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1、A A型肉毒毒素在神经病理性疼痛型肉毒毒素在神经病理性疼痛(tngtng)(tngtng)中的中的应用应用 陈修平陈修平2015.09.292015.09.29第一页，共三十三页。Literature source 第二页，共三十三页。Contents背景背景(bijng)介绍介绍 12 肉毒毒素肉毒毒素(d s)对疼痛的作用机制对疼痛的作用机制1 结论结论(jiln)234肉毒毒素在疾病中的应用肉毒毒素在疾病中的应用第三页，共三十三页。疼痛(tngtng)With regard to the underlying pathophysiological mechanisms and clini
2、cal symptoms,two main types of pain can be described,namely nociceptive and neuropathic.疼痛(tngtng)的病理生理学分类根据疼痛(tngtng)的发生机制和临床症状，主要有两种：伤害感受性疼痛(tngtng)和神经病理性疼痛(tngtng)。伤害感受性疼痛：包括由各种伤害性刺激(cj)所导致的躯体痛和内脏痛第四页，共三十三页。神经病理性(lxng)疼痛(NP)国际疼痛研究会国际疼痛研究会(IASP,1994)定义定义(dngy)“周围或中枢神经系统原发性或继发性损害或功能障碍或短暂紊乱引起的疼痛”Neu
3、ropathicpain(NP)iscausedbystructurallesionleadingtofunctionalabnormalitiesinthecentralandperipheralnervoussystem.Itisafrequentdisorder,anditsprevalenceisestimatetobebetween6.9%and10%inthegeneralpopulation3.第五页，共三十三页。神经性疼痛神经性疼痛(tngtng)(tngtng)的症状的症状 (与刺激无关症状-病人描述)自发性疼痛自发性疼痛 (休息尤其夜晚加重)持续性灼痛 间歇性刺痛 电击样、
4、跳动样疼痛等感觉异常感觉异常(paresthesias)(paresthesias)皮肤(p f)上无客观原因异常感觉 感觉迟钝感觉迟钝(dysesthisias)(dysesthisias)(与刺激有关,在检查期间引出)异常性疼痛异常性疼痛(Allodynia)(Allodynia)对正常无痛刺激感到疼痛痛觉痛觉(tngji)(tngji)过敏过敏 (Hyperalgesia)(Hyperalgesia)对疼痛剌激反应增高或持久剧痛第六页，共三十三页。NP的病理(bngl)生理机制The pathophysiological mechanisms that underlie NP are n
5、ot fully understood.Several hypotheses have been suggested including：(1)sensitization of nociceptors(2)abnormal ectopic excitability of affected neurons(3)disinhibition of nociception control at the spinal level network(4)sympathetically maintained pain(5)CNS reorganization processes第七页，共三十三页。伤害感受器敏
6、化伤害感受器敏化神经元异位放电神经元异位放电(fng din)脊髓水平的伤害感受器的去抑制机制脊髓水平的伤害感受器的去抑制机制当伤害性刺激传递到较高的皮质中枢时，会促使一系列减轻疼痛的抑制神经元活化交感神经维持性疼痛交感神经维持性疼痛交感神经维持性疼痛是指由异常的交感神经系统维持和增强的疼痛。中枢神经系统的重组过程中枢神经系统的重组过程第八页，共三十三页。神经病理性疼痛神经病理性疼痛(tngtng)(tngtng)的治疗的治疗抗抑郁抗抑郁治疗治疗药物治疗药物治疗神经阻滞神经阻滞物理治疗物理治疗手术手术曲马多曲马多阿片类阿片类NSAIDNSAID抗癫痫药抗癫痫药Fewerthan60%ofpat
