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1、第第 48 章章 抗真菌抗真菌药药Antifungal Drugs 中山医学院药理学中山医学院药理学林明栋2011.102011.10第一页，共二十七页。内容提要内容提要(ni rn t yo)(ni rn t yo)抗真菌药抗真菌药 l抗生素类抗真菌药抗生素类抗真菌药 l唑类抗真菌药唑类抗真菌药 l丙烯丙烯(bn x)(bn x)胺类抗真菌胺类抗真菌药药 l嘧啶类抗真菌药嘧啶类抗真菌药第二页，共二十七页。学习重点(zhngdin)掌握：抗各类抗真菌药代表药物的特点。熟悉：其他药物的作用特点。教学教学(jio xu)(jio xu)基本要求基本要求第三页，共二十七页。抗真菌药物(antifun
2、gal agents)是指具有抑制或杀死真菌(zhnjn)生长或繁殖的药物。根据化学结构的不同可分为 抗生素类(antibiotic)抗真菌药 唑类(azole)抗真菌药 丙烯胺类(allylamine)抗真菌药 嘧啶类(pyrimidine)抗真菌药如氟胞嘧啶等。抗真菌抗真菌药药第四页，共二十七页。两性霉素两性霉素B(amphotericin B)l两性霉素B几乎对所有真菌均有抗菌活性，为广谱抗真菌药。对新隐球菌、白色念珠菌、芽生菌、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、孢子丝菌等有较强抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。l 两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小
3、分子物质(如氨基酸、甘氨酸等)和电解质(特别(tbi)是钾离子)外渗，导致真菌生长停止或死亡。抗生素抗生素类类抗真菌抗真菌药药 第五页，共二十七页。静脉滴注用于治疗深部真菌感染(gnrn)。真菌性脑 膜炎时，除静脉滴注外，还需鞘内注射。如对新隐球菌病的治愈率为75，死亡率下降2530。口服仅用于肠道真菌感染。局部应用治疗皮肤、粘膜及眼角膜等表浅部真菌感染。临临床床(ln chun)(ln chun)应应用用 第六页，共二十七页。较多，常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌食、贫血、低血压、低血钾、低血镁、血栓性静脉炎、肝功能损害、肾功能损害等。如事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质激素，可减少治疗
4、初期寒战、发热反应的发生。应定期进行血尿常规、肝肾功能和心电图等检查以便(ybin)及时调整剂量。不良反不良反应应 第七页，共二十七页。两性霉素脂两性霉素脂质质体体近年来已有3种供临床使用：脂质体剂型（AmBisome），用脂质体将两性霉素B包裹而成胶样分散（ABCD），用硫酸胆固醇与等量的两性霉素B混合(hnh)包裹脂质体 复合物（ABLC），是脂质体与两性霉素B交织而成第八页，共二十七页。两性霉素脂两性霉素脂质质体制体制剂剂(zhj)(zhj)均能减轻两性霉素B的毒性尤其是肾脏毒性明显减少与输液有关(yugun)的毒性反应如发热、寒战、恶心仍可发生但发生率要比传统两性霉素B低。第九页，共二
5、十七页。抗真菌作用和机制与两性霉素B相似，对念珠菌属的抗菌活性较高，且不易产生耐药性。制霉素主要局部外用治疗皮肤、粘膜浅表真菌感染。口服吸收很少，仅适于肠道白色念珠菌感染。注射给药时制霉素毒性大，故不宜用做注射。局部应用时不良反应少见。口服后可引起(ynq)暂时性恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。制霉菌素制霉菌素(nystatin)第十页，共二十七页。l灰黄霉素杀灭或抑制各种皮肤癣菌如表皮癣菌属、小芽胞菌属和毛菌属，对生长旺盛的真菌起杀灭作用，而对静止状态的真菌只有抑制作用。对念珠菌属以及其他引起深部感染的真菌没有作用。l可沉积在皮肤、毛发及指(趾)甲的角蛋白前体细胞中，干扰侵入这些部位
6、的敏感真菌的微管蛋白聚合(jh)成微管，抑制其有丝分裂。灰黄霉素灰黄霉素(grifulvin)第十一页，共二十七页。l灰黄霉素灰黄霉素主要用于各种皮肤癣菌的治疗。对头癣疗效较好，指(趾)甲癣疗效较差。l常见有头痛、头晕等反应，恶心、呕吐(u t)等消化道反应，皮疹等皮肤反应以及白细胞减少等血液系统反应。临临床床(ln chun)(ln chun)应应用与不良反用与不良反应应第十二页，共二十七页。l唑类(azoles)抗真菌药可分成 咪唑类(imidazoles)和三唑类(triazoles)。l咪唑类包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联苯苄唑等，酮康唑等可作为治疗表浅部真菌(zhnjn)感
7、染首首选药选药。l三唑类包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作为治疗深部真菌感染首首选药选药。唑类唑类抗真菌抗真菌药药 第十三页，共二十七页。唑类唑类(azoles)可干扰真菌细胞中麦角固醇麦角固醇的生物合成，使真菌细胞膜缺损，增加膜通透性，进而抑制真菌生长(shngzhng)或使真菌死亡。作用作用(zuyng)(zuyng)机制机制 第十四页，共二十七页。l酮康唑是第一个口服广谱抗真菌药广谱抗真菌药，口服可有效地治疗深部、皮下及浅表真菌感染。亦可局部用药治疗表浅部真菌感染。l如与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物(yow)同服，可降低酮康唑的生物利用度。l口服酮康唑不良反应较多。酮酮康康唑唑
