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1、仿制药杂质仿制药杂质(zzh)(zzh)研究的基本思路研究的基本思路第一页，共四十六页。1主要(zh(zhyo)yo)内容一、概述二、仿制原料药杂质研究(ynji)的基本思路三、仿制制剂杂质研究的基本思路四、实例分析五、小结第二页，共四十六页。2一、概述(i sh)i sh)1、杂质(zzh)定义、分类及来源2、杂质研究的重要性3、仿制药杂质研究的基本要求第三页，共四十六页。31、杂质的定义、分类(fn li)及来源杂质的定义：任何影响药物纯度的物质杂质的分类：有机杂质、无机杂质、残留溶剂有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的无机杂质原料药和制剂生产或传递过程中产生的杂
2、质，通常是已知的残留溶剂原料药及制剂生产过程中使用公德有机溶剂，一般具有已知毒性一、概述(i sh)第四页，共四十六页。41、杂质的定义、分类及来源杂质的来源：工艺杂质、降解产物等工艺杂质工艺过程(guchng)中引入的杂质，包括反应物、中间体、副产物、试剂、催化剂等降解产物由药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相关一、概述(i sh)第五页，共四十六页。52、杂质研究的重要性保证药品安全有效是药品研发及药品评价所药遵循的一个基本原则药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础杂质研究是药物(yow)质量研究的一项重要内容，杂质研究和控制是药品质量保证的关
3、键要素之一杂质研究与工艺研究、质量研究其他项目、稳定性研究、药理毒理及临床研究间存在密切关系，直接关系到上市药品的质量及安全性一、概述(i sh)第六页，共四十六页。62、杂质研究的重要性药理活性或毒性杂质安全性普通杂质，控制纯度有效性杂质产生的原因优化工艺，提高(t go)生产水平重点关注可能对人体引起生理和/或副作用的物质一、概述(i sh)第七页，共四十六页。72、杂质研究(ynji)的重要性国内的现状：对杂质研究的重要性认识不够杂质分析方法的研究缺乏针对性杂质限度的确定缺乏依据忽视杂质研究与其他研究工作的联系一、概述(i sh)第八页，共四十六页。83、仿制药杂质研究的基本(jbn)要
4、求（1）指导原则对杂质研究的一般性要求杂质谱的分析：根据工艺、结构特征和降解途径可靠的研究方法：灵敏度、专属性、定量限、线性、范围、耐用性等合理的限度：限度依据、安全性资料杂质研究的一般性要求同样适用于仿制药一、概述(i sh)第九页，共四十六页。93、仿制药杂质研究(ynji)的基本要求（2）杂质研究的限度要求 原料药的杂质限度一、概述(i sh)最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度2g0.05%0.10%或1.0mg（取最小值）0.15或1.0mg（取最小值）2g0.03%0.050.05第十页，共四十六页。103、仿制药杂质研究的基本要求（2）杂质研究的限度(xind)要求 制剂的杂质限度
5、一、概述(i sh)报告限度最大日剂量1g1g限度0.10.05鉴定限度最大日剂量1mg1mg10mg10mg2g2g限度1.0或5ug（取最小值）0.5或20ug（取最小值）0.2或2mg（取最小值）0.1质控限度0.05%10mg10mg100mg100mg2g2g0.03%1.0或50ug（取最小值）0.5或200ug（取最小值）0.2或3mg（取最小值）0.15第十一页，共四十六页。113、仿制药杂质研究的基本(jbn)要求（3）仿制药杂质研究的特点和基本考虑特点研究基础：被仿产品的相关信息（质量标准、实测结果等为研究工作的重要参考）研究目标：杂质水平不超过被仿产品基本考虑结合杂质研究
