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1、肝纤维化的基本概念类似于其他器官的“创伤一愈合”反应，具有“修复一损伤”的双重性肝结缔组织成分相互作用，ECM及沉积多种临床疾病谱，如：慢性肝炎、肝硬化、门高压(goy)、纤维增生性肝病及肝脏囊性纤维性疾病第一页，共六十七页。肝纤维化发生(fshng)机理 肝脏内细胞、基质、介质间的相互作用，构成了复杂的网络系统，参与肝纤维化的发生及进展。细胞因子 化学因子 介质 肝纤维化 细胞外基质 细胞 实质(shzh)细胞 非实质细胞 肝纤维化形成基本成分的相互作用第二页，共六十七页。参与肝纤维化的细胞(xbo)成分窦周的肝细胞(HC)、肝星状细胞（HSC）、内皮细胞(SEC)、库普细胞(KC)肝间质的
2、成纤维细胞、胆管细胞、平滑肌细胞血循环移入肝内的淋巴细胞、单核细胞、中性白细胞、肥大细胞、血小板(PLT)HSC的增生和激活是肝纤维形成(xngchng)的中心环节，各种致肝纤维化因素通过此决定性途径，把HSC细胞作为最终靶细胞第三页，共六十七页。肝星状细胞(xbo)简介1879年Kupffer发现，1952年Ito将其与枯否及内皮细胞区分1971年WaKe证实其VitA储存能力为窦周细胞，位于Disse腔内皮细胞层下，占1.4%的肝容积，HC：HSC20:1具有双重显型表达能力，由静止(jngzh)型转化为肌成纤维细胞第四页，共六十七页。肝星状细胞(xbo)主要功能摄取、储存Retinoid
3、（占全肝80的VitA）及释放(shfng)调节肝窦血流合成 I、Ill、IV、V、VI胶原，FN、LN、tenascin、Undulin、HA及其它蛋白多糖合成、降解ECM的基质金属蛋白酶（MMPs）及其组织抑制物（TIMPs）合成细胞因子第五页，共六十七页。肝星状细胞转化的影响(yngxing)因素静止星状细胞(xbo)Retinoid反应性 细胞因子膜接触抑制 化学因子周围ECM 物理环境 增生星状细胞肌成纤维细胞第六页，共六十七页。肝纤维化形成(xngchng)的级联反应KC和HSC的激活HSC的增生和移行ECM的合成和沉着疤痕组织(zzh)的再塑创伤的收缩HSC的凋亡第七页，共六十七
4、页。HSC的激活(j hu)启动阶段(jidun)（炎症前期）；HSC邻近细胞旁分泌作用（介质改变）HSC基因表达的改变（转录或转录后水平）膜接触抑制及对介质敏感性免疫反应：肝细胞膜抗原及LPS持续阶段（炎症期/炎症后期）；细胞增生、表型及趋化性改变，自分泌的作用整合素受体、细胞因子及其受体表达MMPs/TIMPs失衡及ECM环境改变破坏正负性调节襻系统免疫反应：变性基质及许多内、外源性抗原第八页，共六十七页。变异的FN（即早期ECM的改变）肝 内皮细胞 无活性TGF1 活化型TGF1 损 枯否细胞 PDGF 启动HSC的活化 （转录活化：如NF-B；伤 诱导HSC产生PDGF-R 信号分子活
5、化：酪氨酸激酶 诱导早期结构基因(jyn)表达：产生 如CK、GF受体表达）肝细胞及 脂质过氧化 炎症细胞 产生 血小板 PDGF、TGF1、EGF 图 HSC活化启动阶段的旁分泌作用第九页，共六十七页。肝纤维化时作用肝纤维化时作用(zuyng)(zuyng)于于HSCHSC的细胞因子（的细胞因子（1 1）作用 细胞来源增殖 血小板衍生生长因子（PDGF）HSC、KC、PLT 内皮素-1（ET-1）SEC、HSC 肝细胞生长因子（HGF）HSC、EC、KC 成纤维生长因子（FGF）？胰岛素样生长因子（IGF-1）HC 血栓素（Thrombin）HC 血管内皮生长因子（VEGF）SEC、HC、基
6、质细胞、肿瘤细胞收缩 内皮素-1 SEC、HSC 一氧化氮（NO）HSC、SEC、HC、KC 血管加压素、adrenomedullin，eicosanoids？纤维形成(xngchng)转化生长因子1（TGF-1）HSC、KC、HC、SEC 肿瘤坏死因子-（TNF-）KC 抗纤维化因子（IL-10）HSC第十页，共六十七页。肝纤维化时作用肝纤维化时作用(zuyng)(zuyng)于于HSCHSC的细胞因子（的细胞因子（2 2）作用 细胞来源基质降解 肿瘤(zhngli)坏死因子-（TNF-）KC 白介素-10（IL-10）HSC 抑制性降解：转化生长因子1（TGF-1）HSC、KC、HC、SE
