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1、第十六章 中药制剂的稳定性 一 概述n药剂的稳定性是评价药剂质量基本要素之一。药药剂的稳定性是评价药剂质量基本要素之一。药剂从剂从制备制备运输运输贮存贮存临床用药临床用药的每一环节中的每一环节中均有可能发生变化，影响其质量。造成药剂不稳均有可能发生变化，影响其质量。造成药剂不稳定的因素是多方面的，现归纳为三个方面：定的因素是多方面的，现归纳为三个方面：化学方面：由于药物与药物之间，或药物与溶剂、附化学方面：由于药物与药物之间，或药物与溶剂、附加剂、容器、杂质、外界环境条件等之间，都有可能加剂、容器、杂质、外界环境条件等之间，都有可能发生化学反应而导致药剂中主药成分发生氧化、水解、发生化学反应而
2、导致药剂中主药成分发生氧化、水解、还原、变色或聚合等变化，而影响质量。还原、变色或聚合等变化，而影响质量。物理方面：某些物理因素可使混悬液中的微粒粗化、物理方面：某些物理因素可使混悬液中的微粒粗化、沉淀和结块，使乳浊液发生乳析和破裂，使散剂吸潮、沉淀和结块，使乳浊液发生乳析和破裂，使散剂吸潮、溶化，使芳香水剂中的挥发性成分挥发、逸散，使浸溶化，使芳香水剂中的挥发性成分挥发、逸散，使浸提制剂产生浑浊、沉淀，使片剂松散或崩解时间延长提制剂产生浑浊、沉淀，使片剂松散或崩解时间延长等均属物理性因素引起质量不稳定现象。等均属物理性因素引起质量不稳定现象。生物方面：由于微生物的滋生，引起药剂的发霉、腐生物
3、方面：由于微生物的滋生，引起药剂的发霉、腐败，使药剂的质量发生变化，一般不能再供药用。败，使药剂的质量发生变化，一般不能再供药用。因上述变化往往导致下列不良后果：因上述变化往往导致下列不良后果：n产生有毒物质；产生有毒物质；n药剂疗效下降或失效；药剂疗效下降或失效；n造成服用不便，剂量不准；造成服用不便，剂量不准；n外观发生改变，如变色、沉淀、浑浊等，外观发生改变，如变色、沉淀、浑浊等，一般不能临床应用。一般不能临床应用。二二 影响药物化学反应速度的主要因素影响药物化学反应速度的主要因素（一）反应速度、反应速度常数、反应级数（一）反应速度、反应速度常数、反应级数 1、反应速度、反应速度 n反应
4、速度常用单位时间内、单位体积反应速度常用单位时间内、单位体积中反应物浓度的减少或生成物浓度的增加中反应物浓度的减少或生成物浓度的增加来表示：来表示：n-dC/dt，式中，式中 C 为时间反应物的浓为时间反应物的浓度，负号表示反应物的浓度逐渐减少。度，负号表示反应物的浓度逐渐减少。2、反应速度常数、反应速度常数 n根据质量作用定律，反应速度与反应物浓度根据质量作用定律，反应速度与反应物浓度之间有下列关系：之间有下列关系：n-dC/dt KC （16-1）n式中式中 K 为反应速度常数，是指各反应物为单为反应速度常数，是指各反应物为单位浓度时的反应速度，单位为位浓度时的反应速度，单位为 时间时间
5、-1，其大，其大小与反应温度有关。小与反应温度有关。K 值越大，表示反应物的活值越大，表示反应物的活泼程度越大，药物制剂越不稳定。泼程度越大，药物制剂越不稳定。3、反应级数、反应级数 n式（式（16-1）中的为）中的为反应级数反应级数，是各，是各反应物所有浓度项的总和，表示反应速度反应物所有浓度项的总和，表示反应速度随反应物浓度的变化而改变的方式。大多随反应物浓度的变化而改变的方式。大多数药物的降解过程可以用数药物的降解过程可以用零级和假零级零级和假零级反反应、一级和假一级反应来处理。应、一级和假一级反应来处理。（1）零级和假零级反应）零级和假零级反应 n若反应速度与反应物的浓度无关，这种反应