6、指导原则要求、被仿产品的信息开展工作一、概述(i sh)第十二页，共四十六页。12二、仿制(f(fngzh)ngzh)原料药杂质研究的基本思路1、杂质谱的分析2、被仿产品杂质的分析3、杂质对比研究(ynji)4、杂质限度的确定5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的关系第十三页，共四十六页。13二、仿制二、仿制(f(fngzh)ngzh)原料药杂质研究的基本思路原料药杂质研究的基本思路1、杂质谱的分析：依据合成工艺，分析可能产生的杂质基于结构特征，分析可能的降解产物通过强制降解试验，分析潜在的降解产物，考察样品在酸、碱、高温(gown)、光照、氧化等因素影响下的降解产物。必要时，可根据情况进行以上
7、因素综合存在时的强制降解试验第十四页，共四十六页。14二、仿制原料药杂质二、仿制原料药杂质(zzh)(zzh)研究的基本思路研究的基本思路2、被仿品杂质的分析：通过(tnggu)被仿制药品质量标准进行分析部分品种的国家标准中有已知杂质检查收入EP、BP、USP的品种，通过其质量标准，可得到更多的已知杂质信息通过被仿制药品实际测定结果进行分析采用适当的检查方法（如LC/MS等），对被仿制药品进行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析应关注被仿制药品是否有良好的研究基础应选择有良好研究基础的原发厂产品第十五页，共四十六页。15二、仿制原料药杂质二、仿制原料药杂质(zzh)(zzh
8、)研究的基本思路研究的基本思路3、杂质对比研究：对比试制品及被仿制品的实测结果杂质种类，与被仿制品比较，是否有新的杂质出现(chxin)杂质含量：是否超过被仿制品对比研究结果分析及后续研究工作考虑杂质谱与被仿制品一致或杂质种类较被仿制品少，未见超过鉴定限度的新杂质：各杂质含量不超过被仿品（试制品的杂质控制达到了研究目标）杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有超过鉴定限度的新杂质，但杂质含量超过了被仿品（改进工艺，降低杂质含量）第十六页，共四十六页。16二、仿制原料药杂质二、仿制原料药杂质(zzh)(zzh)研究的基本思路研究的基本思路3、杂质对比研究：对比研究结果分析及后续研究工作考虑杂
9、质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质含量不超过被仿品 鉴定新杂质的结构 采用 合成成分分离技术获得杂质，通过各种测试手段对杂质的结构进行综合分析，以确证杂质的结构 分析产生新杂质的原因，杂质含量不能降至鉴定限度以下，应按照前述杂质研究决策熟，进行后续研究杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，且已知杂质含量超过被仿品 改进工艺，降低杂质水平 合成工艺路线：起始原料、中间体质量(zhling)控制 反应条件的控制：精制方法等第十七页，共四十六页。17二、仿制二、仿制(f(fngzh)ngzh)原料药杂质研究的基本思路原料药杂质研究的基本思路4、杂质限度规定：确定依据指导原
10、则要求（原料药杂质限度要求：报告限度、鉴定限度、质控限度）被仿品质量标准（该质量标准是否完善）被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量）试制(shzh)样品研究结构（杂质种类、杂质含量）相关文献资料第十八页，共四十六页。18二、仿制原料药杂质二、仿制原料药杂质(zzh)(zzh)研究的基本思路研究的基本思路4、杂质限度规定：直接(zhji)采用被仿品质量标准中限度前提 被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 试制样品杂质水平不超过被仿品 （杂质种类、杂质含量）第十九页，共四十六页。19二、仿制原料药杂质二、仿制原料药杂质(zzh)(zzh)研究的基本思路研究的
11、基本思路4、杂质限度规定：以被仿制药品质量标准中的方法及限度为基础，增加对单一杂质的控制前提 被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 被仿品质量标准中检测方法适用(shyng)于试制样品 试制样品杂质水平不超过被仿品 有超过鉴定限度的新杂质，经工艺研究后仍未降至鉴定限度以下，但已确证结构，有安全性数据支持，根据样品实际的杂质水平、安全性资料可支持的杂质水平综合考虑杂质限度第二十页，共四十六页。20二、仿制原料药杂质二、仿制原料药杂质(zzh)(zzh)研究的基本思路研究的基本思路4、杂质限度规定：根据指导原则、对比研究结果确定限度适合以下情况 被仿品质量标准中杂质控制(kngzh)方法不完善