7、C、PLT 趋化性 血小板衍生生长因子（PDGF）HSC、KC、PLT 单核细胞趋化因子-1（MCP-1）HSC维生素丢失血小板衍生生长因子（PDGF）HSC、KC、PLT第十一页，共六十七页。参与肝纤维化的介质(jizh)因子细胞因子直接刺激因子 EGF、TGF、TGF1、PDGF、FGF、IGF-1间接(jin ji)刺激因子 TGF、ILl、IL4、IL8、PAF、MCSF抑制因子 IL-10、HGF非肽类化学因子 乙醛、乳酸、花生四烯酸衍生物、活性氧中间产物、活性氮中间产物（如 NO）、铁、游离脯氨酸 第十二页，共六十七页。TGF1在肝纤维化形成所起的中心(zhngxn)作用刺激ECM
8、合成增加I、III、IV型胶原、FN、蛋白聚精的mRNA水平诱致HSC合成胶原呈基质依赖性 I型胶原TGF敏感性I、III型胶原调节细胞增生抑制HSC增生，但刺激其转化抑制基质降解减少MMPS合成增加TIMPS的合成并调节自身活性型的改变受体表达增强TGF辅助受体合成刺激其他(qt)生长因子受体（PDGF、TGF）表达及整合素家族受体第十三页，共六十七页。ECM的组成及主要(zhyo)功能组成：蛋白质（胶原、弹力纤维）、糖蛋白及蛋白多糖功能：1、支撑(zh chng)及维持组织结构、形态与修复 2、细胞接触面及半选择性弥散屏障 3、调节细胞分化、增殖、移行及信息传递 4、参与调节微循环、代谢及
9、免疫反应第十四页，共六十七页。ECM 的胶原蛋白质间质性胶原（纤维形成胶原）：I、III型：为肝内主要胶原成分，各占33%，I/III比例为1:1；V型：分布于血窦周围(zhuwi)和门脉区，作为核心使I、III型胶原形 成粗大的纤维；VI型：分布于I、III、V型胶原形成的纤维素之间起粘附作用；基底膜胶原（非纤维形成胶原）：IV型：主要分布于肝血窦内皮下，为肝细胞和内皮细胞功 能性基底膜的主要成分；第十五页，共六十七页。ECM 的非胶原糖蛋白纤维连接素（纤维连接素（FN)：在肝纤维化早期时增多，作为以后胶原：在肝纤维化早期时增多，作为以后胶原沉积的支架；沉积的支架；层粘素层粘素(LN)：和：
10、和IV型胶原一起构成基底膜的主要成分，对于型胶原一起构成基底膜的主要成分，对于(duy)维持细胞的分化状态有重要意义；维持细胞的分化状态有重要意义；粗纤维调节素（粗纤维调节素（undulin）：主要分布于紧密排列的：主要分布于紧密排列的I、III型胶型胶原纤维中原纤维中,对于维持胶原的超分子结构起重要作用；对于维持胶原的超分子结构起重要作用；副层粘蛋白（副层粘蛋白（entactin/nidogen）：主要分布于基底膜，调节层）：主要分布于基底膜，调节层粘蛋白与其受体的结合；粘蛋白与其受体的结合；细胞粘合素（细胞粘合素（tenascins）：分布于窦周间隙、肝窦，可能在早）：分布于窦周间隙、肝窦
11、，可能在早期期ECM的沉积中起作用的沉积中起作用玻璃体连接素（玻璃体连接素（vitronectin）：具有结合胶原的功能，血浆）：具有结合胶原的功能，血浆VN水平和肝纤维化程度有一定相关性水平和肝纤维化程度有一定相关性血栓粘合素（血栓粘合素（thrombinspond）：能结合肝素、）：能结合肝素、V型胶原、型胶原、FN等，防止细胞扩散等，防止细胞扩散第十六页，共六十七页。ECM 的蛋白(dnbi)多糖糖胺多糖：透明质酸、硫酸肝素、硫酸皮肤(p f)素、硫酸软骨素等；与细胞膜相关的蛋白多糖：Syndecan、Thrombommodulin、Betaglycan；与ECM相关的蛋白多糖：Fibr
12、omodulin、Perlecan、Decorin、Biglycan、Verdicsn第十七页，共六十七页。肝纤维化时ECM发生4方面(fngmin)改变总体ECM增加38倍ECM亚群不相称增高形成微异质性ECM分子结构ECM局部解剖(jipu)重分布早期主要在Disse内皮下沉积形成窦周纤维化第十八页，共六十七页。肝内各型胶原的分布(fnb)Glison束 肝实质 胶原 纤维 动脉(dngmi)支 门脉支 细胆管 肝血 中心型别 组织 周围 周围 周围 窦 静脉域 纤维隔I +III +IV +V +第十九页，共六十七页。影响ECM降解(jin ji)的因素细胞(xbo)内 细胞坏死、炎症及