7、ientsobtainevenpartialrelieffromthathavereceivedregulatoryapprovalforthetreatmentofNP.第九页，共三十三页。什么什么(shn me)(shn me)是肉毒毒素是肉毒毒素?(肉毒神经毒素肉毒神经毒素,肉毒杆菌神经毒素，肉毒梭菌毒素肉毒杆菌神经毒素，肉毒梭菌毒素 )是肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素分为A、B、C、D、E、F、G等7个亚型BTX-A和BTX-B均已上市(shngsh)，但研究发现只有BTX-A能缓解疼痛目前在国内上市的是保妥适和衡力第十页，共三
8、十三页。高纯度的保妥适高纯度的保妥适 治疗不会导致治疗不会导致(dozh)(dozh)肉毒中毒肉毒中毒肉毒中毒:肉毒毒素导致的一种全身性全身性的反应保妥适是高度纯化(chnhu)的肉毒素局部局部注射治疗,直接注射在相关肌肉或腺体上如剂量合适,很少弥散到其它肌肉治疗剂量与中毒剂量相差很远致死剂量致死剂量(70kg 人人)静脉注射静脉注射(jn mi zh sh)3,000 单位单位要导致死亡要导致死亡,需需静脉静脉注射注射30瓶以上保妥适瓶以上保妥适 每瓶保妥适每瓶保妥适 只含只含100单位单位纯化的肉毒素纯化的肉毒素每瓶保妥适含蛋白每瓶保妥适含蛋白5ng1ng=10-9 g第十一页，共三十三页
9、。正常神经递质释放过程正常神经递质释放过程神经肌肉接头神经肌肉接头神经末梢神经末梢肌肉细胞肌肉细胞肌肉细胞肌肉细胞肌肉纤维收缩肌肉纤维收缩突触间隙突触间隙乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体神经终点神经终点SNARE蛋白蛋白突触囊泡蛋白突触囊泡蛋白突触融合蛋白突触融合蛋白突触相关蛋白突触相关蛋白突触囊泡突触囊泡SNARE 蛋白蛋白形成复合体形成复合体突触融合突触融合复合体复合体囊泡和终板囊泡和终板膜融合膜融合神经递质释放神经递质释放肉毒毒素肉毒毒素(d s)(d s)作用机理作用机理(1)(1)第十二页，共三十三页。当有神经肉毒素时当有神经肉毒素时肌肉细胞肌肉细胞肌肉纤维瘫痪肌肉纤维瘫痪肉
10、毒素肉毒素轻链水解特异轻链水解特异SNARE蛋白蛋白轻链轻链SNARE 复合复合体不能形成体不能形成膜没有膜没有融合融合神经递质神经递质不能释放不能释放肉毒素以肉毒素以胞饮方胞饮方式进入式进入重链重链B,D,F,G型型A,C,E 型型C 型型作用作用(zuyng)(zuyng)机理机理(2)(2)第十三页，共三十三页。肉毒毒素对疼痛的作用肉毒毒素对疼痛的作用(zuyng)机机制制2第十四页，共三十三页。blocking nociceptor transductioninhibiting the release of several neurotransmitters and neuropept
11、ides including glutamate,substance P,and calcitonin gene-related peptide(CGRP)promoting a reduction of peripheral sensitization,and an indirect reduction in central sensitization.be associated with activity of the endogenous opioid system involving m-opioid receptors肉毒毒素对疼痛的作用(zuyng)机制第十五页，共三十三页。抑制伤