12、被仿品质量标准中无有关物质检查项 试制样品杂质谱及杂质含量与被仿品有较大差异 根据指导原则中限度的要求、样品实际的杂质水平、安全性资料可支持的杂质水平综合考虑，确定各已知杂质、未知杂质（非特定杂质）、总杂质限度，与新药的杂质限度确定原则一致第二十一页，共四十六页。21二、仿制二、仿制(f(fngzh)ngzh)原料药杂质研究的基本思路原料药杂质研究的基本思路4、杂质(zzh)限度规定：已知杂质限度在杂质安全性得到充分验证(ynzhng)前提下考虑生产工艺与分析方法的正常波动、产品的稳定性选择工艺相对成熟、批数多、批量接近工业化生产的样品杂质的限度：平均值+3SD第二十二页，共四十六页。22二、
13、仿制二、仿制(f(fngzh)ngzh)原料药杂质研究的基本思原料药杂质研究的基本思路路4、杂质限度规定：未知杂质限度：不能超过(chogu)指导原则的规定总杂质的限度指导原则对总杂质限度未提出明确的要求，主要是考虑到每个药品的实际情况不同，难以给出固定的限度要求 在质量标准中制订总杂质限度时，一般可根据各批样品中总杂质的实测值及长期留样试验结果综合考虑确定前提条件：各已知杂质和未知杂质符合限度要求第二十三页，共四十六页。23二、仿制二、仿制(f(fngzh)ngzh)原料药杂质研究的基本思路原料药杂质研究的基本思路5、杂质研究与制备工艺、稳定性研究的关系：杂质研究与制备工艺 制备工艺决定杂质
14、水平（杂质种类、杂质含量）杂质研究结果验证制备工艺的可行性杂质研究结果为优化制备工艺提供重要信息杂质检查方法的验证需要制备工艺中相关信息的支持杂质研究与稳定性杂质研究（降解途径、降解产物）时稳定性研究的重要内容，时贮藏条件选择的重要依据杂质限度需要结合(jih)稳定性考察结果确定第二十四页，共四十六页。24三、仿制制剂(zhj)(zhj)杂质研究的基本思路1、制剂杂质来源的分析2、被仿产品杂质的分析3、杂质对比研究4、杂质限度的确定(qudng)5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的关系第二十五页，共四十六页。25三、仿制制剂三、仿制制剂(zhj)(zhj)杂质研究的基本思路杂质研究的基本思路1
15、、制剂中杂质来源的分析：原料药引入的杂质降解产物（制剂杂质研究的重点）制剂制备(zhbi)过程中产生的杂质贮藏期间的降解产物原料药与辅料相互作用产生的杂质复方制剂各组分相互作用产生的杂质第二十六页，共四十六页。26三、仿制三、仿制(f(fngzh)ngzh)制剂杂质研究的基本思路制剂杂质研究的基本思路1、制剂(zhj)中杂质来源的分析：降解产物的确定通过制剂的强降解试验（光、热、湿、氧化、酸、碱）进行分析 在原料药进行强制降解试验的基础上，用制剂进行强制降解试验，可进一步了解药物与辅料间的相互作用比较考察制剂制备前后杂质情况的变化明确制剂制备过程产生的杂质考察稳定性试验样品（加速试验及长期试验
16、）的杂质情况明确制剂在贮藏条件下产生的降解产物第二十七页，共四十六页。27三、仿制制剂三、仿制制剂(zhj)(zhj)杂质研究的基本思路杂质研究的基本思路1、制剂中杂质来源的分析：复方制剂中杂质来源归属研究杂质的分析预测：原料药引入的杂质、降解产物 通过对各原料药化学结构、理化性质、稳定性等分析，预测复方制剂中可能存在的降解产物 原料药及单方制剂易出现(chxin)的降解产物在复方中一般也存在 通过对各原料药化学结构的分析，初步判断主药之间是否也存在相互作用而产生杂质的可能性 将预测结构与实际测定结果进行比对第二十八页，共四十六页。28三、仿制三、仿制(f(fngzh)ngzh)制剂杂质研究的
17、基本思路制剂杂质研究的基本思路1、制剂中杂质来源的分析：复方制剂中杂质来源归属研究通过试验研究对杂质的来源进行归属 检测方法一般才应经验证的HPLC梯度(t d)洗脱法 比较各原料药、原料药混合物、辅料、原辅料混合物、制剂样品的图谱，确定制剂色谱图中辅料峰，由各原料药引入的杂质峰 比较原料药色谱图与原料药混合物的色谱图，初步确定原料药之间是否忧相互作用 比较原料药混合物、辅料、原辅料混合物的图谱，初步确定原辅料之间是否有相互作用 比较原辅料混合物与制剂的色谱图，初步确定制剂制备过程是否引起主药的降解和杂质的增加第二十九页，共四十六页。29三、仿制三、仿制(f(fngzh)ngzh)制剂杂质研究