13、肝内循环紊乱可影响组织蛋白酶降解细胞外MMPs（胶原酶、明胶酶及基质分解素）的产生、异质性及敏感性改变TIMPs表达上调降解酶活性：2M、TGF1、雌激素、巯基阻断剂、铁、铜、维甲酸、胶原-血清蛋白复合物、变性基质、糖蛋白、疤痕组织、肿瘤衍生因子等第二十页，共六十七页。肝纤维化形成的反馈(fnku)调节肝实质细胞损坏炎症细胞增生与再生ECM的产生与重组 细胞坏死(hui s)、调亡 炎症 细胞再生 ECM形成 fibrogenic circle第二十一页，共六十七页。肝纤维化形成的基本(jbn)动力学改变肝细胞坏死、损坏 炎症 KC激活 释放介质 HSC激活 ECM的合成及降解 ECM过度(g
14、ud)沉积 第二十二页，共六十七页。肝纤维化形成(xngchng)机制模式图 肝损害因子 炎症 -免疫反应 细胞/细胞及 细胞/基质的相互作用交联 凝聚改变 酶合成 酶原激活 酶抑制物细胞复制 基质改变胶原合成 敏感性 胶原降解 细胞外基质积聚(jj)沉着,纤维化第二十三页，共六十七页。肝纤维化诊断评估肝纤维化诊断评估(pn)内容内容病原学病原学临床评估临床评估(pn)血清生化学非创伤性诊断血清生化学非创伤性诊断影像学影像学综合诊断综合诊断组织病理学组织病理学 创伤性诊断创伤性诊断第二十四页，共六十七页。组织组织(zzh)病理学诊断病理学诊断肝活检标本组织学检查是纤维化诊断的金标准肝活检标本组
15、织学检查是纤维化诊断的金标准常规组织常规组织(zzh)形态学评估形态学评估特殊的组织学检查特殊的组织学检查肝纤维化组织学半定量评估系统肝纤维化组织学半定量评估系统计算机图像分析系统计算机图像分析系统第二十五页，共六十七页。常规组织常规组织(zzh)形态学评估形态学评估HE、网状纤维、网状纤维/Masson三色染色三色染色判断结构、炎症和纤维化改变判断结构、炎症和纤维化改变(gibin)病变分为轻、中、重度病变分为轻、中、重度第二十六页，共六十七页。几种几种(j zhn)肝纤维化分期半定量评估系统肝纤维化分期半定量评估系统评分评分 Knodell Ishak Scheuer METAVIR 0
16、无纤维化无纤维化 无纤维化无纤维化 无纤维化无纤维化 无纤维化无纤维化 1 汇管区扩大汇管区扩大 有些有些PF短纤维隔短纤维隔 汇管区扩大汇管区扩大 PF无纤维无纤维(xinwi)隔隔 2 多数多数PF短纤维隔短纤维隔 PF，纤维隔形成，纤维隔形成 PF，少量间隔，少量间隔 3 桥接纤维化桥接纤维化 多数多数PF，偶有，偶有P-P 纤维隔伴小叶纤维隔伴小叶 间隔纤维化间隔纤维化 P-P/P-C 结构紊乱结构紊乱 4 肝硬化肝硬化 PF伴明显伴明显P-P和和P-C 可能或肯定肝硬化可能或肯定肝硬化 肝硬化肝硬化 5 明显明显P-P/P-C偶有结节偶有结节 6 可能或肯定肝硬化可能或肯定肝硬化注：
17、注：PF为汇管区纤维化；为汇管区纤维化；P-P汇管桥接纤维化；汇管桥接纤维化；P-C为汇管为汇管-中央桥接纤维化中央桥接纤维化第二十七页，共六十七页。组织组织(zzh)病理学诊断的局限性病理学诊断的局限性创伤性，有一定严重合并症，难反复活检创伤性，有一定严重合并症，难反复活检病变不均匀性影响，如病变不均匀性影响，如NASH、血色病、胆道系统病变等、血色病、胆道系统病变等半定量半定量(dngling)分期系统可误差分期系统可误差1-2期，难区分期，难区分F2-F1及及F2-F3标本错误标本错误长度不够，长度不够，20mm，含，含40岁，感染年限、长期饮酒（岁，感染年限、长期饮酒（50g/d）、长
18、期免疫抑制、）、长期免疫抑制、BMI、脂肪肝、病毒载量、混合、脂肪肝、病毒载量、混合感染、铁负荷、对抗病毒药无应答感染、铁负荷、对抗病毒药无应答ALDALD肝纤维进展的临床相关因素肝纤维进展的临床相关因素 饮酒量男饮酒量男 80g/d，女女 40g/d，饮酒年限，饮酒年限5年，铁负荷、年，铁负荷、BMI，血糖，血糖 45,伴有的代谢综合征的组分及其程度伴有的代谢综合征的组分及其程度NASHNASH肝纤维进展的临床相关因素肝纤维进展的临床相关因素女性，女性，年龄年龄4岁，肥胖史岁，肥胖史年，糖尿病史年，糖尿病史15年，年，BMI 45,伴有代谢综合征的组分及其程度伴有代谢综合征的组分及其程度第三