12、害性感受器的传导阻止神经递质和神经肽类的释放，如谷氨酸盐、P物质、降钙素基因相关蛋白（CGRP）降低外周敏化，间接减少(jinsho)中枢系统的敏化 外周敏化是指初级伤害感受性神经元尤其是其外周末梢发生的超敏感化。中枢 敏化是指脊髓及脊髓上(如丘脑、脑干、大脑皮层）疼痛传递反应的放大。最新研究发现可能与阿片样受体的活化程度有关第十六页，共三十三页。Ca+ChannelsSyntaxinVAMP/synaptobrevin对疼痛对疼痛(tngtng)(tngtng)的作用的作用抑制谷氨酸盐、P物质、降钙素基因相关蛋白的释放GlutamatecGRPSubstanceP第十七页，共三十三页。182
13、3肉毒毒素肉毒毒素(d s)在疾病中的应用在疾病中的应用第十八页，共三十三页。BTX-A在临床(lnchun)中的应用失失驰驰缓缓症症多汗多汗症症*偏头偏头痛痛斜斜视视*痉痉挛挛性性斜斜颈颈*脑瘫脑瘫眼眼睑睑痉痉挛挛*神神经经肌肌肉肉自自主主神神经经感感觉觉神神经经膀膀胱胱美容美容*第十九页，共三十三页。BTX-A在神经康复疾病(jbng)中的应用第二十页，共三十三页。脑卒中后肩痛中风后肩痛的发生率为40%其机制可能为患侧肌腱病变和滑囊炎，或为脊髓丘脑皮层受损研究发现肉毒毒素在减轻痉挛的同时可以缓解疼痛(tngtng)5项随机双盲对照试验和1项初步研究，4项研究发现疼痛明显缓解第二十一页，共三
14、十三页。脊髓损伤(snshng)后疼痛第二十二页，共三十三页。糖尿病周围神经(zhuwishnjng)病变后疼痛感觉运动多发性神经病约为10%-54%，其中1/3会有疼痛目前治疗方法为抗抑郁药物，卡马西平、加巴喷丁等，阿片类，利多卡因贴片及大剂量的辣椒碱，其疗效不甚满意1项动物实验(shyn)和2项临床RCTs发现BTX-A能有效缓解疼痛第二十三页，共三十三页。创伤(chungshng)后神经痛25例病人，随机对照实验，剂量60-190U随访时间为4周，12周，24周疼痛(tngtng)明显缓解第二十四页，共三十三页。幻肢痛其可能(knng)机制为：1）持续来自受损神经以及来自体表触发区的伤害
15、性刺激2）中枢神经系统的可塑性改变，尤其是大脑皮层的功能重组过程第二十五页，共三十三页。第二十六页，共三十三页。复杂性局部(jb)疼痛综合征（CPRS）指继发于意外损伤、医源性损伤或全身性疾病之后出现的以严重顽固性、多变性疼痛，营养不良和功能障碍为特征的临床(lnchun)综合征。约25%的CPRS患者伴随局灶性肌张力障碍37位患者接受BTX-A注射，几乎所有患者疼痛明显缓解其缓解疼痛的机制可能为减轻交感神经维持性疼痛第二十七页，共三十三页。28 结论结论(jiln)4第二十八页，共三十三页。BTX的局限性其疗效与行医者的技术、注射部位、药品选择及个体反应有关价格昂贵，不稳定(wndng)，持
16、续时间短，需重复注射注射部位发生肌无力，但在治疗疼痛方面未发现明显副作用第二十九页，共三十三页。注意事项和未来(wili)方向在注射肉毒素之前，应先仔细评价患者的功能障碍程度，以及询问患者所期望达到(ddo)的疗效建议肉毒素和常规治疗合用肉毒毒素可作为一种新型治疗方法治疗上述疾病引起的神经病理性疼痛需大样本临床研究进一步验证肉毒毒素治疗疼痛的最佳剂量及其疗效第三十页，共三十三页。小结(xioji)与传统镇痛药物相比,BTA具有如下明显的优点:1）单次给药维持时间极长,可达3-6个月,适合慢性疼痛的治疗2）主要起神经调制作用,而不是单纯(dnchn)的压抑作用,不影响生理功能3）作用完全可逆,没
17、有体内蓄积和脏器损害。因此,在疼痛(尤其是慢性疼痛)治疗手段长期受局限的现状下,BTA有望成为突破瓶颈的关键武器。第三十一页，共三十三页。谢谢(xixie)第三十二页，共三十三页。内容(nirng)总结A型肉毒毒素在神经病理性疼痛中的应用。伤害感受性疼痛：包括由各种伤害性刺激所导致的躯体痛和内脏痛。“周围或中枢神经系统原发性或继发性损害或功能障碍或短暂紊乱引起的疼痛”。电击样、跳动样疼痛等。阻止神经递质和神经肽类的释放，如谷氨酸盐、P物质、降钙素基因相关蛋白（CGRP）。降低(jingd)外周敏化，间接减少中枢系统的敏化。5项随机双盲对照试验和1项初步研究，4项研究发现疼痛明显缓解。谢谢第三十三页，共三十三页。