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1、药品药品(yopn)(yopn)(yopn)(yopn)审评中心：黄晓龙审评中心：黄晓龙 2011-08-03 2011-08-03 原料药生产工艺及特性鉴定原料药生产工艺及特性鉴定资料要求资料要求(yoqi)(yoqi)解读解读1第一页，共五十一页。一、前言一、前言二、原料药生产工艺资料要求解读二、原料药生产工艺资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读四、存在的问题四、存在的问题(wnt)(wnt)五、结语五、结语 目目 录录2第二页，共五十一页。一、前一、前 言言CTDCTD格式与附件格式与附件2 2格式的主要区别格式的主要区别 格式不同格式不同 理念不同：系统全面的质
2、控理念理念不同：系统全面的质控理念如何在申报资料中体现这一理念？如何在申报资料中体现这一理念？进行系统全面的研发进行系统全面的研发(yn f)(yn f)(yn f)(yn f)：重视：重视生产工艺的大生生产工艺的大生产可行性与可控性（产可行性与可控性（S.2S.2生产信息）生产信息）、杂质的深、杂质的深入研究与准确控制。而杂质谱分析是杂质控制的基入研究与准确控制。而杂质谱分析是杂质控制的基础（础（S.3 S.3 特性鉴定）。特性鉴定）。3第三页，共五十一页。原料药质量原料药质量(zhling)控制体系控制体系 生产过程生产过程(guchng)控控制制 终产品终产品(chnpn)控制控制 物料
3、控制物料控制 包材控制包材控制环境控制环境控制过程控制过程控制 工艺参数工艺参数中间体控制中间体控制前前 言言4第四页，共五十一页。二、原料药生产工艺资料二、原料药生产工艺资料(zlio)要求解要求解读读3.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.2.1生产商生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证工艺验证(ynzhng)(ynzhng)和评价和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发生产工艺的开发5第五页，共五十一页。3.2.S.2.2 生生产产工工艺艺和
4、和过过程控制程控制(kngzh)(kngzh)（1 1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图（2 2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作（3 3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术 参数参数（4 4 4 4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围）批量范围
5、：说明大生产的拟定批量范围）批量范围：说明大生产的拟定批量范围）批量范围：说明大生产的拟定批量范围3.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息6第六页，共五十一页。（1）工）工艺艺流程流程图图（Flow Chart）应应应应包括如下包括如下包括如下包括如下(rxi)(rxi)信息：信息：信息：信息：各起始原料、中各起始原料、中各起始原料、中各起始原料、中间间间间体、体、体、体、终产终产终产终产品的化学名称或代号、化学品的化学名称或代号、化学品的化学名称或代号、化学品的化学名称或代号、化学 结结结结构式、分子式和分子量，如有立体化学构式、分子式和分子量，如
6、有立体化学构式、分子式和分子量，如有立体化学构式、分子式和分子量，如有立体化学结结结结构，构，构，构，应标应标应标应标明明明明 立体构型立体构型立体构型立体构型 各步各步各步各步骤骤骤骤所用溶所用溶所用溶所用溶剂剂剂剂、催化、催化、催化、催化剂剂剂剂、试剂试剂试剂试剂等等等等 各步各步各步各步骤骤骤骤的操作参数（如温度、的操作参数（如温度、的操作参数（如温度、的操作参数（如温度、时间时间时间时间、压压压压力、力、力、力、pHpH值值值值等）等）等）等）各步各步各步各步骤骤骤骤的的的的过过过过程控制点程控制点程控制点程控制点 3.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngc
7、hn)信息信息7第七页，共五十一页。8第八页，共五十一页。（2）工）工艺艺描述描述 以注册批以注册批以注册批以注册批为为为为代表，列明各反代表，列明各反代表，列明各反代表，列明各反应应应应物料的投料量、工物料的投料量、工物料的投料量、工物料的投料量、工艺艺艺艺参数参数参数参数及收率范及收率范及收率范及收率范围围围围，明确关，明确关，明确关，明确关键键键键生生生生产产产产步步步步骤骤骤骤、关、关、关、关键键键键工工工工艺艺艺艺参数以及中参数以及中参数以及中参数以及中间间间间体体体体的的的的质质质质控指控指控指控指标标标标。关注：关注：关注：关注：工工艺艺描述中描述中给给出的工出的工艺应艺应与生与
8、生产现场检查产现场检查的工的工艺艺一一致，并与生致，并与生产产工工艺规艺规程和批生程和批生产记录产记录的的样样稿一致稿一致 工工工工艺艺艺艺描述描述描述描述应详细应详细应详细应详细，应应应应能使本能使本能使本能使本专业专业专业专业的技的技的技的技术术术术人人人人员员员员根据申根据申根据申根据申报报报报的生的生的生的生产产产产工工工工艺艺艺艺可以完整可以完整可以完整可以完整(wnzhng)(wnzhng)(wnzhng)(wnzhng)地重复生地重复生地重复生地重复生产过产过产过产过程，并制得符程，并制得符程，并制得符程，并制得符合合合合标标标标准的准的准的准的产产产产品品品品3.2.S.2 3
9、.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息9第九页，共五十一页。举举举举例：例：例：例：某某某某药药药药物生物生物生物生产产产产(shngchn)(shngchn)需需需需经过经过经过经过5 5步反步反步反步反应应应应，工，工，工，工艺艺艺艺描述如下：描述如下：描述如下：描述如下：步步骤骤1：*的的烃烃基化反基化反应应（或（或*的制的制备备）成分成分用量用量SM175kg（*mol）溴乙酸叔丁酯溴乙酸叔丁酯60L （*mol）ZnCl21kg二氯甲烷二氯甲烷200L3.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息10第十页，共五十一页
10、。举举举举例例例例(j l)(j l)（续续续续）：）：）：）：500L500L的的的的反反反反应应应应釜釜釜釜（重重重重要要要要设设设设备备备备需需需需说说说说明明明明材材材材质质质质和和和和型型型型号号号号）中中中中加加加加入入入入200L200L二二二二氯氯氯氯甲甲甲甲烷烷烷烷，搅搅搅搅拌拌拌拌条条条条件件件件下下下下加加加加入入入入75kg75kg的的的的SM1SM1和和和和60L60L的的的的溴溴溴溴乙乙乙乙酸酸酸酸叔叔叔叔丁丁丁丁酯酯酯酯，再再再再加加加加入入入入1kg1kg的的的的ZnClZnCl2，5060条条件件下下搅搅拌拌反反应应23h，锚锚式式搅搅拌拌桨桨，转转速速200
11、rpm；HPLC法法检检测测反反应应终终点点，当当起起始始原原料料SM1的的剩剩余余量量小小于于1%时时视视为为反反应应完完全全。反反应应完完毕毕，反反应应液液在在90条条件件下下浓浓缩缩至至*L，冷冷却却至至*析析晶晶，得得到到约约90kg中中间间体体1，收收率率范范围围为为*%*%。经经检检验验，中中间间体体1质质量量符符合合其其内内控控标标准准后，用于下步反后，用于下步反应应。3.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息11第十一页，共五十一页。（3 3）生）生）生）生产设备产设备产设备产设备 列表列表列表列表给给给给出主要和特殊出主要和特殊出主要
12、和特殊出主要和特殊设备设备设备设备的型号及技的型号及技的型号及技的型号及技术术术术参数参数参数参数关注：关注：关注：关注：需与生需与生需与生需与生产现场检查产现场检查产现场检查产现场检查所用工所用工所用工所用工艺艺艺艺信息表中的信息一致信息表中的信息一致信息表中的信息一致信息表中的信息一致（4）批量范）批量范围围(fnwi)(fnwi)说说明大生明大生产产的的拟拟定批量范定批量范围围关注：关注：关注：关注：注册批和注册批和拟拟定大生定大生产产批之批之间间批量的差距批量的差距例例例例如如如如：某某某某药药药药物物物物注注注注册册册册批批批批量量量量为为为为40kg40kg，商商商商业业业业化化化
13、化生生生生产产产产每每每每批批批批次次次次的的的的拟拟拟拟定定定定批量范批量范批量范批量范围为围为围为围为30kg130kg30kg130kg。3.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息12第十二页，共五十一页。3.2.S.2.3 物料控制物料控制 按照工按照工按照工按照工艺艺艺艺流程流程流程流程图图图图中的工序，列表中的工序，列表中的工序，列表中的工序，列表给给给给出生出生出生出生产产产产中用到的所有物料（如起中用到的所有物料（如起中用到的所有物料（如起中用到的所有物料（如起始物料、反始物料、反始物料、反始物料、反应试剂应试剂应试剂应试剂、溶、溶、溶