8、(ketoconazole)第十五页，共二十七页。l咪康唑为广谱抗真菌药。l口服时生物利用度很低。l目前临床主要局部应用治疗(zhlio)阴道、皮肤或指甲的真菌感染。l因皮肤和粘膜不易吸收，无明显不良反应。l益康唑抗菌谱、抗菌活性和临床应用与咪康唑相仿 咪康咪康唑唑(miconazole)和益康和益康唑唑(econazole)第十六页，共二十七页。l克霉唑为广谱抗真菌药。l口服不易吸收，血药峰 浓度较低，代谢产物大部分由胆汁排出，1%由肾脏排泄。t1/2均为3.55.5h。l局部用药治疗 各种(zhn)浅部真菌感染。克霉克霉唑唑(clotrimazole)第十七页，共二十七页。l联苯苄唑抑制2
9、4-甲烯二氢羊毛固醇转化为脱甲基固醇，也抑制羟甲基戊二酰辅酶(f mi)A转化为甲羟戊酸，从而双重阻断麦角固醇的合成，使抗菌活性明显强于其他咪唑类抗真菌药，具有广谱高效抗真菌活性。l临床用于治疗皮肤癣菌感染皮肤癣菌感染。l不良反应包括接触性皮炎、一过性轻度皮肤变红、烧灼感、瘙痒感、脱皮及龟裂。联联苯苯苄唑苄唑(bifonazole)第十八页，共二十七页。l伊曲康唑抗真菌谱较酮康唑广，体内外抗真菌活性较酮康唑强5100倍，可有效治疗深部、皮下及浅表真菌感染(gnrn)，已成为治疗罕见真菌如组织胞浆菌感染(gnrn)和芽生菌感染(gnrn)的首选药物。l口服吸收良好，生物利用度约55%。l不良反应
10、发生率低，主要为胃肠道反应、头痛、头昏、低血钾、高血压、水肿和皮肤瘙痒等。伊曲康伊曲康唑唑(itraconazole)第十九页，共二十七页。l氟康唑具有广谱抗真菌包括隐球菌属、念珠菌属和球孢子菌属等作用。l是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药，与氟胞嘧啶合用可增强疗效。口服和静脉给药均有效。l不良反应发生率低，常见恶心、腹痛、腹泻、胃肠胀气、皮疹等。因氟康唑可能导致胎儿缺陷(quxin)，禁用于孕妇。氟康氟康唑唑(fluconazole)第二十页，共二十七页。l伏立康唑为广谱抗真菌药，对多种条件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性为氟康唑的10500倍。l对多种耐氟康唑、两性霉素
11、B的真菌深部感染有显著治疗作用(zuyng)。l不良反应主要为胃肠道反应，其发生率较氟康唑低，患者更易耐受。伏立康伏立康唑唑(voriconazole)第二十一页，共二十七页。特比萘芬特比萘芬(terbinafine)l活性高、毒性低和口服有效的丙烯胺类衍生物。对曲霉菌、镰孢和其他丝状真菌具有良好抗菌活性。l外用或口服治疗甲癣和其他一些浅表部真菌感染。对深部真菌感染如曲霉菌感染、假丝酵母菌感染和肺隐球酵母菌感染等，需与唑类药物或两性霉素B合用，才可获良好结果。l不良反应轻微，常见(chn jin)胃肠道反应，较少发生肝炎和皮疹。丙丙烯烯(bn x)(bn x)胺胺类类抗真菌抗真菌药药第二十二页
12、，共二十七页。氟胞氟胞嘧啶嘧啶(flucytosine)l氟胞嘧啶在敏感真菌的细胞内，脱去氨基而形成抗代谢物5-氟尿嘧啶，再由尿苷-5-磷酸焦磷酸化酶转变为5-氟尿嘧啶(m dn)脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶(m dn)核苷合成酶，阻断尿嘧啶(m dn)脱氧核苷转变为胸腺嘧啶(m dn)核苷，影响DNA的合成。l主要用于隐球菌感染、念珠菌感染和着色霉菌感染，疗效不如两性霉素B。由于易透过血脑屏障，对隐球菌性脑膜炎有较好疗效，但不主张单独应用，常与两性霉素B合用。嘧啶嘧啶(m dn)(m dn)类类抗真菌抗真菌药药 第二十三页，共二十七页。l氟胞嘧啶口服吸收良好，生物利用度为82%。血浆(xujing
13、)蛋白结合率不到5%，广泛分布于深部体液中。口服2h后血中浓度达高峰，90%通过肾小球滤过由尿中排出。t1/2为3.5h。在肾功能衰竭时t1/2可延长至200h。l不良反应为恶心、呕吐、腹泻、皮疹、发热、转氨酶升高、黄疸、贫血、白细胞减少、血小板减少、尿素氮升高等。用药期间注意检查血象和肝、肾功能，如有异常立即停药，孕妇禁用。氟胞氟胞嘧啶嘧啶(flucytosine)第二十四页，共二十七页。抗真菌抗真菌药药物物(yow)(yow)作用机制作用机制第二十五页，共二十七页。中山医学院 林明栋 第二十六页，共二十七页。内容(nirng)总结第 48 章 抗真菌药Antifungal Drugs。抗真菌药物(antifungal agents)是指具有抑制或杀死真菌生长(shngzhng)或繁殖的药物。脂质体剂型（AmBisome），用脂质体将两性霉素B包裹而成。注射给药时制霉素毒性大，故不宜用做注射。对头癣疗效较好，指(趾)甲癣疗效较差。益康唑抗菌谱、抗菌活性和临床应用与咪康唑相仿。氟康唑具有广谱抗真菌包括隐球菌属、念珠菌属和球孢子菌属等作用第二十七页，共二十七页。