19、十二页，共六十七页。Poynand的肝纤维化进展速率的肝纤维化进展速率(sl)预测公预测公式式每年肝纤维化进展速率每年肝纤维化进展速率=METAVIR（0-4）/感染期限（年）感染期限（年）感染感染8年，年，F3，则每年肝纤维化进展速率，则每年肝纤维化进展速率=3F/8年年=0.375单位单位预测肝硬化时间（预测肝硬化时间（F4）=4/0.375=10.67年年如不能知道如不能知道(zh do)感染时间，可通过不同时间的两次肝活检予感染时间，可通过不同时间的两次肝活检予以测算以测算第三十三页，共六十七页。慢性肝病肝纤维化速率慢性肝病肝纤维化速率(sl)比较比较CHC初次肝活检后约初次肝活检后约
20、1/3患者平均患者平均30 个月表现个月表现CSF，每年肝纤维，每年肝纤维化进展速率为化进展速率为0.Ishak 单位单位NASH初次肝活检后约初次肝活检后约1/3患者平均患者平均.年表现年表现CSF，每年肝纤维化进展，每年肝纤维化进展速率为速率为0.059Ishak 单位单位Poynand对对4852例不同例不同(b tn)病因病因CLD纤维化进展速率比较纤维化进展速率比较男性肝纤维化进展速率男性肝纤维化进展速率女性：女性：HCV、HBV、血色病、血色病、PBC女性筛查肝纤维化危险年龄：女性筛查肝纤维化危险年龄：HBV、HCV及及ALD为为40 岁；岁；PBC为为45岁；血色病为岁；血色病为
21、60岁岁男性筛查肝纤维化危险年龄是：男性筛查肝纤维化危险年龄是：HBV、HCV、ALD、血色病均、血色病均为为35-40岁岁第三十四页，共六十七页。用于评估用于评估(pn)CSF的血液学指标的血液学指标（Blood markers）血常规及血清生化学指标血常规及血清生化学指标血小板计数血小板计数(j sh)（PLT）、凝血酶原时间（、凝血酶原时间（PT）、球蛋）、球蛋白、白、A/G、总胆红素、总胆红素、ALT、AST、GGT、APOA1、胆、胆固醇、甘油三酯、胰岛素抵抗（固醇、甘油三酯、胰岛素抵抗（IR）指数、铁蛋白、肝）指数、铁蛋白、肝珠蛋白（珠蛋白（HPT）血清肝纤维化标志物血清肝纤维化标
22、志物III型前胶原蛋白型前胶原蛋白(PIIINP)、IV型胶原（型胶原（CIV）、基质）、基质金属蛋白酶（金属蛋白酶（MMPS）及其抑制物（）及其抑制物（TIMPS）、透明）、透明质酸（质酸（HA）、层粘素（）、层粘素（CN）、转化生长因子）、转化生长因子（TGF）1、YKL-40（38KD糖蛋白）、糖蛋白）、N-Glycan蛋蛋白白第三十六页，共六十七页。血清血清(xuqng)肝纤维化标志物的诊断价值肝纤维化标志物的诊断价值HA是现有是现有(xin yu)血肝纤维化标志物中最具临床实用价值指标血肝纤维化标志物中最具临床实用价值指标Tran：HA水平与肝内胶原沉积量的相关系数约水平与肝内胶原沉
23、积量的相关系数约0.6 HA+PIIINP+CIV+LN其相关系数其相关系数0.93Marawaki：HA+MMP-2预测预测CSFHA+CIV预测预测F4CIV-7S/PIIINP比值：比值：示降解占优势；示降解占优势；示沉积占优势；示沉积占优势；两者都两者都示病变稳定示病变稳定YKL-40YKL-40：早期纤维化可见：早期纤维化可见，YKL-40+YKL-40+PIIINP用于预测用于预测ALD的的CSFN-Glycan：对：对F4诊断的诊断的AUC可达可达0.87第三十七页，共六十七页。血清血清(xuqng)肝纤维化标志物诊断的局限性肝纤维化标志物诊断的局限性非肝脏特异性非肝脏特异性主要
24、反映基质更新而非其沉积主要反映基质更新而非其沉积肝内外炎症活动影响其水平肝内外炎症活动影响其水平肝窦内皮细胞功能不全及胆道排泄受阻可影响其清肝窦内皮细胞功能不全及胆道排泄受阻可影响其清除率除率单一血清单一血清(xuqng)肝纤维化标志物的诊断意义有限肝纤维化标志物的诊断意义有限第三十八页，共六十七页。B超超/CT/MRI的诊断的诊断(zhndun)评估评估辅助诊断作用，此三项检查对提高肝硬化诊断准确性有互补辅助诊断作用，此三项检查对提高肝硬化诊断准确性有互补价值价值超声总积分超声总积分陈煜等：肝实质、肝表面、肝边缘、肝静脉、脾面积，每项以陈煜等：肝实质、肝表面、肝边缘、肝静脉、脾面积，每项以1