6、称为若反应速度与反应物的浓度无关，这种反应称为零级零级反应。如光化反应中反应物对光的吸收，其反应速度与反反应。如光化反应中反应物对光的吸收，其反应速度与反应物的浓度无关。应物的浓度无关。n混悬液中药物的降解仅与溶液相中的药物量即药物的混悬液中药物的降解仅与溶液相中的药物量即药物的溶解度有关，而与混悬的固体药量无关；当药物降解后，溶解度有关，而与混悬的固体药量无关；当药物降解后，固体相中的药物就溶解补充到溶液相中，保持溶液中的药固体相中的药物就溶解补充到溶液相中，保持溶液中的药量不变；而药物的溶解度为常数，故这类降解反应也为零量不变；而药物的溶解度为常数，故这类降解反应也为零级反应，但与真正的零
7、级反应有所不同，故为级反应，但与真正的零级反应有所不同，故为假零级假零级反应。反应。n根据式（根据式（16-1）可知，零级反应的）可知，零级反应的 0，则零级，则零级反应速度方程式为：反应速度方程式为：n-dC/dt K （16-2）n其积分式为：其积分式为：C -Kt C 0 （16-3）（2）一级反应和假一级反应）一级反应和假一级反应 n若反应速度与反应物浓度的一次方成正比，若反应速度与反应物浓度的一次方成正比，则称为一级反应。大多数药物以一级反应降解。则称为一级反应。大多数药物以一级反应降解。n根据式（根据式（16-1）可知，一级反应的）可知，一级反应的 1，则零级反应速度方程式为：则零
8、级反应速度方程式为：n-dC/dt K C （16-4）其积分式为：其积分式为：lgC-（Kt/2.303）lgC 0 16-5）n二种或二种以上反应物参加反应，当一二种或二种以上反应物参加反应，当一种反应物浓度远超过另一种反应物浓度，种反应物浓度远超过另一种反应物浓度，或在反应中浓度基本不变时，该反应物的或在反应中浓度基本不变时，该反应物的浓度可近似地看成为常数，故从形式上看浓度可近似地看成为常数，故从形式上看为为一级反应一级反应，但实际上有二种反应物参加，但实际上有二种反应物参加反应，称为反应，称为假一级反应假一级反应。n如用缓冲溶液调节如用缓冲溶液调节 pH 值时，缓冲溶液中离值时，缓冲
9、溶液中离子浓度（如子浓度（如 H+）远高于药物浓度，其降）远高于药物浓度，其降解反应为假一级反应。解反应为假一级反应。4、有效期 n药剂学中的有效期是指制剂中的药物降解 10%所需的时间，常用t0.9 表示。n根据（16-4）可得，一级反应的有效期为：n t0.9 0.1054/K （16-6）5、半衰期 n药剂学中的半衰期是指制剂中的药物降解 50%所需的时间，常用 1/2 表示。n根据（16-5）可得，一级反应的有效期为：nt1/2 0.693/K （16-5）（二）温度n根据根据VantHoff规则规则，温度每升高，温度每升高10，反应速度约增加，反应速度约增加2-4倍。对不同反应，速度
10、增大的倍数不同，这是一个经倍。对不同反应，速度增大的倍数不同，这是一个经验规律，可以粗略估计温度对反应速度的影响。而验规律，可以粗略估计温度对反应速度的影响。而Arrhenius定律定律则描述了温度与反应速度之间的关系：则描述了温度与反应速度之间的关系：A-E/RT（16-7）,logk=E/2.303R1/T+logA n式中，是反应速度常数，式中，是反应速度常数，A为频率因子，为频率因子，E为活化能，为活化能，R是气体是气体常数，常数，T是绝对温度。此式是药物制剂稳定性预测的主要理论依据。是绝对温度。此式是药物制剂稳定性预测的主要理论依据。nn温度越高，药物的降解反应越快，如青霉素水溶液的