18、的基本思路制剂杂质研究的基本思路1、制剂中杂质来源的分析：复方制剂中杂质来源归属研究通过试验研究对杂质的来源进行归属 对各原料药、原料药按比例混合物、辅料、原辅料混合物、制剂样品分别进行影响因素试验（光、热、湿），测定试验前后样品的图谱(tp)，并进行比较分析 明确制剂中各药物在强光、高温、高湿条件下的主要降解产物 对复方制剂中的降解产物进行归属 基本确定药物与药物之间、药物与辅料之间在剧烈条件下是否存在相互作用，是否产生新杂质第三十页，共四十六页。30三、仿制制剂三、仿制制剂(zhj)(zhj)杂质研究的基本思路杂质研究的基本思路1、制剂中杂质来源的分析：复方制剂中杂质来源归属研究通过试验研
19、究对杂质的来源进行归属 对各原料药、原料药按比例混合物、辅料、原辅料混合物、制剂样品分别(fnbi)进行稳定性加速试验，测定不同时间样品的图谱并进行比较分析，并与长期留样试验结果进行比较 进一步明确复方制剂中各杂质的归属 明确各药物在加速试验条件下及一般贮藏条件下的主要降解产物。研究过程中还要注意外观性状、主药含量等变化，与杂质加查结果相互印证。另外，试验研究过程也可进一步验证检查方法及色谱条件是否可有效分离检出制剂中的杂质第三十一页，共四十六页。31三、仿制制剂三、仿制制剂(zhj)(zhj)杂质研究的基本思路杂质研究的基本思路2、被仿制剂杂质的分析：通过被仿制剂质量标准进行分析目前制剂国家
20、标准中进行已知杂质检查的品种很少收入EP、BP、USP的制剂品种，可得到更多的已知杂质信息通过被仿制制剂实际检测结果进行分析 采用适当的检测方法，对被仿制制剂进行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析，应选择(xunz)邮良好研究基础的原发厂产品，并关注其贮藏时间第三十二页，共四十六页。32三、仿制三、仿制(f(fngzh)ngzh)制剂杂质研究的基本思路制剂杂质研究的基本思路3、杂质对比(dub)研究：对比试制品及被仿制制剂的实测结果杂质种类：是否有新杂质出现杂质含量：是否超过被仿药品对比制剂与所用原料药的杂质情况重点关注：含量增加的杂质；制剂中出现的新的杂质第三十三页，共
21、四十六页。33三、仿制制剂杂质三、仿制制剂杂质(zzh)(zzh)研究的基本思路研究的基本思路3、杂质对比研究：杂质对比研究结果的分析及后续研究工作考虑 基本思路与原料药一致关注制剂杂质限度要求与原料药的区别例：日剂量100mg的药品，原料药杂质的报告限度为0.05，鉴定限度为0.10，质控限度为0.15；制剂分别为0.1，0.2和0.5关注制剂所用原料药的质量(zhling)关注制剂处方及制备工艺的合理性，必要时通过改进处方工艺，降低杂质水平第三十四页，共四十六页。34三、仿制三、仿制(f(fngzh)ngzh)制剂杂质研究的基本思路制剂杂质研究的基本思路4、杂质限度确定：基本思路与原料药一
22、致 确定依据：指导原则要求、被仿品质量标准、被仿品实测结果、试制样品研究结果、相关文献资料根据具体品种的不同情况，采用(ciyng)一下不同方式直接草原被仿品质量标准中限度以被仿品质量标准中方法及限度为基础，增加对单一杂质的控制根据指导原则、对比研究结果确定限度第三十五页，共四十六页。35三、仿制制剂杂质三、仿制制剂杂质(zzh)(zzh)研究的基本思路研究的基本思路5、杂质研究与处方工艺、稳定性研究的关系：杂质研究与处方工艺 处方工艺对杂质水平有重要影响在原料药符合要求的前提下，仿制药制剂的处方工艺实际上决定了产品的杂质水平是否可接受杂质研究是评价处方工艺合理性可行性的重要依据若制剂中杂质水
23、平超过预期(yq)目标，应改进完善处方工艺分析造成杂质增加的原因（处方原因和/或工艺原因），针对性的完善处方工艺第三十六页，共四十六页。36三、仿制三、仿制(f(fngzh)ngzh)制剂杂质研究的基本思路制剂杂质研究的基本思路5、杂质研究与处方(chfng)工艺、稳定性研究的关系：杂质研究与制剂稳定性 杂质研究是稳定性研究的重要内容，稳定性研究中杂质考察结果也是评价制剂处方工艺合理可行性的重要依据 杂质限度需要结合稳定性考察结果确定第三十七页，共四十六页。37四、实例(shl)(shl)分析1、酒石酸美托洛尔杂质研究思路(sl)（重点讨论原料药）2、盐酸艾司洛尔杂质研究思路（重点讨论制剂）第