25、-3积分，积分，10分分诊断肝硬化的断肝硬化的Sens为86%，Spec为95%Nishura等：低等：低频（2-5MHz）和高）和高频（5-12MHz）探）探头测定定肝表面、肝肝表面、肝边缘、肝、肝实质评分分(png fn)，6.5分分诊断肝硬化断肝硬化Sens为100%血小板血小板计数数/脾直径比脾直径比值预测ALD食管静脉曲食管静脉曲张（EV）的存在）的存在（Gut2003，2004）有有EV者比者比值平均平均537，无，无EV者平均者平均2229，比，比值90%的的cutoff值中位数值中位数2-3度度EV为为27.5，出血性，出血性EV为为62.7Child-Turcotte-Pug
26、h B/C肝硬化为肝硬化为37.5过去存在腹水者过去存在腹水者49.1第四十页，共六十七页。Fibroscan诊断诊断(zhndun)的评估的评估准确性高重复性好，操作相对容易整个检查不到准确性高重复性好，操作相对容易整个检查不到5分钟分钟和其他和其他AUC0.8非创伤性诊断方法比较有很好的一致性非创伤性诊断方法比较有很好的一致性探查的肝内范围相当于肝活检标本大小探查的肝内范围相当于肝活检标本大小100倍以上倍以上需进一步探查的相关问题需进一步探查的相关问题(wnt)各期各期kpa值重叠，值重叠，cutoff值划分不一值划分不一肥胖，肋间隙狭小，腹水可导致检查失败肥胖，肋间隙狭小，腹水可导致检
27、查失败需进一步提供病种、年龄、性别等相关资料需进一步提供病种、年龄、性别等相关资料肝内实质的大血管改变、坏死炎症的影响肝内实质的大血管改变、坏死炎症的影响和其他非创伤性检测方法的联合应用前景和其他非创伤性检测方法的联合应用前景第四十一页，共六十七页。非创伤性诊断预测(yc)模型的评估第四十二页，共六十七页。非创伤性综合非创伤性综合(zngh)指标诊断模型具备指标诊断模型具备的优势特点的优势特点有多变量回归分析所获取的函数判别式有多变量回归分析所获取的函数判别式AUC0.8指标易从临床实践中获取指标易从临床实践中获取先后经临床先后经临床(ln chun)-病理验证有一致性较病理验证有一致性较高的
28、高的DA、Sens、Spec、PPV、NPV对判别对判别CSF和肝硬化有较好的评估价值和肝硬化有较好的评估价值第四十三页，共六十七页。非创伤性诊断预测非创伤性诊断预测(yc)模型模型FibrotestForns指数(zhsh)APRIFibrospect纤维化可能性指数（FPI)欧洲肝纤维化组模型(ELFG)Fibrometer模型Hui等预测模型上海肝纤维化组模型第四十四页，共六十七页。Fibrotest参数参数：2巨球蛋白（巨球蛋白（2 MA)、肝珠蛋白、肝珠蛋白(HPT)、ApoA1、GGT、胆红素、年龄、胆红素、年龄(ninlng)、性别、性别FT4.467log（2 MA）1.357
29、log（HPT)+1.017log(GGT)+0.0281log(年龄）年龄）1.737log（胆红素）（胆红素）1.184 ApoA10.301性别（女性别（女0，男，男1）5.540FT+ALT=FT-AT病理诊断：病理诊断：METAVIR标准标准AUC：建模组为建模组为0.827；验证组为；验证组为0.851Lancet 2001;357:1069-75Lancet 2001;357:1069-75第四十五页，共六十七页。Forns指数指数(zhsh)参数：参数：年龄年龄(ninlng)、GGT、胆固醇、血小、胆固醇、血小板板评分公式评分公式7.8113.131.ln（血小板）0.781
30、.ln（GGT）3.467.ln（年龄）0.014.（胆固醇）病理诊断：病理诊断：METAVIR标准标准AUC:建模组建模组0.86；验证组；验证组0.81Hepatology 2002Hepatology 2002；36:986-99236:986-992第四十六页，共六十七页。APRI参数有：AST、血小板预测明显纤维化危险评分2.3180.274ln(AST)0.375ln(血小板)预测肝硬化危险评分2.4110.100ln(AST)0.436ln(血小板)APRIAST/血小板100病理诊断(zhndun)：Ishak标准AUC:肝纤维化 建模组0.80；验证组0.88肝硬化建模组0.