11、水解，温度越高，药物的降解反应越快，如青霉素水溶液的水解，在在4时贮存，时贮存，7天后损失效价天后损失效价16%；而在；而在24贮存，贮存，7天天后损失效价高达后损失效价高达78%.n因此，对易水解或易氧化的药物要注意控制因此，对易水解或易氧化的药物要注意控制温度温度，尤其是，尤其是对注射液，在保证对注射液，在保证完全灭菌完全灭菌的前提下，适当减低灭菌的温的前提下，适当减低灭菌的温度或缩短时间，避免不必要的长时间高温，以防止药物过度或缩短时间，避免不必要的长时间高温，以防止药物过快的水解或氧化；对热敏感的药物如某些生物制品、抗生快的水解或氧化；对热敏感的药物如某些生物制品、抗生素等，要根据药物
12、性质，合理地设计处方，生产中可采取素等，要根据药物性质，合理地设计处方，生产中可采取特殊工艺，如无菌操作、冷冻干燥、低温贮存等，以确保特殊工艺，如无菌操作、冷冻干燥、低温贮存等，以确保制剂质量。制剂质量。（三）pHn被被H+和和OH-催化的反应，其速度在很大程度上随催化的反应，其速度在很大程度上随pH值而改值而改变变.在在pH值较低时，主要是值较低时，主要是H+的催化作用；的催化作用；在在pH值较高时，主要是值较高时，主要是OH-的催化作用；的催化作用；pH值在中间时，降解反应速度可以与值在中间时，降解反应速度可以与pH无关或由无关或由H+和和OH-共同催化。共同催化。n酯类药物酯类药物在碱性
13、条件下水解比较完全，其水解速度主在碱性条件下水解比较完全，其水解速度主要是由要是由pH值决定，在酸性条件下影响较小，如盐酸普鲁卡值决定，在酸性条件下影响较小，如盐酸普鲁卡因溶液，因溶液，pH值在值在3.4-4时最稳定，时最稳定，pH值升高水解迅速加快。值升高水解迅速加快。所以，酯类药物通常在中性或弱酸性时比较稳定。所以，酯类药物通常在中性或弱酸性时比较稳定。n酰胺类药物酰胺类药物的水解主要受的水解主要受OH-的催化，的催化，OH-浓度越大，浓度越大，pH值越高，水解越快。甙类药物易受值越高，水解越快。甙类药物易受H+催化水解，在偏催化水解，在偏酸性的溶液中加热易发生水解。酸性的溶液中加热易发生
14、水解。（四）水分n许多反应没有水分存在就不会进行，对于化学稳许多反应没有水分存在就不会进行，对于化学稳定性差的固体制剂，由于湿度和水分影响，在固定性差的固体制剂，由于湿度和水分影响，在固体表面吸附了一层液膜，药物在液膜中发生了降体表面吸附了一层液膜，药物在液膜中发生了降解反应，如维生素解反应，如维生素C片、乙酰水杨酸片、维生素片、乙酰水杨酸片、维生素B12、青霉素盐类粉针、硫酸亚铁等。、青霉素盐类粉针、硫酸亚铁等。n一般固体药物受水分影响的降解速度与相对一般固体药物受水分影响的降解速度与相对湿度成正比，相对湿度越大，反应越快。所以在湿度成正比，相对湿度越大，反应越快。所以在药物制剂的生产过程和
15、贮存过程中应多考虑湿度药物制剂的生产过程和贮存过程中应多考虑湿度和水分影响，采用适当的包装材料。和水分影响，采用适当的包装材料。（五）光线n光是一种辐射能，波长越短，能量越大，该能量能激发许光是一种辐射能，波长越短，能量越大，该能量能激发许多药物的氧化反应，并使反应加快。药物的光解主要与药多药物的氧化反应，并使反应加快。药物的光解主要与药物的化学结构有关，酚类药物如苯酚、吗啡、肾上腺素、物的化学结构有关，酚类药物如苯酚、吗啡、肾上腺素、可待因、水杨酸等，还有分子中含双健的药物如维生素可待因、水杨酸等，还有分子中含双健的药物如维生素A、D、B12等都能在光线的作用下发生氧化反应。光敏感药等都能在