14、、溶剂剂剂剂、催化、催化、催化、催化剂剂剂剂等），并等），并等），并等），并说说说说明所使用的步明所使用的步明所使用的步明所使用的步骤骤骤骤 明确明确明确明确标标标标准（准（准（准（项项项项目、目、目、目、检测检测检测检测方法和限度）方法和限度）方法和限度）方法和限度）提供必要的方法学提供必要的方法学提供必要的方法学提供必要的方法学验证验证验证验证(ynzhng)(ynzhng)(ynzhng)(ynzhng)资资资资料（主要指起始物料）料（主要指起始物料）料（主要指起始物料）料（主要指起始物料）物料控制信息表物料控制信息表物料控制信息表物料控制信息表物料名称物料名称物料名称物料名称 质量标准
15、质量标准质量标准质量标准 生产商生产商生产商生产商 使用步骤使用步骤使用步骤使用步骤 A AUSP31USP31*步骤步骤步骤步骤1 1B BCP2010CP2010版版版版*步骤步骤步骤步骤1 1E E企业标准企业标准企业标准企业标准*步骤步骤步骤步骤2 2GG步骤步骤步骤步骤3 33.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息13第十三页，共五十一页。3.2.S.2.3 物料控制（物料控制（续续）起始原料（起始原料（起始原料（起始原料（SMSM）GMP GMP监监监监管的起点管的起点管的起点管的起点 起起起起始始始始原原原原料料料料的的的的质质质质量量
16、量量(zhling)(zhling)直直直直接接接接关关关关系系系系到到到到终终终终产产产产品品品品质质质质量量量量(zhling)(zhling)和和和和工工工工艺艺艺艺稳稳稳稳定性定性定性定性 终产终产终产终产品中品中品中品中杂质杂质杂质杂质种种种种类类类类复复复复杂杂杂杂，杂质杂质杂质杂质含量超含量超含量超含量超标标标标 后后后后续续续续反反反反应应应应的投料比例不符，副的投料比例不符，副的投料比例不符，副的投料比例不符，副产产产产物增加，收率降低物增加，收率降低物增加，收率降低物增加，收率降低 反反反反应应应应异常，甚至无法异常，甚至无法异常，甚至无法异常，甚至无法进进进进行，如：行，
17、如：行，如：行，如：-催化毒物的存在使催化催化毒物的存在使催化催化毒物的存在使催化催化毒物的存在使催化剂剂剂剂中毒中毒中毒中毒 -水分含量高使格氏反水分含量高使格氏反水分含量高使格氏反水分含量高使格氏反应应应应不能正常不能正常不能正常不能正常进进进进行行行行 -3.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息14第十四页，共五十一页。起始原料（续）起始原料（续）研究研究建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，保建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，保证不同批次起始原料的质量一致性证不同批次起始原料的质量一致性 起始原料的质控标准起始原料的质控标准起始原料的质控
18、标准起始原料的质控标准项目的针对性（应结合起项目的针对性（应结合起项目的针对性（应结合起项目的针对性（应结合起始原料的始原料的始原料的始原料的工艺工艺进行进行进行进行(jnxng)(jnxng)(jnxng)(jnxng)分析控制）分析控制）分析控制）分析控制）-起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳香化起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳香化起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳香化起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控制项目合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控制项目合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控制项目合物的位置异构体，需设置位置异