31、89；验证组0.94Hepatology 2003Hepatology 2003；38:518-52638:518-526第四十七页，共六十七页。纤维化可能性指数纤维化可能性指数(zhsh)（FPI）参数：AST、年龄、HOMA-IR、饮酒史6月、胆固醇FPIe*/1e*e*-10.929(1.827LnAST)(0.081年龄)(0.768饮酒史级别02)(0.385HOMA-IR)(0.447胆固醇)病理诊断(zhndun)：Scheuers 标准Hepatology 2004Hepatology 2004；39:1239-124739:1239-1247第四十八页，共六十七页。Fibro
32、spect参数：透明质酸、透明质酸、TIMP-1和和2巨球蛋白巨球蛋白病理诊断：METAVIR标准标准(biozhn)AUC：建模组建模组0.831；验证组；验证组0.823J Hepatol 2004;41:935-942第四十九页，共六十七页。欧洲欧洲(u zhu)肝纤维化组（肝纤维化组（ELFG）模型）模型参数有：年龄、年龄、HA、PIIINP、TIMP-1病理诊断(zhndun)：Scheuers标准标准AUC：0.773Gastroenterology 2004;127:1704-1713第五十页，共六十七页。Fibrometer参数有：血小板、凝血酶原指数、血小板、凝血酶原指数、A
33、ST、A2M、透明质酸、尿素氮、年龄透明质酸、尿素氮、年龄病理诊断：METAVIR标准标准(biozhn)AUC：建模组建模组0.88；验证组；验证组0.89Hepatology 2005;42:1373-1381第五十一页，共六十七页。FibrometerALD参数：凝血酶原指数、凝血酶原指数、A2M、透明质酸、年龄、透明质酸、年龄(ninlng)病理诊断：METAVIR标准标准AUC：建模组建模组0.88；验证组；验证组0.96Hepatology 2005;42:1373-1381第五十二页，共六十七页。上海肝纤维化组（上海肝纤维化组（SLFG）模型）模型(mxng)参数：A2M、年龄、
34、年龄、GGT、HA预测(yc)模型：13.9953.220 log（2MA）3.096 log（年龄）（年龄）2.254 log（GGT）2.437 log（HA）病理诊断：Scheuers标准标准AUC：建模组建模组0.84；验证组；验证组0.77Hepatology 2005;42:1437-1445第五十三页，共六十七页。Hui等预测等预测(yc)模型模型参数(cnsh)：胆红素、胆红素、BMI、白蛋白、血小板、白蛋白、血小板病理诊断:Ishak标准标准AUC：建模组建模组0.80；验证组；验证组0.76Am J Gastroenterol 2005Am J Gastroenterol
35、2005；100:616-623100:616-623第五十四页，共六十七页。FS、FT、APRI及其联合及其联合(linh)应用的应用的AUC*方法方法 F 2 F 3 F4FS 0.83 0.90 0.95FT 0.85 0.90 0.87APRI 0.78 0.84 0.83FS+APRI 0.84 0.91 0.95FS+FT 0.88 0.95 0.95FS+FT+APRI 0.88 0.95 0.95依据依据METAVIR系系统(xtng)评估估Gastroenterology 2005;128:343-350第五十五页，共六十七页。非创伤性诊断模型的临床合理非创伤性诊断模型的临床