16、光线的作用下发生氧化反应。光敏感药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、辅酶叶酸、辅酶Q、硝苯吡啶等。、硝苯吡啶等。n光解反应较热反应复杂，光的强度、波长，灌装容器光解反应较热反应复杂，光的强度、波长，灌装容器的组成、种类、形状、与光线的距离等均对光解反应速度的组成、种类、形状、与光线的距离等均对光解反应速度有影响，对于因光线而易氧化变质的药物在生产过程和贮有影响，对于因光线而易氧化变质的药物在生产过程和贮存过程中，都应尽量避免光线的照射，有些应使用有色遮存过程中，都应尽量避免光线的照射，有些应使用有色遮光容器保存。光容器保存
17、。三三 影响中药制剂稳定性的因素和稳影响中药制剂稳定性的因素和稳定化措施定化措施1影响中药制剂稳定性的因素影响中药制剂稳定性的因素n成分化学结构的影响成分化学结构的影响降解反应：水解；氧化；异构体；聚合；脱羧。降解反应：水解；氧化；异构体；聚合；脱羧。n制剂工艺的影响（包括提取、分离、浓缩、干燥和成型过制剂工艺的影响（包括提取、分离、浓缩、干燥和成型过程）程）水分的影响：水分的影响：n水分是许多化学反应的媒介，可导致某些药物的水解；固体药物暴露水分是许多化学反应的媒介，可导致某些药物的水解；固体药物暴露于湿空气之中，表面吸附水蒸气，可引起潮解、结块或发霉变质。于湿空气之中，表面吸附水蒸气，可引
18、起潮解、结块或发霉变质。空气（氧）的影响：空气（氧）的影响：n空气中氧是中药制剂自氧化反应的根本原因，药物氧化的结果不仅可空气中氧是中药制剂自氧化反应的根本原因，药物氧化的结果不仅可使含量降低，而且可能改变颜色或出现沉淀，甚至产生有害物质。使含量降低，而且可能改变颜色或出现沉淀，甚至产生有害物质。温度的影响：温度的影响：n 一般来说，温度升高，反应速度加快，对反应速度常数来一般来说，温度升高，反应速度加快，对反应速度常数来说是值增大。根据经验规则，温度每升高说是值增大。根据经验规则，温度每升高10，反应速度大，反应速度大约增加约增加24倍。倍。pH值的影响：值的影响：n液体制剂通常在某一特定的
19、液体制剂通常在某一特定的pH值范围内比较稳定。酸或碱值范围内比较稳定。酸或碱可使溶液中不同反应的速度增大。可使溶液中不同反应的速度增大。光线的影响光线的影响:n药物暴露在日光下，可引起光化反应。利用光能作为活化能药物暴露在日光下，可引起光化反应。利用光能作为活化能而发生的化学反应称为光化反应。如光线照射可导致酚类氧而发生的化学反应称为光化反应。如光线照射可导致酚类氧化反应、酯类水解反应、挥发油聚合反应的发生。因此，制化反应、酯类水解反应、挥发油聚合反应的发生。因此，制剂光照稳定性试验，既可在普通贮存条件的光照下进行留样剂光照稳定性试验，既可在普通贮存条件的光照下进行留样观察，也可在人工强光源照
20、射下进行加速试验。观察，也可在人工强光源照射下进行加速试验。2稳定化措施（1）延缓药物水解的方法）延缓药物水解的方法 酯类、酰胺类和苷类药物易水解，可采用以下方法延缓酯类、酰胺类和苷类药物易水解，可采用以下方法延缓水解。水解。n调节调节pH值：调节溶液适宜的值：调节溶液适宜的pH值，延缓药物的水解。一值，延缓药物的水解。一般而言，溶液碱性愈强，水解愈快，如穿心莲内酯属二萜般而言，溶液碱性愈强，水解愈快，如穿心莲内酯属二萜类化合物，在类化合物，在pH值为值为7时内酯环水解极其缓慢，在偏碱性时内酯环水解极其缓慢，在偏碱性溶液中则水解加快，当溶液中则水解加快，当pH值接近值接近10时，不仅内酯开环，
