啡可引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，使胆道排空
6、治疗量吗啡可引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，使胆道排空受阻，胆囊内压升高，诱发胆绞痛。阿托品可局部缓解。受阻，胆囊内压升高，诱发胆绞痛。阿托品可局部缓解。3其他平滑肌其他平滑肌治疗量对支气管平滑肌兴奋作用不明显，大剂量可治疗量对支气管平滑肌兴奋作用不明显，大剂量可引起支气管平滑肌收缩，诱发加重哮喘。引起支气管平滑肌收缩，诱发加重哮喘。可降低子宫张力延长产程。可降低子宫张力延长产程。提高输尿管平滑肌及膀胱括约肌张力，引起尿潴留。提高输尿管平滑肌及膀胱括约肌张力，引起尿潴留。第七页，共十七页。3、心血管系统、心血管系统扩张外周血管，降低外周阻力。扩张外周血管，降低外周阻力。模拟模拟IPC对心肌缺血性
7、损伤的保护作用。对心肌缺血性损伤的保护作用。抑制呼吸使抑制呼吸使CO2堆积，引起脑血管扩张和阻力降低，堆积，引起脑血管扩张和阻力降低，导致脑血流量增加和颅内压增高。导致脑血流量增加和颅内压增高。4、其他作用、其他作用免疫抑制作用免疫抑制作用促进组胺的释放促进组胺的释放第八页，共十七页。三、镇痛机制的研究吗啡 1803年被别离1962年 邹冈证明镇痛部位在第三脑室周 围灰质1973年 Snyder等提出脑内存在阿片受体1975年 Hughes等成功别离出脑啡肽19921993年 克隆出 阿片受体第九页，共十七页。【作用机制】【作用机制】内源性阿片肽和阿片受体共同组成机体的镇痛系统。内源性阿片肽和
8、阿片受体共同组成机体的镇痛系统。阿片受体：阿片受体：、机制：机制：部位：吗啡通过冲动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管部位：吗啡通过冲动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的周围灰质等部位的 受体，模拟内源性阿片肽的作用。而其受体，模拟内源性阿片肽的作用。而其镇静及致欣快作用那么与冲动中脑系统和蓝斑的阿片受体而镇静及致欣快作用那么与冲动中脑系统和蓝斑的阿片受体而影响多巴胺神经功能有关。影响多巴胺神经功能有关。第十页，共十七页。第十一页，共十七页。效应效应 阿片受体亚型阿片受体亚型 镇痛镇痛 脊髓以上水平脊髓以上水平 脊髓水平脊髓水平 脊髓水平脊髓水平镇静镇静 强强 强强 弱弱呼吸抑
9、制呼吸抑制 强强 强强 弱弱缩瞳缩瞳 强强 弱弱 无影响无影响胃肠活动胃肠活动 减少减少 减少减少 无影响无影响欣快欣快 强强 强强 烦躁不安烦躁不安依赖性依赖性 强强 强强 弱弱第十二页，共十七页。第十三页，共十七页。四、临床应用四、临床应用1、镇痛：吗啡对多种疼痛都有效。久用易成瘾应短期应用，或、镇痛：吗啡对多种疼痛都有效。久用易成瘾应短期应用，或诊断未明前应慎用。诊断未明前应慎用。2、心源性哮喘左心衰竭突发急性肺水肿所致呼吸困难：除、心源性哮喘左心衰竭突发急性肺水肿所致呼吸困难：除应用强心苷、氨茶碱及吸入氧气外应用强心苷、氨茶碱及吸入氧气外iv吗啡。吗啡。机制：机制：扩张外周血管，降低外
10、周阻力，减轻心脏前、后负扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏前、后负荷，有利于消除肺水肿。荷，有利于消除肺水肿。镇静作用有利于消除患者的焦虑、恐惧情绪。镇静作用有利于消除患者的焦虑、恐惧情绪。降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对CO2的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴奋，使急促、浅表的呼吸得以缓解。奋，使急促、浅表的呼吸得以缓解。第十四页，共十七页。3、止泻、止泻适用于急、慢性消耗性腹泻以减轻病症。如伴细菌感染适用于急、慢性消耗性腹泻以减轻病症。如伴细菌感染应加服抗生素。应加服抗生素。五、不良反响五、不良反响1、副作用：治疗量可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼、副作用：治疗
11、量可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、直立性低血压、胆道压力升高等。吸抑制、尿少、直立性低血压、胆道压力升高等。2、耐受性、耐受性tolerance及依赖性及依赖性drug dependence 长期应用阿片类药物易产生耐受性和药物依赖性。药物依长期应用阿片类药物易产生耐受性和药物依赖性。药物依赖性可分为身体依赖性和精神依赖性。身体依赖性指机体对赖性可分为身体依赖性和精神依赖性。身体依赖性指机体对药物产生的适应性改变，一旦停药那么产生难以忍受的不适药物产生的适应性改变，一旦停药那么产生难以忍受的不适感如兴奋、失眠、流泪、出汗、呕吐、腹泻、甚至意识丧失感如兴奋、失眠、流泪、出汗、呕吐、
12、腹泻、甚至意识丧失等，称为戒断综合征。其产生机制与阿片受体去敏感、受体等，称为戒断综合征。其产生机制与阿片受体去敏感、受体内陷、受体下调以及腺苷酸环化酶有关。可用美沙酮替代治内陷、受体下调以及腺苷酸环化酶有关。可用美沙酮替代治疗及可乐定治疗。疗及可乐定治疗。第十五页，共十七页。3、急性中毒、急性中毒表现：昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小，并伴有表现：昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小，并伴有血压下降，严重缺氧以及尿潴留。血压下降，严重缺氧以及尿潴留。解救：人工呼吸、适量给氧、静脉注射阿片受体解救：人工呼吸、适量给氧、静脉注射阿片受体拮抗拮抗剂纳洛酮剂纳洛酮。六、禁忌症六、禁忌症 分娩止痛、哺乳妇女止痛、支气管哮喘、肺心病、颅分娩止痛、哺乳妇女止痛、支气管哮喘、肺心病、颅内压增高、新生儿及婴儿。内压增高、新生儿及婴儿。第十六页，共十七页。内容总结吗啡的药理作用及其机制。急性中毒时呼吸频率可减慢至34次/分，为急性中毒时致死的主要原因。发生呼吸抑制的快慢及程度与给药途径和与其他药物合用密切相关。直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。缩瞳：吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔缩小。长期应用阿片类药物易产生耐受性和药物依赖性。药物依赖性可分为身体依赖性和精神依赖性。六、禁忌症第十七页，共十七页。