19、构体杂质控制项目 -手性起始原料，需设置光学纯度控制项目手性起始原料，需设置光学纯度控制项目手性起始原料，需设置光学纯度控制项目手性起始原料，需设置光学纯度控制项目3.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息15第十五页，共五十一页。起始原料（起始原料（续续）起始原料的质控标准起始原料的质控标准起始原料的质控标准起始原料的质控标准限度的合理性限度的合理性限度的合理性限度的合理性 三批三批三批三批SMSM的含量的含量的含量的含量实测结实测结实测结实测结果皆在果皆在果皆在果皆在98%98%以上，以上，以上，以上，标标标标准限度定准限度定准限度定准限度定为为为
20、为 95%95%，依据不充分，依据不充分，依据不充分，依据不充分(chngfn)(chngfn)。某某某某SMSM中含有中含有中含有中含有10%10%的的的的杂质杂质杂质杂质A A，研究，研究，研究，研究结结结结果果果果显显显显示其存在示其存在示其存在示其存在对对对对后后后后 续续续续反反反反应应应应无影响，无影响，无影响，无影响，终产终产终产终产品中无品中无品中无品中无杂质杂质杂质杂质A A及其他及其他及其他及其他0.1%0.1%的的的的杂质杂质杂质杂质 存在，存在，存在，存在，SMSM标标标标准中准中准中准中杂质杂质杂质杂质A A的限度定的限度定的限度定的限度定为为为为10%10%。关注：
21、起始原料中杂质的去向及对后续反应与终产品的关注：起始原料中杂质的去向及对后续反应与终产品的关注：起始原料中杂质的去向及对后续反应与终产品的关注：起始原料中杂质的去向及对后续反应与终产品的影响影响影响影响3.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息16第十六页，共五十一页。起始原料（起始原料（续续）从从从从SM到终产品，如果申报的工艺步骤较短、到终产品，如果申报的工艺步骤较短、SM的的结构复杂，结构复杂，监管机构可能监管机构可能监管机构可能监管机构可能(knng)(knng)(knng)(knng)要求申请人：要求申请人：要求申请人：要求申请人：固定固定S
22、M的来源，提供的来源，提供的来源，提供的来源，提供其其其其生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制 结合其生产工艺制定针对性的质控标准，提供方结合其生产工艺制定针对性的质控标准，提供方结合其生产工艺制定针对性的质控标准，提供方结合其生产工艺制定针对性的质控标准，提供方法学验证资料，以及检验报告，重点关注杂质情况法学验证资料，以及检验报告，重点关注杂质情况法学验证资料，以及检验报告，重点关注杂质情况法学验证资料，以及检验报告，重点关注杂质情况 提供对提供对提供对提供对SMSM生产商的审计报告，并对生产厂进行生产商的审计报告，并对生产厂进行生产商的审计报告，并对生产
23、厂进行生产商的审计报告，并对生产厂进行延延延延伸伸伸伸检查检查3.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息17第十七页，共五十一页。3.2.S.2.4 关关键键步步骤骤和中和中间间体的控制体的控制 关键（关键（关键（关键（CriticalCritical）：为保证药品符合要求而确立的必须被）：为保证药品符合要求而确立的必须被）：为保证药品符合要求而确立的必须被）：为保证药品符合要求而确立的必须被控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件、试控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件、试控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件、试控制在
24、预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件、试验要求或其他有关的参数或项目。验要求或其他有关的参数或项目。验要求或其他有关的参数或项目。验要求或其他有关的参数或项目。ICH Q7AICH Q7A 关键步骤及关键工艺参数对终产品关键步骤及关键工艺参数对终产品关键步骤及关键工艺参数对终产品关键步骤及关键工艺参数对终产品(chnpn)(chnpn)(chnpn)(chnpn)的质量有重要影响，的质量有重要影响，的质量有重要影响，的质量有重要影响，关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品关键工艺参数微小的改变即可对后
25、续工艺和产品(chnpn)(chnpn)(chnpn)(chnpn)质量产生明质量产生明质量产生明质量产生明显影响。显影响。显影响。显影响。需在理论分析的基础上通过研究确定需在理论分析的基础上通过研究确定需在理论分析的基础上通过研究确定需在理论分析的基础上通过研究确定3.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息18第十八页，共五十一页。3.2.S.2.4 关关键键步步骤骤和中和中间间体的控制体的控制 关关关关键键键键步步步步骤骤骤骤：在在在在3.2.S.2.2 3.2.S.2.2 生生生生产产产产工工工工艺艺艺艺和和和和过过过过程程程程控控控控制制制制中
26、中中中需需需需提提提提供供供供全全全全部部部部的的的的工工工工艺艺艺艺步步步步骤骤骤骤（关（关（关（关键键键键/非关非关非关非关键键键键），本模），本模），本模），本模块块块块重点重点重点重点阐阐阐阐述关述关述关述关键键键键工工工工艺艺艺艺步步步步骤骤骤骤。列列出出所所有有关关键键步步骤骤（包包括括终终产产品品(chnpn)(chnpn)的的精精制制、纯纯化工化工艺艺步步骤骤等）及其工等）及其工艺艺参数的控制范参数的控制范围围。提供确定提供确定提供确定提供确定关关关关键键键键步步步步骤骤骤骤/关关关关键键键键工工工工艺艺艺艺参数控制范参数控制范参数控制范参数控制范围围围围的的的的依据。依据。3
27、.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息19第十九页，共五十一页。关键步骤的界定关键步骤的界定（1 1）依据经验）依据经验）依据经验）依据经验“平顶型平顶型平顶型平顶型”反应反应反应反应 和和和和“尖顶型尖顶型尖顶型尖顶型”反应反应反应反应尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需 重点重点重点重点(zhngdin)(zhngdin)考察其工艺参数、规模放大对参数的考察其工艺参数、规模放大
28、对参数的考察其工艺参数、规模放大对参数的考察其工艺参数、规模放大对参数的影响影响影响影响 例如：付例如：付例如：付例如：付-克反应、格氏反应需严格控制环境、设备、试剂的克反应、格氏反应需严格控制环境、设备、试剂的克反应、格氏反应需严格控制环境、设备、试剂的克反应、格氏反应需严格控制环境、设备、试剂的 干燥情况干燥情况干燥情况干燥情况3.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息20第二十页，共五十一页。关键步骤的界定（续）关键步骤的界定（续）（2 2）依据前期）依据前期）依据前期）依据前期(qinq)(qinq)（小试（小试（小试（小试/中试）研究的结果中
29、试）研究的结果中试）研究的结果中试）研究的结果 3.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息水解步骤：水解步骤：水解步骤：水解步骤：pHpH值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大 影响影响影响影响羟乙基化步骤：投料比、反应时间对取代度、羟乙基化步骤：投料比、反应时间对取代度、羟乙基化步骤：投料比、反应时间对取代度、羟乙基化步骤：投料比、反应时间对取代度、C2/C6C2/C6比值比值比值比值(bzh)(bzh)有有有有 直接影响直接影响
30、直接影响直接影响关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对 以上步骤和以上参数严格控制以上步骤和以上参数严格控制以上步骤和以上参数严格控制以上步骤和以上参数严格控制水解水解水解水解淀粉淀粉淀粉淀粉水解产物水解产物水解产物水解产物羟乙基化羟乙基化羟乙基化羟乙基化羟乙基淀粉羟乙基淀粉羟乙基淀粉羟乙基淀粉21第二十一页，共五十一页。关键步骤的界定关键步骤的界定(ji dn)(ji dn)（续）（续）（3 3）依据惯例）依据惯例）依据惯例
31、）依据惯例 越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影响越大越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影响越大越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影响越大越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影响越大 如，如，终产终产终产终产品的精制、品的精制、品的精制、品的精制、纯纯纯纯化工化工化工化工艺艺艺艺步步步步骤骤骤骤：直接影响原料：直接影响原料：直接影响原料：直接影响原料药药药药的有关物的有关物的有关物的有关物质质质质、残留溶、残留溶、残留溶、残留溶剂剂剂剂、晶型、溶、晶型、溶、晶型、溶、晶型、溶剂剂剂剂化物等化物等化物等化物等 粉碎步粉碎步粉碎步粉碎步骤骤骤骤：粉碎模式、粉碎：粉碎模式、粉碎：粉碎模式、粉碎：粉碎模
32、式、粉碎时间时间时间时间等等等等对对对对原料原料原料原料药药药药粒度控制粒度控制粒度控制粒度控制的影响的影响的影响的影响3.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息22第二十二页，共五十一页。3.2.S.2.4 关关键键步步骤骤和中和中间间体控制体控制 中中中中间间间间体控制：体控制：体控制：体控制：列列列列出出出出已已已已分分分分离离离离(fnl)(fnl)中中中中间间间间体体体体的的的的质质质质量量量量控控控控制制制制标标标标准准准准，包包包包括括括括项项项项目目目目、方方方方法法法法和和和和限度，并提供必要的方法学限度，并提供必要的方法学限度，并提
33、供必要的方法学限度，并提供必要的方法学验证资验证资验证资验证资料料料料 及及及及时纠时纠时纠时纠偏：保偏：保偏：保偏：保证证证证生生生生产过产过产过产过程的一致性，及程的一致性，及程的一致性，及程的一致性，及时纠时纠时纠时纠正正正正过过过过程中程中程中程中 出出出出现现现现的各种偏差的各种偏差的各种偏差的各种偏差 质质质质控前移：保控前移：保控前移：保控前移：保证终产证终产证终产证终产品的品的品的品的质质质质量一致性，有利于精制等量一致性，有利于精制等量一致性，有利于精制等量一致性，有利于精制等 后后后后处处处处理操作理操作理操作理操作 关注：各中关注：各中关注：各中关注：各中间间间间体中的体
34、中的体中的体中的杂质杂质杂质杂质溯源和去向溯源和去向溯源和去向溯源和去向 3.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息23第二十三页，共五十一页。3.2.S.2.5 工工艺验证艺验证和和评评价价 工工工工艺验证艺验证艺验证艺验证（Process ValidationProcess Validation）系系系系统统统统论论论论证证证证药药药药品品品品的的的的生生生生产产产产步步步步骤骤骤骤、过过过过程程程程、设设设设备备备备、原原原原材材材材料料料料、人人人人员员员员等等等等因因因因素素素素，保保保保证证证证生生生生产产产产工工工工艺艺艺艺能能能能够够够
35、够达达达达到到到到预预预预定定定定的的的的结结结结果果果果，并并并并保保保保持持持持药药药药品品品品生生生生产产产产的的的的一一一一致致致致性和性和性和性和连续连续连续连续性所性所性所性所进进进进行的研究工作。行的研究工作。行的研究工作。行的研究工作。目的：目的：目的：目的：确保批准工确保批准工确保批准工确保批准工艺艺艺艺在生在生在生在生产线产线产线产线能能能能够连续够连续够连续够连续性的生性的生性的生性的生产产产产出出出出质质质质量一致的量一致的量一致的量一致的 药药药药品，品，品，品，实现实现实现实现(shxin)(shxin)生生生生产过产过产过产过程的最程的最程的最程的最优优优优化化化
36、化 根据研究根据研究根据研究根据研究结结结结果确定各关果确定各关果确定各关果确定各关键键键键工工工工艺艺艺艺参数在参数在参数在参数在实际实际实际实际生生生生产时产时产时产时的控制的控制的控制的控制 范范范范围围围围3.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息24第二十四页，共五十一页。3.2.S.2.5 工工艺验证艺验证和和评评价（价（续续）目前要求：目前要求：目前要求：目前要求：无菌原料无菌原料无菌原料无菌原料药药药药：应应应应提供工提供工提供工提供工艺验证艺验证艺验证艺验证方案和方案和方案和方案和验证报验证报验证报验证报告告告告 其他原料其他原料其他
37、原料其他原料药药药药：同上，或提供工：同上，或提供工：同上，或提供工：同上，或提供工艺验证艺验证艺验证艺验证方案和批生方案和批生方案和批生方案和批生产记录样产记录样产记录样产记录样 稿，同稿，同稿，同稿，同时时时时提交上市后提交上市后提交上市后提交上市后对对对对前三批商前三批商前三批商前三批商业业业业生生生生产产产产批批批批验验验验 证证证证承承承承诺书诺书诺书诺书 提示提示提示提示(tsh)(tsh)：验证验证验证验证方案、方案、方案、方案、验证报验证报验证报验证报告、批生告、批生告、批生告、批生产记录产记录产记录产记录等等等等应应应应有有有有编编编编号及版号及版号及版号及版 本号，且由合适
38、人本号，且由合适人本号，且由合适人本号，且由合适人员员员员（如（如（如（如QAQA、QCQC质质质质量及生量及生量及生量及生产负责产负责产负责产负责 人等）人等）人等）人等）签签签签署署署署 3.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息25第二十五页，共五十一页。3.2.S.2.6 生生产产工工艺艺的开的开发发 提供工提供工提供工提供工艺艺艺艺路路路路线线线线的的的的选择选择选择选择依据（文献依据、自行依据（文献依据、自行依据（文献依据、自行依据（文献依据、自行设计设计设计设计）提供提供提供提供详细详细详细详细的研究的研究的研究的研究资资资资料（研究方法
39、、料（研究方法、料（研究方法、料（研究方法、结结结结果、果、果、果、结论结论结论结论），以），以），以），以说说说说明明明明 关关关关键键键键步步步步骤骤骤骤确定确定确定确定(qudng)(qudng)的合理性以及工的合理性以及工的合理性以及工的合理性以及工艺艺艺艺参数控制范参数控制范参数控制范参数控制范围围围围的合理性的合理性的合理性的合理性 详细说详细说详细说详细说明在工明在工明在工明在工艺艺艺艺开开开开发过发过发过发过程中生程中生程中生程中生产产产产工工工工艺艺艺艺的主要的主要的主要的主要变变变变化（批量、化（批量、化（批量、化（批量、设备设备设备设备、工、工、工、工艺艺艺艺参数以及工参
40、数以及工参数以及工参数以及工艺艺艺艺路路路路线线线线等的等的等的等的变变变变化）及相关的支持化）及相关的支持化）及相关的支持化）及相关的支持 性性性性验证验证验证验证研究研究研究研究资资资资料料料料3.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息26第二十六页，共五十一页。3.2.S.2.6 生生产产工工艺艺的开的开发发（续续）关注关注(gunzh)(gunzh)：应为应为应为应为工工工工艺优艺优艺优艺优化、工化、工化、工化、工艺验证艺验证艺验证艺验证和工和工和工和工艺艺艺艺控制要求提供依据，尤其控制要求提供依据，尤其控制要求提供依据，尤其控制要求提供依据，
41、尤其 是关是关是关是关键键键键工工工工艺艺艺艺参数的确定参数的确定参数的确定参数的确定 从小从小从小从小试试试试中中中中试试试试大生大生大生大生产产产产的的的的规规规规模，以及模，以及模，以及模，以及规规规规模模模模发发发发生生生生变变变变更所更所更所更所带带带带来来来来 的各种参数的的各种参数的的各种参数的的各种参数的变变变变化情况；参数化情况；参数化情况；参数化情况；参数发发发发生生生生变变变变更一定要更一定要更一定要更一定要详细说详细说详细说详细说明，明，明，明，并并并并说说说说明明明明变变变变更的原因更的原因更的原因更的原因 每个关每个关每个关每个关键键键键参数都要参数都要参数都要参数
42、都要进进进进行行行行规规规规模相关的研究，最模相关的研究，最模相关的研究，最模相关的研究，最终终终终确定的参数确定的参数确定的参数确定的参数 应应应应有充分的依据有充分的依据有充分的依据有充分的依据3.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息27第二十七页，共五十一页。3.2.S.2.6 生生产产工工艺艺的开的开发发 工工工工艺艺艺艺(gngy)(gngy)研究数据研究数据研究数据研究数据汇总汇总汇总汇总表：表：表：表：批号批号批号批号试制试制试制试制日期日期日期日期试制试制试制试制地点地点地点地点试制目的试制目的试制目的试制目的/样品用途样品用途样品用
43、途样品用途批量批量批量批量收率收率收率收率工艺工艺工艺工艺 样品质量样品质量样品质量样品质量含量含量含量含量杂质杂质杂质杂质性状等性状等性状等性状等3.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息关注：工关注：工关注：工关注：工艺艺艺艺开开开开发过发过发过发过程中每个批次的程中每个批次的程中每个批次的程中每个批次的杂质杂质杂质杂质情况，情况，情况，情况，为终产为终产为终产为终产品品品品质质质质量量量量标标标标 准的确定准的确定准的确定准的确定(qudng)(qudng)提供依据。提供依据。提供依据。提供依据。28第二十八页，共五十一页。小小结结：牢固牢固牢固
44、牢固树树树树立立立立质质质质量源于量源于量源于量源于设计设计设计设计的理念：工的理念：工的理念：工的理念：工艺艺艺艺研研研研发发发发的的的的质质质质量决定料工量决定料工量决定料工量决定料工 艺艺艺艺的的的的稳稳稳稳定与定与定与定与优优优优劣，劣，劣，劣，进进进进而决定而决定而决定而决定药药药药品的品的品的品的质质质质量。量。量。量。强强强强调调调调工工工工艺艺艺艺研究各个模研究各个模研究各个模研究各个模块块块块之之之之间间间间的相互关的相互关的相互关的相互关联联联联和全和全和全和全过过过过程控制，通程控制，通程控制，通程控制，通 过过过过生生生生产产产产工工工工艺艺艺艺开开开开发发发发，了解物
45、料特性，了解物料特性，了解物料特性，了解物料特性，优优优优化生化生化生化生产产产产工工工工艺艺艺艺，界定关，界定关，界定关，界定关 键键键键步步步步骤骤骤骤及其工及其工及其工及其工艺艺艺艺参数范参数范参数范参数范围围围围；通；通；通；通过过过过工工工工艺验证进艺验证进艺验证进艺验证进一步确一步确一步确一步确认认认认能持能持能持能持 续续续续生生生生产产产产出符合出符合出符合出符合质质质质量要求量要求量要求量要求药药药药品的生品的生品的生品的生产产产产工工工工艺艺艺艺 强强强强调调调调对对对对工工工工艺艺艺艺过过过过程程程程的的的的杂杂杂杂质质质质(zzh)(zzh)研研研研究究究究和和和和杂杂
46、杂杂质质质质(zzh)(zzh)控控控控制制制制，起起起起始始始始原原原原料料料料、中中中中间间间间 体、关体、关体、关体、关键键键键步步步步骤骤骤骤、工、工、工、工艺验证艺验证艺验证艺验证等各个等各个等各个等各个环节环节环节环节，都要，都要，都要，都要对杂质进对杂质进对杂质进对杂质进行溯行溯行溯行溯 源，并分析源，并分析源，并分析源，并分析杂质杂质杂质杂质的去向，依据的去向，依据的去向，依据的去向，依据杂质杂质杂质杂质的的的的变变变变化情况和化情况和化情况和化情况和杂质杂质杂质杂质的控的控的控的控 制情况制定相制情况制定相制情况制定相制情况制定相应应应应的的的的质质质质量量量量标标标标准准准
47、准3.2.S.2 3.2.S.2 生产生产(shngchn)(shngchn)信息信息29第二十九页，共五十一页。3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定3.2.S.3.1 结构和理化性质结构和理化性质(xngzh)(xngzh)（1 1）结构确证）结构确证）结构确证）结构确证（2 2）理化性质）理化性质）理化性质）理化性质3.2.S.3.2 3.2.S.3.2 杂质杂质三、特性鉴定资料要求三、特性鉴定资料要求(yoqi)解解读读30第三十页，共五十一页。3.2.S.3.1 结结构和理化性构和理化性质质（1）结结构确构确证证 结结结结合合成路合合成路合合成路合合成路线线线线以及各种以及
48、各种以及各种以及各种结结结结构确构确构确构确证证证证手段手段手段手段对产对产对产对产品的品的品的品的结结结结构构构构进进进进行行行行 全面全面全面全面的解析，如可能含有的解析，如可能含有的解析，如可能含有的解析，如可能含有(hn yu)(hn yu)立体立体立体立体结结结结构、构、构、构、结结结结晶水晶水晶水晶水/结结结结晶溶晶溶晶溶晶溶剂剂剂剂或或或或 者多晶型者多晶型者多晶型者多晶型问题问题问题问题要要要要详细说详细说详细说详细说明明明明 提供提供提供提供结结结结构确构确构确构确证证证证用用用用样样样样品的精制方法、品的精制方法、品的精制方法、品的精制方法、纯纯纯纯度、批号，如用到度、批号
49、，如用到度、批号，如用到度、批号，如用到 对对对对照品，照品，照品，照品，应说应说应说应说明明明明对对对对照品来源、照品来源、照品来源、照品来源、纯纯纯纯度及批号；提供具体的度及批号；提供具体的度及批号；提供具体的度及批号；提供具体的 研究数据和研究数据和研究数据和研究数据和图谱图谱图谱图谱并并并并进进进进行解析行解析行解析行解析 参照参照参照参照SFDASFDA：化学：化学：化学：化学药药药药物原料物原料物原料物原料药药药药制制制制备备备备和和和和结结结结构确构确构确构确证证证证研究技研究技研究技研究技术术术术指指指指 导导导导原原原原则则则则3.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txn
50、g)(txng)鉴定鉴定31第三十一页，共五十一页。3.2.S.3.1 结结构和理化性构和理化性质质（2 2）理化性）理化性）理化性）理化性质质质质 提提提提供供供供详详详详细细细细的的的的理理理理化化化化性性性性质质质质信信信信息息息息，包包包包括括括括：性性性性状状状状；熔熔熔熔点点点点或或或或沸沸沸沸点点点点；比比比比旋旋旋旋度度度度，溶溶溶溶解解解解性性性性，吸吸吸吸湿湿湿湿性性性性等等等等，将将将将用用用用于于于于制制制制剂剂剂剂生生生生产产产产的的的的物物物物理理理理形形形形态态态态（如如如如多多多多晶晶晶晶型型型型、溶溶溶溶剂剂剂剂化物、或水合物），粒度化物、或水合物），粒度化物