21、时，不仅内酯开环，转变为穿心莲酸，而且二萜双环可能发生双键移位、脱水、转变为穿心莲酸，而且二萜双环可能发生双键移位、脱水、异构化、树脂化等反应，抗炎解热的疗效降低。异构化、树脂化等反应，抗炎解热的疗效降低。n降低温度：温度升高，反应速度加快，因此降低温度，可降低温度：温度升高，反应速度加快，因此降低温度，可延缓药物的水解。对热敏感的药物在提取、干燥和成型时延缓药物的水解。对热敏感的药物在提取、干燥和成型时均应尽量降低受热温度和时间。均应尽量降低受热温度和时间。n改变溶剂：在水中不稳定的药物可采用乙改变溶剂：在水中不稳定的药物可采用乙醇、丙二醇和甘油等溶剂，延缓药物的水醇、丙二醇和甘油等溶剂，延
22、缓药物的水解。解。n制成干燥固体：在水中不稳定的药物可制制成干燥固体：在水中不稳定的药物可制成干燥的固体制剂，如粉针剂、干颗粒压成干燥的固体制剂，如粉针剂、干颗粒压片或粉末直接压片等。并尽量避免与水分片或粉末直接压片等。并尽量避免与水分的接触。的接触。（2）防止药物氧化的方法 n具有酚羟基的有效成分，易被氧化，如吗啡、毒具有酚羟基的有效成分，易被氧化，如吗啡、毒扁豆碱、黄芩苷等。含有不饱和碳链的油脂、挥扁豆碱、黄芩苷等。含有不饱和碳链的油脂、挥发油等，在光线、氧气、水分、金属离子以及微发油等，在光线、氧气、水分、金属离子以及微生物等影响下，都能产生氧化反应。生物等影响下，都能产生氧化反应。n降
23、低温度：降低温度，可使药物氧化降解的速度降低温度：降低温度，可使药物氧化降解的速度减慢。在提取、浓缩、干燥、灭菌、贮存等过程减慢。在提取、浓缩、干燥、灭菌、贮存等过程中，应尽量降低温度。中，应尽量降低温度。n避免光线：氧化反应可由光照引发。避光操作、避免光线：氧化反应可由光照引发。避光操作、避光保存均适于对光敏感的药物。避光保存均适于对光敏感的药物。防止药物氧化的方法n驱逐氧气：在液体容器中通入惰性气体（驱逐氧气：在液体容器中通入惰性气体（如二氧化碳或如二氧化碳或氮气氮气），可置换容器空间中的氧气。对于固体制剂，可），可置换容器空间中的氧气。对于固体制剂，可采用真空包装。采用真空包装。n添加抗
24、氧剂：抗氧剂分为水溶性和油溶性两类。常用的添加抗氧剂：抗氧剂分为水溶性和油溶性两类。常用的抗氧剂有焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和硫代硫抗氧剂有焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和硫代硫酸钠。酸钠。n控制微量金属离子：微量金属离子对药物自氧化反应有控制微量金属离子：微量金属离子对药物自氧化反应有催化作用。应避免与金属器械的接触，或采取加入依地催化作用。应避免与金属器械的接触，或采取加入依地酸盐等螯合剂（如依地酸二钠）等方法，控制微量金属酸盐等螯合剂（如依地酸二钠）等方法，控制微量金属离子的影响。离子的影响。n此外，调节适宜的此外，调节适宜的pH值，也是延缓药物氧化的有效值，也是延缓药物氧化的有