24、三十八页，共四十六页。38四、实例四、实例(shl)(shl)分分析析1、酒石酸美托洛尔杂质研究思路基本情况为1受体阻滞剂，是心血管临床常用的药物(yow)之一原研发企业为阿斯利康（AstraZeneca）公司国内外已经上市多年，上市剂型有片剂、注射液等目前国内有原研发企业产品及仿制药上市原料药及其制剂质量标准也已收载与中国药典、USP、BP、EP第三十九页，共四十六页。39四、实例四、实例(shl)(shl)分分析析1、酒石酸美托洛尔杂质研究思路杂质限度要求(yoqi)最大日剂量：静脉20mg/天，口服400mg/天原料药杂质限度报告限度0.05，鉴定限度0.1，质控限度0.15制剂杂质限度
25、报告限度0.1，鉴定限度0.2，质控限度：注射剂0.5，口服0.2第四十页，共四十六页。40四、实例四、实例(shl)(shl)分析分析1、酒石酸美托洛尔杂质研究思路杂质控制标准比较中国药典2005年版原料药：TLC法，杂质不得过1.0制剂：无有关物质(wzh)检查项BP：对12个已知杂质进行控制原料药：TLC法检查杂质M、N、O大于0.2但小于0.5的杂质不超过1个；HPLC法检查杂质A、B、C、D、E、F、G、H、J，单个杂质不得过0.3，总杂质不得过0.5制剂：HPLC法检查项，方法及限度与原料药相同USP原料药：TLC法，杂质不得过1.0制剂：无有关物质检查项第四十一页，共四十六页。4
26、1四、实例四、实例(shl)(shl)分分析析杂质谱分析vBP：质量标准中明确了12个已知杂质链接，分别为杂质A、B、C、D、E、F、G、H、J，和杂质M、N、O 12个已知杂质中大部分为工艺杂质（包括起始(q sh)原料及中间体，起始(q sh)原料中可能引入的杂质，反应副产物等，如杂质B为起始(q sh)原料），部分为降解产物（如杂质C），部分既是工艺杂质，也是可能的降解产物v上述12个已知杂质基本涵盖了本品在常用制备工艺条件下可能出现的杂质上述可作为杂质研究的重要参考依据第四十二页，共四十六页。42四、实例四、实例(shl)(shl)分析分析原料药杂质研究思路v以BP标准中的检查方法及限
27、度为参考依据v试制样品杂质检查结果符合BP标准要求，无超过鉴定限度的其他杂质达到研究目标v若杂质谱与BP标准一致，但杂质量超过限度要求完善工艺(精制：优化工艺参数；控制起始原料质量)出现超过鉴定限度（0.1）的新杂质鉴定结构，分析(fnx)原因，修改完善工艺，降低杂质量至0.1以下。若新杂质量不超过质控限度（0.15），且经鉴定结构明确不是毒性杂质，可订入质量标准中进行控制第四十三页，共四十六页。43五、小结五、小结(xi(xioji)oji)仿制药杂质研究应结合指导原则的一般要求、被仿品种的具体特点进行研究工作。杂质检查方法的建立；杂质谱/杂质来源分析；被仿品杂质的分析；杂质对比研究；杂质限
28、度的确定等经方法学验证，专属性、灵敏度等符合要求的研究方法是杂质研究结果可靠性的前提注意充分收集(shuj)、分析、利用被仿品的相关公开信息第四十四页，共四十六页。44五、小结五、小结(xi(xioji)oji)特别关注与被仿品的杂质(zzh)对比研究。关注被仿品的合理选择在充分的研究工作基础上确定合理的杂质限度指导原则要求；被仿品质量标准；被仿品实测结果；试制样品实际研究结果等关注杂质研究与其他研究工作（原料药制备工艺、制剂处方工艺、稳定性等）的联系若杂质种类或含量超出预期，建议首先考虑完善原料药制备工艺、制剂处方工艺，降低杂质水平第四十五页，共四十六页。45内容(nirng)总结仿制药杂质研究的基本思路。杂质的来源：工艺杂质、降解产物等。被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量）。试制样品研究结构（杂质种类、杂质含量）。（杂质种类、杂质含量）。试制样品杂质谱及杂质含量与被仿品有较大差异。前提条件：各已知杂质和未知杂质符合限度要求。制备工艺决定(judng)杂质水平（杂质种类、杂质含量）。杂质种类：是否有新杂质出现。上述12个已知杂质基本涵盖了本品在常用制备工艺条件下可能出现的杂质。杂质谱/杂质来源分析第四十六页，共四十六页。