36、合理(hl)应用应用病因差异的影响病因差异的影响对单一病因引起的肝纤维化预测准确性优于复合病因引起对单一病因引起的肝纤维化预测准确性优于复合病因引起的肝纤维化的肝纤维化对对ALD肝纤维化的预测价值优于病毒相关肝纤维化的预测价值优于病毒相关(xinggun)CLD肝肝纤维化纤维化实验室差异的影响实验室差异的影响检测标准化及检测标准化及ULN值不一，尤为值不一，尤为PT及及PLT差异较大差异较大基因依赖性检测指标，如基因依赖性检测指标，如HCV基因基因3型的胆固醇水平改型的胆固醇水平改变变生理因素，尤为生理因素，尤为BMI对多种生化指标水平的影响对多种生化指标水平的影响与组织学检查不一致性的影响因
37、素与组织学检查不一致性的影响因素肝活检标本太小，血标本溶血、脂肪肝、男性、年龄、肝活检标本太小，血标本溶血、脂肪肝、男性、年龄、炎症活动、肾衰竭炎症活动、肾衰竭第五十六页，共六十七页。Fibroscan与非创伤性诊断与非创伤性诊断模型模型(mxng)的联合检查的联合检查目前非创伤性诊断模型仍不能代替组织病理学诊断，模目前非创伤性诊断模型仍不能代替组织病理学诊断，模型建立的判别值难与组织学各分期诊断有等价效应型建立的判别值难与组织学各分期诊断有等价效应模型可使模型可使1/3-半数半数CLD患者避免或减少肝活检的次数患者避免或减少肝活检的次数联合应用联合应用2个模型的有关指标或个模型的有关指标或F
38、ibroscan联合联合1或或2个模型的个模型的指标可进一步减少肝活检的需要，并提高指标可进一步减少肝活检的需要，并提高(t go)对对F3及肝硬及肝硬化的诊断价值化的诊断价值第五十七页，共六十七页。肝纤维化的治疗肝纤维化的治疗(zhlio)(zhlio)（1 1）治疗目的：治疗目的：减轻肝纤维化的程度、延缓其发展减轻肝纤维化的程度、延缓其发展或使肝纤维化逆转，防止进一步向肝硬化发展。或使肝纤维化逆转，防止进一步向肝硬化发展。治疗原则：治疗原则：去除原发病因、抗肝纤维化和对去除原发病因、抗肝纤维化和对症治疗。症治疗。治疗策略：治疗策略：由以前的抗炎为主，转变由以前的抗炎为主，转变(zhunbi
39、n)(zhunbin)为抗为抗HSCHSC活化、促进胶原降解、药物靶向治疗等活化、促进胶原降解、药物靶向治疗等新思路新思路第五十八页，共六十七页。肝纤维化的治疗肝纤维化的治疗(zhlio)(zhlio)（2 2）去除病因：去除病因：病毒性肝炎的抗病毒治疗酒精性肝病患者(hunzh)戒除乙醇摄 入血色病患者静脉放血治疗Wilsons病患者的祛铜治 疗保护肝细胞：保护肝细胞：抗氧化剂：抗氧化剂：谷胱苷肽、S-腺苷蛋氨酸、vitmin E和 西利马林（silymarin）；脂氧酶抑制剂：脂氧酶抑制剂：PGE1、PGE2和其类似物（米索前列醇、二甲基 PGE2、enisoprost）、PGI2；钙通道
40、阻断剂：钙通道阻断剂：尼群地平等 其它：其它：甘草甜素和UDCA等。减轻肝脏炎症减轻肝脏炎症：IL-1受体拮抗剂、可溶性TNF抗体、IL-10第五十九页，共六十七页。肝纤维化的治疗肝纤维化的治疗(zhlio)(zhlio)（3 3）抑制肝星状细胞（抑制肝星状细胞（HSCHSC）活化：）活化：拮抗细胞因子及其受体：拮抗细胞因子及其受体：TGF1抗体或可溶性受体、IL-10 抗氧化剂抗氧化剂：槲皮黄酮、N乙酰半胱氨酸、腺苷 干扰素干扰素：IFN、IFN 肝细胞生长因子（肝细胞生长因子（HGF）：）：抑制TGF1，对HSC活化及ECM合成有显著 抑制作用 激素：激素：奥曲肽 其它：其它：PGE2、c
41、AMP、小柴胡汤（TJ-9）、己酮可可碱（PTX）、卤呋酮(halofuginone)、多不饱和卵磷脂、HOE-077、甘草 甜素、丹参、西利马(l m)林、雷怕霉素(rapamysin)、RGD类似 物、核心蛋白聚糖（decorin）等。第六十页，共六十七页。肝纤维化的治疗肝纤维化的治疗(zhlio)(zhlio)（4 4）增加增加ECM降解降解 TGF 1拮抗剂拮抗剂 使HSC内TIMP-1合成减少，MMP-1 表达增加 PTX 降低人HSC中TIMP-1mRNA的表达促进促进HSC凋亡凋亡(dio wn)TGF 1 抑制HSC增殖同时也抑制HSC凋亡 抗抗TGF 1治疗治疗 使活化的HS
42、C发生凋亡。第六十一页，共六十七页。依据作用机制依据作用机制(jzh)(jzh)及临床及临床/实验研究实验研究抗肝纤维化药物的分类（抗肝纤维化药物的分类（1 1）细胞保 抗炎/胶原 肝星状 培养 实验 人体 护/抗氧化 免疫调节 合成降 细胞激 有效 动物 有效 解调节 活抑制 有效 剂 剂秋水仙碱 *前列腺素E *r-亚油酸 *磷脂(ln zh)酰胆碱 *进行马洛替酯 *无UDCA *VitE *第六十二页，共六十七页。依据作用机制及临床依据作用机制及临床/实验实验(shyn)(shyn)研究研究抗肝纤维化药物的分类（抗肝纤维化药物的分类（2 2）细胞保 抗炎/胶原合 肝星状 培养 实验 人
43、体 护/抗氧化 免疫调 成和降 细胞激 有效 动物 有效 节 解调节(tioji)活抑制 有效 剂 剂Resveratrol *Quercetin *水飞蓟宾 *Sho-saikoto *-干扰素 *r-干扰素 *已酮可可碱 *第六十三页，共六十七页。依据作用机制依据作用机制(jzh)(jzh)及临床及临床/实验研究实验研究抗肝纤维化药物的分类（抗肝纤维化药物的分类（3 3）细胞保 抗炎/胶原合 肝星状 培养 实验 人体(rnt)护/抗氧化 免疫调 成和降 细胞激 有效 动物 有效 节 解调节 活抑制 有效 剂 剂卤呋酮 *HOEO77/*Safironil松弛素 *TGF拮抗剂 *内皮素拮抗
44、剂 *奥曲肽 *HGF *第六十四页，共六十七页。中医中药抗肝纤维化中医中药抗肝纤维化古代就有抗肝硬化治疗的论述：活血化瘀、软坚古代就有抗肝硬化治疗的论述：活血化瘀、软坚散结、益气健脾、养肝滋肾和疏肝理气。散结、益气健脾、养肝滋肾和疏肝理气。建国以来防治血吸虫病已积累了大量的经验。建国以来防治血吸虫病已积累了大量的经验。目前已有不少单味中药和目前已有不少单味中药和/（或）复方制剂进行（或）复方制剂进行了临床前和临床研究，如丹参、汉防已、黄芪了临床前和临床研究，如丹参、汉防已、黄芪(hungq)(hungq)、柴胡、氧化苦参碱、甘草甜素、冬虫夏、柴胡、氧化苦参碱、甘草甜素、冬虫夏草、桃仁提取物、
45、草、桃仁提取物、“861”861”冲剂、复方冲剂、复方319319及柔肝及柔肝冲剂、复方鳖甲软肝片等。冲剂、复方鳖甲软肝片等。从目前国内工作看，中医中药治疗肝纤维化有很从目前国内工作看，中医中药治疗肝纤维化有很大潜力，且较有前景。大潜力，且较有前景。第六十五页，共六十七页。中药抗肝纤维化评价主要存在中药抗肝纤维化评价主要存在(cnzi)的困难的困难药物来源、药物处理过程等的差别，使药物来源、药物处理过程等的差别，使某些起作用的生物活性物质在不同研究某些起作用的生物活性物质在不同研究中其含量显著不同，无法对不同研究结中其含量显著不同，无法对不同研究结果进行比较果进行比较细胞分子生物学水平的研究相对较少，细胞分子生物学水平的研究相对较少，有效活性成分及其作用难阐明有效活性成分及其作用难阐明(chnmng)临床研究缺乏随机双盲对照及科学的疗临床研究缺乏随机双盲对照及科学的疗效评估。效评估。第六十六页，共六十七页。内容(nirng)总结肝纤维化的基本概念。HSC基因表达的改变（转录或转录后水平）。如不能知道感染时间，可通过不同(b tn)时间的两次肝活检予以测算。FT+ALT=FT-AT。基因依赖性检测指标，如HCV基因3型的胆固醇水平改变。临床研究缺乏随机双盲对照及科学的疗效评估第六十七页，共六十七页。