25、效方法之一。方法之一。（3）制备稳定的衍生物 n 在不影响药物有效性与安全性的基础上，在不影响药物有效性与安全性的基础上，将不稳定成分制成盐类、酯类、酰胺类、将不稳定成分制成盐类、酯类、酰胺类、高熔点衍生物或前体药物，以提高制剂的高熔点衍生物或前体药物，以提高制剂的稳定性。稳定性。（4）改进制剂工艺n微型包囊：挥发性药物制成微囊后，囊材能使药物与外界微型包囊：挥发性药物制成微囊后，囊材能使药物与外界环境（氧气、湿气、光线等）隔离，再制成片剂、丸剂、环境（氧气、湿气、光线等）隔离，再制成片剂、丸剂、散剂、胶囊剂等固体剂型，可防止在制备和贮存过程中的散剂、胶囊剂等固体剂型，可防止在制备和贮存过程中
26、的挥发损失。挥发损失。n环糊精包合：环糊精与药物分子形成包合物后，切断了药环糊精包合：环糊精与药物分子形成包合物后，切断了药物分子与周围环境的接触，使药物分子得到保护。物分子与周围环境的接触，使药物分子得到保护。n剂型固体化：凡是在水溶液中不稳定的药物，可考虑制成剂型固体化：凡是在水溶液中不稳定的药物，可考虑制成固体剂型。固体剂型。n固体制剂包衣：中药片剂、丸剂等固体制剂包衣可降低吸固体制剂包衣：中药片剂、丸剂等固体制剂包衣可降低吸湿性。湿性。小结n通过本章节的学习，了解了影响药物稳定性的因素，并掌握了有效期和半衰期的计算 四、中药制剂稳定性的考核方法n留样观察法n比较实验法n化学动力学法经典
27、恒温法（药物的降解速度与温度的关系）原理：化学动力学理论经典恒温法的理论依据是 Arrhenius 公式：其对数形式为：nK 为药物：t1/2=0.693/k；有效期：t0.9=0.1054/k降解的速度常数，E 为药物降解的活化能由此可求药物于不同温度下的半衰期和有效期五、中药固体制剂的稳定性n稳定性试验包括：影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药和制剂处方筛选时稳定性的考察，用一批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；加速试验加速试验三三批批（一般为（一般为 40 、RH 为为 75%、放置、放置 6 个月）个月）n预测药物稳定性，为
28、新药申报临床研究与预测药物稳定性，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的依据。申报生产提供必要的依据。n原料药和制剂需进行此项试验原料药和制剂需进行此项试验。n供试品要求供试品要求 3 批批，按市售包装按市售包装，在温度在温度（40 2），相对湿度相对湿度（75 5）%的条件下放置的条件下放置 6 个月，个月，1、2、3、6 月月末末 时检测。时检测。长期试验长期试验（室温留样考查，三年（室温留样考查，三年）n为制定药物有效期提供依据。为制定药物有效期提供依据。n长期试验是在接近药品的长期试验是在接近药品的实际贮存条件实际贮存条件下进行的，下进行的，原料药与制剂均需进行长期试验。原料药与制剂均
29、需进行长期试验。n供试品供试品 3 批，按市售包装，在温度（批，按市售包装，在温度（25 2），相对湿度（，相对湿度（60 10）%的条件下放置的条件下放置 12 个月。每个月。每 3 个月取样一次。个月取样一次。12 个月以后个月以后，如仍，如仍需继续考察，需继续考察，18、24、36 月时取样，以月时取样，以确定确定药品的有效期药品的有效期。n6 个月数据可用于新药申报临床研究个月数据可用于新药申报临床研究n12 个月数据可用于新药申报生产个月数据可用于新药申报生产谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH