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1、第二十第二十四四章章 肝炎病毒肝炎病毒病原生物学病原生物学学习目标1.掌握掌握：人类肝炎病毒的种类及其致病性，乙肝人类肝炎病毒的种类及其致病性，乙肝病毒的性状、传播方式，血清学检查的临床意病毒的性状、传播方式，血清学检查的临床意义。义。2.熟悉熟悉：甲肝病毒性状、致病性和免疫性，血清甲肝病毒性状、致病性和免疫性，血清学检查防治原则；乙肝病毒的发病与免疫特点，学检查防治原则；乙肝病毒的发病与免疫特点，特异性预防。特异性预防。3.了解了解：HCV，HDV，HEV肝炎病毒的形态结构肝炎病毒的形态结构，传播途径。，传播途径。v肝肝炎炎病病毒毒（hepatitis viruses）是是引引起起病病毒毒性
2、性肝肝炎炎的病原体。的病原体。v目目前前公公认认的的人人类类肝肝炎炎病病毒毒有有5种种，包包括括甲甲型型肝肝炎炎病病毒毒（HAV）、乙乙型型肝肝炎炎病病毒毒（HBV）、丙丙型型肝肝炎炎病病毒毒（HCV）、丁丁型型肝肝炎炎病病毒毒（HDV）、戊戊型型肝肝炎炎病病毒毒（HEV），分分别别引引起起甲甲型型肝肝炎炎、乙乙型型肝肝炎炎、丙丙型型肝肝炎炎、丁型肝炎及戊型肝炎。丁型肝炎及戊型肝炎。v甲、戊型肝炎病毒由消化道传播，引起急性肝炎，预后良好。甲、戊型肝炎病毒由消化道传播，引起急性肝炎，预后良好。v乙乙、丙丙型型病病毒毒性性肝肝炎炎主主要要由由输输血血、注注射射等等途途径径传传播播，除除引引起起急急
3、性性肝炎外，可致慢性肝炎，并与肝硬化和肝癌相关。肝炎外，可致慢性肝炎，并与肝硬化和肝癌相关。v丁丁型型肝肝炎炎病病毒毒是是一一种种缺缺陷陷病病毒毒，必必须须在在乙乙肝肝病病毒毒等等的的辅辅助助下下才才能能复制，故其传播途径及致病性与乙肝病毒类似。复制，故其传播途径及致病性与乙肝病毒类似。v此此外外近近年年也也有有己己、庚庚型型肝肝炎炎病病毒毒、TT型型病病毒毒（输输血血传传播播病病毒毒，TTV）报报道道，但但未未被被公公认认，故故不不在在此此介介绍绍。巨巨细细胞胞病病毒毒、EB病病毒毒、黄黄热热病病毒毒、风风疹疹病病毒毒等等，也也可可引引起起肝肝脏脏炎炎症症，但但其其以以全全身身感感染为主，故
4、不列入肝炎病毒的范畴。染为主，故不列入肝炎病毒的范畴。第一节 甲型肝炎病毒v甲甲型型肝肝炎炎病病毒毒（hepatitis A virus，HAV）是是甲甲型型肝肝炎炎的的病病原原体体，由由Feinstone于于1973年年采采用用免免疫疫电镜技技术在急性期肝炎患者在急性期肝炎患者粪便离心上清液中便离心上清液中发现。v根根据据HAV形形态与与核核酸酸类型型将将其其归入入小小RNA病病毒毒科科，嗜肝病毒属嗜肝病毒属。vHAV主主经粪一一口口途途径径传播播，引引起起急急性性病病毒毒性性肝肝炎炎。其其潜潜伏伏期期短短，发病病急急，一一般般不不转为慢慢性性，也也无无慢慢性性携携带者，故者，故预后后较好。
5、好。第一节 甲型肝炎病毒一、生物学性状一、生物学性状（一）（一）形形态与与结构构HAV形形态、大大小小与与肠道道病病毒毒相相似似，直直径径约为27nm的的球球形形结构构，衣壳蛋白呈衣壳蛋白呈20面体立体面体立体对称，无称，无包膜。包膜。HAV仅有一个血清型有一个血清型。HAV基因基因组为单正正链RNA，基因，基因组长约为7.5kb。HAV具具有有4个个主主要要多多肽，即即VP1、VP2、VP3、VP4、其其中中VP1与与VP3为构构成成病病毒毒壳壳蛋蛋白白的的主主要要抗抗原原多多肽，诱生生中中和和抗抗体。体。第一节 甲型肝炎病毒（二）培养（二）培养HAV的的主主要要自自然然宿宿主主是是人人类、
6、黑黑猩猩猩猩、绒猴猴、猕猴猴、恒恒河河猴猴等灵等灵长类动物物。HAV可可在在原原代代绒猴猴肝肝细胞胞、传代代的的恒恒河河猴猴胚胚肾细胞胞、肝肝癌癌细胞胞株株、人人胚胚肺肺二二倍倍体体细胞胞等等多多种种细胞胞中中增增殖殖，但但增增殖殖非非常常缓慢，分离慢，分离HAV常需数周至数月，且不引起明常需数周至数月，且不引起明显的的细胞病胞病变。第一节 甲型肝炎病毒（三）抵抗力（三）抵抗力HAV在在体体外外抵抵抗抗力力较强，对乙乙醚、酸酸、热稳定定，比比肠道道病病毒毒更耐更耐热，6060分分钟不被不被灭活活。在在-20条件下保存数年，仍具感染性条件下保存数年，仍具感染性。因此因此对患者及其排泄物患者及其排
7、泄物处理理应特特别注意。注意。第一节 甲型肝炎病毒(四四)免疫原性免疫原性HAV免疫原性免疫原性稳定，且只有一个血清型定，且只有一个血清型。主要主要抗原决定族是抗原决定族是VP1与与VP3，可刺激机体，可刺激机体产生中和抗体。生中和抗体。第一节 甲型肝炎病毒二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性（一）一）传染源染源甲甲型型肝肝炎炎的的传染染源源是是患患者者和和隐性性感感染染者者，其其中中隐性性感感染染者者不不易被易被发现，为重要的重要的传染源染源。患者患者一般在一般在发病前后两周内均可自病前后两周内均可自粪便中排病毒便中排病毒。发病病后后2周周开开始始肠道道中中分分泌泌型型抗抗-HAVIgA及及
8、血血清清中中出出现抗抗-HAVIgM/IgG。第一节 甲型肝炎病毒二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性（二）二）传播途径播途径HAV主要主要经粪一口途径一口途径传播播。HAV随随患患者者粪便便污染染水水源源、食食物物、海海产品品等等可可造造成成散散发或或暴暴发流行流行。1988年年上上海海发生生了了生生吃吃 HAV 污染染的的毛毛蚶蚶而而引引起起的的甲甲肝肝暴暴发流行，涉及患者多达流行，涉及患者多达30余万。余万。第一节 甲型肝炎病毒（三）（三）致病性致病性与免疫性与免疫性人人类对HAV普遍易感，大多数普遍易感，大多数为隐性感染，多性感染，多见于幼儿于幼儿。显性性感感染染多多见于于儿儿童童和和
9、青青少少年年，近近年年发现发病病年年龄愈愈来来愈愈向后推向后推迟，青壮年中，青壮年中50的人的人为易感者易感者。第一节 甲型肝炎病毒（三）（三）致病性致病性与免疫性与免疫性HAV侵侵入入人人体体后后，在在口口咽咽部部或或唾唾液液腺腺中中早早期期增增殖殖，然然后后在在肠黏黏膜膜及及局局部部淋淋巴巴结中中大大量量增增殖殖，并并进入入血血流流形形成成病病毒毒血血症，最症，最终侵犯靶器官肝侵犯靶器官肝脏。HAV在肝在肝脏缓慢复制，不慢复制，不产生明生明显的的细胞病胞病变。HAV感感染染后后表表现为NK细胞胞和和CTL细胞胞对感感染染细胞胞的的破破坏坏作作用用；抗抗体体、补体体和和抗抗体体依依赖的的细胞
10、胞毒毒作作用用帮帮助助机机体体清清除除病病毒的同毒的同时，亦参与免疫病理性，亦参与免疫病理性损伤。甲甲型型肝肝炎炎绝大大部部分分愈愈后后较好好，普普遍遍认为HAV不不引引起起慢慢性性感感染染。第一节 甲型肝炎病毒（三）（三）致病性致病性与免疫性与免疫性甲甲型型肝肝炎炎感感染染后后机机体体可可产生生较稳固固的的免免疫疫力力，在在本本病病的的高高发地地区区，成成年年人人血血中中普普遍遍存存在在甲甲型型肝肝炎炎抗抗体体，发病病者者以以儿儿童童居居多。多。第一节 甲型肝炎病毒三、病原生物学三、病原生物学检查因病毒在因病毒在细胞培养中生胞培养中生长较为缓慢，故病毒分离培养不作慢，故病毒分离培养不作为常常
11、规方法方法。临床床常用常用ELISA法法检测患者血清抗患者血清抗HAV-IgM以明确以明确诊断断；预测甲型肝炎是否在某地流行甲型肝炎是否在某地流行时，则检测抗一抗一HAV IgG；对怀疑被疑被污染的食品，可染的食品，可检测HAV抗原或采用核酸抗原或采用核酸杂交、交、PCR等等检测HAV RNA。第一节 甲型肝炎病毒四、防治四、防治HAV主主要要通通过粪便便污染染食食品品和和水水源源而而传播播，因因此此做做好好卫生生宣宣教，切断教，切断传播途径播途径。加加强食物、水源和食物、水源和粪便管理是便管理是预防甲肝的主要防甲肝的主要环节。甲甲肝肝病病毒毒对外外界界环境境有有较强的的抵抵抗抗力力，因因此此
12、需需要要认真真处理理患患者排泄物、食具、物品等者排泄物、食具、物品等。目目前前有有预防防甲甲肝肝的的人人工工主主动免免疫疫和和人人工工被被动免免疫疫保保护措措施施，已已有有甲甲肝肝减减毒毒活活疫疫苗苗和和灭活活疫疫苗苗用用于于甲甲肝肝的的特特异异性性预防防，免免疫效果良好疫效果良好。紧急急情况下可注射丙种球蛋白被情况下可注射丙种球蛋白被动预防甲肝。防甲肝。第二节 乙型肝炎病毒v 乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）是乙肝的病原体）是乙肝的病原体。v1970年年D.S Dane采采用用免免疫疫电子子显微微镜观察察法法，在在“澳澳抗抗”阳阳性性者者血血清清标本本
13、中中首首先先发现了了完完整整的的具具有有感感染染性性的的乙乙肝肝病病毒毒颗粒粒，故故命命名名为Dane颗粒粒。v乙肝乙肝呈世界性分布，我国曾是乙肝的高流行呈世界性分布，我国曾是乙肝的高流行区区。v从从上上个个世世纪九九十十年年代代初初期期开开始始，我我国国实行行对新新生生儿儿乙乙肝肝疫疫苗苗计划划免免疫疫管管理理和和乙乙肝肝健健康康教教育育，现5岁以以下下儿儿童童的的乙乙肝肝病病毒毒表表面面抗抗原原携携带率率已降低到已降低到0.96%，提前，提前实现了世界了世界卫生生组织提出的乙肝控制目提出的乙肝控制目标。第二节 乙型肝炎病毒一、生物学性状一、生物学性状（一）形（一）形态与与结构构 用用电镜观
14、察察HBV感感染染者者的的血血清清，可可见到到大大球球形形颗粒粒、小小球球形形颗粒、管形粒、管形颗粒三种粒三种形形态。第二节 乙型肝炎病毒1、大球形、大球形颗粒粒：是是完整的具有感染性的完整的具有感染性的HBV病毒病毒颗粒，也名粒，也名Dane颗粒粒。HBV呈呈球球形形，直直径径42nm，具具有有双双层衣衣壳壳，其其中中外外衣衣壳壳相相当当于于一一般般病病毒毒的的包包膜膜，由由脂脂质双双层和和蛋蛋白白质组成成，外外衣衣壳壳蛋蛋白白包包括括HBV的的表表面面抗抗原原(HBsAg)、前前S1抗抗原原（PreS1）和和前前S2抗抗原原(PreS2)；外外衣衣壳壳之之内内为内内衣衣壳壳，呈呈20面面体
15、体立立体体对称称，其其衣衣壳壳蛋蛋白白由由核核心心抗抗原原（HBcAg）构构成成；最最内内层为病病毒毒的的核核心心结构，含有病毒的构，含有病毒的DNA和和DNA多聚多聚酶。第二节 乙型肝炎病毒2、小球形、小球形颗粒粒：为无无病病毒毒核核心心的的衣衣壳壳颗粒粒，直直径径为22 nm，大大量量存存在在于于感感染染者者血血液液中中，是是病病毒毒感感染染肝肝细胞胞时产生生过剩剩的的病病毒毒外外衣衣壳壳，无无感感染染性性，其成分其成分为HBsAg。3、管形、管形颗粒粒：由由小小球球形形颗粒粒串串联而而成成，直直径径22 nm，长100-500 nm。内内无无核核心无核酸，故无感染性。心无核酸，故无感染性
16、。第二节 乙型肝炎病毒（二）基因二）基因结构构HBV 的的基基因因组小小，约有有3200bp，其其DNA结构构特特殊殊，为双双股股环状没有状没有闭合的双合的双链DNA。短短链为正正链，不不含含开开放放读码框框架架。长链为负链，含含四四个个开开放放读码框框架架(open reading frame，ORF)，分分别称称为S区区、P区、区、C区、区、X区区第二节 乙型肝炎病毒（二）基因二）基因结构构S区区编码HBsAg、前、前-Sl (pre-Sl)及前及前-S2(pre-S2)抗原抗原；C区区C区区以以包包括括前前C区区、C区区，C区区基基因因编码HBcAg蛋蛋白白，前前C区区编码一一个个信信号
17、号肽，在在组装装和和分分泌泌病病毒毒颗粒粒以以及及在在HBeAg的的分分泌泌中中起起重重要要作用作用。P区最区最长，并与其他三个区尤其是，并与其他三个区尤其是S区重叠，区重叠，编码DNA聚合聚合酶等等。X区最短，区最短，编码X抗原抗原(HBxAg)。第二节 乙型肝炎病毒（三）（三）抗原抗原结构构1HBV的表面抗原（的表面抗原（HBsAg）：由由S基基因因编码，为HBV的的外外衣衣壳壳蛋蛋白白，具具有有免免疫疫原原性性，能能刺刺激机体激机体产生特异性中和保生特异性中和保护性抗体（抗性抗体（抗-HBs）。是是制制备疫苗的最主要成分疫苗的最主要成分。检查到血液中到血液中HBsAg阳性可作阳性可作为H
18、BV感染的主要感染的主要标志志第二节 乙型肝炎病毒（三）（三）抗原抗原结构构1HBV的表面抗原（的表面抗原（HBsAg）：已已知知HBsAg有有不不同同的的亚型型。各各亚型型均均有有共共同同抗抗原原决决定定簇簇a和和两两组互互相相排排斥斥的的亚型型决决定定簇簇d/y和和w/r，按按不不同同的的组合合形形式式，构构成成HBsAg4个个亚型型，即即adr、adw、ayr、ayw。HBsAg亚型的分布有明型的分布有明显的地域差异，并与种族有关的地域差异，并与种族有关。我国我国汉族以族以adr多多见，少数民族以，少数民族以ayw为主主。因因有有共共同同的的a抗抗原原，故故HBsAg疫疫苗苗各各亚型型间
19、有有交交叉叉保保护作用。作用。第二节 乙型肝炎病毒 2HBV的核心抗原（的核心抗原（HBcAg）：由由C基基因因编码的的内内衣衣壳壳成成分分，其其外外被被HBsAg所所覆覆盖盖，故故在在血血清中不易清中不易检出出。HBcAg 的的免免疫疫原原性性强，能能刺刺激激机机体体产生生抗抗-HBc，抗抗HBc IgG在在血血清清中中持持续时间较长，为非非保保护性性抗抗体体，是是HBV曾曾经感感染染的的标志志，是是而而抗抗HBc IgM 在在血血清清中中持持续的的时间短短，出出现阳性阳性则提示提示HBV处于复制状于复制状态。HBcAg可可在在感感染染的的肝肝细胞胞表表面面表表达达，是是杀伤性性CD8+T细
20、胞胞识别并清除并清除HBV感染感染细胞的重要靶抗原。胞的重要靶抗原。第二节 乙型肝炎病毒3HBV的的e抗原（抗原（HBeAg）：由由preC及及C基基因因共共同同编码，在在内内质网网腔腔，该蛋蛋白白经过处理理后后分泌至分泌至细胞外，成胞外，成为HBeAg。为可溶性蛋白可溶性蛋白质，游离存在于血液中，游离存在于血液中。HBeAg游游离离于于血血清清中中，因因其其消消长与与病病毒毒体体及及DNA聚聚合合酶的的消消长相相一一致致，故故HBeAg被被作作为体体内内有有HBV复复制制及及血血清清具具有有强感感染性的指染性的指标。第二节 乙型肝炎病毒3HBV的的e抗原（抗原（HBeAg）：近近年年发现存存
21、在在HBV的的preC区区突突变株株，在在preC区区出出现终止止密密码子子，使使得得preC基基因因不不能能与与C基基因因一一起起编码、转录、翻翻译出出HBeAg，此此时，感感染染者者HBeAg阴阴性性，抗抗-HBe阳阳性性，机机体体的的体体液液和和细胞胞免免疫疫均均不不能能通通过HBeAg识别、清清除除受受染染细胞胞，故故病毒突病毒突变株仍可大量繁殖株仍可大量繁殖。因因此此，抗抗-HBe阳阳性性者者也也应注注意意检查血血中中病病毒毒的的DNA，以以便便帮助判断病情及帮助判断病情及预后。后。第二节 乙型肝炎病毒4HBV的的x抗原（抗原（HBxAg）：由由x基基因因编码的的反反式式激激活活蛋蛋
22、白白，能能广广泛泛激激活活病病毒毒和和细胞胞的的启启动子子，促促进病病毒毒复复制制或或细胞胞癌癌基基因因的的表表达达，故故HBxAg可可作作为致致癌蛋白，与原癌蛋白，与原发性肝癌的性肝癌的发生和生和发展有关展有关。临床床上不作上不作为HBV感染的血清学指感染的血清学指标。第二节 乙型肝炎病毒（四）（四）抵抗力抵抗力HBV对外外界界环境境的的抵抵抗抗力力较强。对低低温温、干干燥燥、紫紫外外线均均有有耐受性耐受性。高高压灭菌菌法法或或100 加加热10min，0.5%过氧氧乙乙酸酸、3010漂漂白白粉溶液，粉溶液，5%次次氯酸酸钠和和环氧乙氧乙烷等均可使等均可使HBV灭活。活。第二节 乙型肝炎病毒
23、二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性（一）（一）传染源染源HBV的的传染源主要是乙型肝炎患者或无症状染源主要是乙型肝炎患者或无症状HBsAg携携带者者。乙乙型型肝肝炎炎潜潜伏伏期期较长(30-160天天)，无无论在在潜潜伏伏期期、急急性性期期或或慢性活慢性活动期患者及无症状期患者及无症状HBsAg携携带者的血清都有者的血清都有传染性染性。除除血血液液外外，唾唾液液、精精液液、乳乳汁汁、阴阴道道与与宫颈分分泌泌物物、羊羊水水中中也能也能检测到到HBV。第二节 乙型肝炎病毒（二）（二）传播途径播途径1、经血血传播播 主主要要由由输入入污染染的的血血液液、血血制制品品及及受受污染染的的医医疗器器械械
24、（如如注注射射器器、血血液液透透析析仪、体体外外循循环仪等等）所所致致的的血血源源或或医医源源性性途途径径传播播。人人对HBV 极极其其易易感感，极极微微量量的的污染染血血和和微微小小的的伤口口即即可可导致致感染感染。第二节 乙型肝炎病毒（二）（二）传播途径播途径2、母、母婴垂直垂直传播播 可可通通过宫内内感感染染、产程程感感染染、产后后感感染染方方式式传播播给胎胎儿儿、婴儿儿。胚胚胎胎期期感感染染易易成成为HBsAg携携带者者，我我国国HBV携携带者者中中50%以以上上为母母婴传播播所所致致，故故对HBsAg阳阳性性，尤尤其其是是HBeAg阳阳性性的的母母亲所所生生婴儿儿进行行HBV的的人人
25、工工主主动免免疫疫和和人工被人工被动免疫非常必要免疫非常必要。我国我国已将新生儿已将新生儿HBV疫苗注射疫苗注射纳入入计划免疫的范畴划免疫的范畴。第二节 乙型肝炎病毒（二）（二）传播播途径途径3、性接触及密切接触、性接触及密切接触传播播 由由于于HBV可可存存在在于于精精液液、阴阴道道分分泌泌物物、唾唾液液等等体体液液中中，故故家家庭庭成成员中中可可通通过密密切切接接触触和和性性接接触触而而感感染染，HBV感感染染有有家家庭庭聚聚集集现象。象。第二节 乙型肝炎病毒（三）致病性与免疫性（三）致病性与免疫性1、致病机制、致病机制人人感感染染乙乙型型肝肝炎炎病病毒毒后后可可呈呈现急急性性肝肝炎炎、慢
26、慢性性肝肝炎炎、重重型型肝肝炎炎和和肝肝硬硬化化、原原发性性肝肝细胞胞癌癌(primary hepatocellular carcinoma，PHC)以及无症状携以及无症状携带等多种等多种临床表床表现。HBV的致病机制目前尚未完全弄清的致病机制目前尚未完全弄清。现有有的的研研究究结果果认为肝肝细胞胞的的损伤主主要要与与病病毒毒感感染染所所致致的的病病理性免疫理性免疫损伤以及病毒与宿主以及病毒与宿主细胞的相互作用有关胞的相互作用有关。第二节 乙型肝炎病毒（三）致病性与免疫性（三）致病性与免疫性1、致病机制、致病机制HBV感感染染的的肝肝细胞胞表表面面可可存存在在HBsAg、HBeAg、HBcAg
27、等等病病毒毒抗抗原原成成分分，机机体体可可通通过产生生细胞胞免免疫疫和和体体液液免免疫疫两两类方方式式清清除除病病毒毒，同同时导致致肝肝细胞胞损伤，其其中中CD8+T细胞胞在在致致病病及及HBV的的清除中起关清除中起关键作用作用。第二节 乙型肝炎病毒1、致病机制、致病机制当当病病毒毒感感染染肝肝细胞胞的的数数量量不不多多，机机体体的的免免疫疫应答答处于于正正常常范范围时，特特异异性性的的CTL通通过识别、活活化化、裂裂解解病病毒毒感感染染的的肝肝细胞胞，释放放在在细胞胞外外的的病病毒毒则可可被被抗抗体体中中和和、清清除除，患患者者表表现急性肝炎，患者急性肝炎，患者较快恢复快恢复；当当病病毒毒感
28、感染染肝肝细胞胞的的数数量量众众多多，机机体体的的免免疫疫应答答强烈烈超超出出正正常常范范围时，导致致大大量量的的肝肝细胞胞坏坏死死，肝肝功功能能衰衰竭竭，患患者者表表现重型肝炎重型肝炎；第二节 乙型肝炎病毒1、致病机制、致病机制当当机机体体免免疫疫功功能能低低下下，机机体体产生生的的免免疫疫力力不不足足以以完完全全清清除除病病毒毒时，病病毒毒在在机机体体持持续存存在在并并不不断断感感染染其其他他肝肝细胞胞，造造成成慢慢性性肝肝炎炎，慢慢性性肝肝炎炎反反复复迁迁延延，持持续多多年年，最最终可可致致肝肝硬硬化化、肝癌肝癌。此此外外，病病毒毒基基因因的的突突变导致致的的免免疫疫逃逃逸逸在在HBV感
29、感染染慢慢性性化化中中也也具具有有重重要要意意义。我我国国学学者者对HBV感感染染垂垂直直传播播的的流流行行病病学学研研究究发现，胎胎儿儿时期期感感染染HBV，容容易易形形成成慢慢性性带毒毒状状态，是是肝硬化和肝癌的高危因素。肝硬化和肝癌的高危因素。第二节 乙型肝炎病毒2、HBV与原与原发性肝癌性肝癌HBV感染与原感染与原发性肝性肝细胞癌有密切关系胞癌有密切关系。动物物实验研研究究发现出出生生时感感染染土土拨鼠鼠肝肝炎炎病病毒毒的的土土拨鼠鼠，经过三三年年饲养养后后，100%的的鼠鼠发生生肝肝癌癌，而而未未感感染染病病毒毒的的鼠鼠，无无一一发生生肝癌肝癌。现有有研研究究发现，原原发性性肝肝癌癌
30、患患者者血血清清中中HBV感感染染检出出率率明明显高高于于普普通通人人群群；HBsAg携携带者者较无无HBV感感染染者者发生生肝肝癌癌的的危危险性性高高217倍；肝癌倍；肝癌组织检测发现有有HBV整合整合。肝肝细胞胞损伤和和肝肝组织的的不不断断修修复复、HBV基基因因组的的整整合合、HBx-Ag的的反反式式激激活活作作用用等等均均可可导致致肝肝细胞胞的的过度度生生长，最最终引引发原原发性性肝肝细胞癌。胞癌。第二节 乙型肝炎病毒3、免疫性、免疫性HBV侵侵袭人人体体后后，机机体体产生生的的CD8+T细胞胞将将破破坏坏带有有HBV蛋蛋白白抗抗原原的的肝肝细胞胞，中中止止病病毒毒的的复复制制；也也会
31、会产生生系系列列抗抗体体，其其中中抗抗-HBs起起到到中中和和病病毒毒感感染染性性的的作作用用，抗抗-HBe出出现时通通常常血血液液中中HBeAg已已转阴阴，因因此此抗抗HBe阳阳性性血血的的传染染性性比比HBeAg阳阳性性血血要要低低1000倍倍，抗抗-HBe中中和和作作用用虽不不如如抗抗-HBs那那样有效，但也提供一定的免疫保有效，但也提供一定的免疫保护作用作用。抗抗-HBc不具有免疫保不具有免疫保护作用。作用。第二节 乙型肝炎病毒三、微生物学三、微生物学检查1、乙肝的抗原抗体、乙肝的抗原抗体检测 目目前前临床床主主要要检测 HBsAg、抗抗-HBs、HBeAg、抗抗-HBe、抗抗-HBc
32、（俗称（俗称“两两对半半”）五种抗原抗体成分）五种抗原抗体成分。因因HBcAg存存在在于于病病毒毒的的内内衣衣壳壳（其其外外有有外外衣衣壳壳包包裹裹）上上或或表表达达在感染肝在感染肝细胞的表面，故常胞的表面，故常规的血清学方法的血清学方法查不到不到该抗原抗原。临床床上上常常采采用用ELISA法法“两两对半半”。HBV的的抗抗原原抗抗体体检测结果果及及临床意床意义（表（表24-1）。）。第二节 乙型肝炎病毒表表21-1 HBV抗原、抗体抗原、抗体检测结果的果的临床分析床分析第二节 乙型肝炎病毒2、HBV DNA检测可可通通过PCR方方法法或或核核酸酸分分子子杂交交法法检测血血清清中中的的HBV
33、DNA,HBV DNA 阳阳性性是是乙乙肝肝病病毒毒存存在在和和复复制制的的最最可可靠靠指指标，广广泛泛被被应用于用于临床床诊断和断和药物物疗效效评价。价。第二节 乙型肝炎病毒四、防治四、防治1、一般性、一般性预防措施防措施通通过切切断断传播播途途径径为主主的的综合合性性预防防措措施施，包包括括严格格筛选献献血血员，加加强医医疗器器械械的的消消毒毒管管理理，加加强患患者者的的分分泌泌物物、排排泄泄物物、用用具具等等消毒消毒处理措施理措施。第二节 乙型肝炎病毒2、特异性、特异性预防措施防措施人工主人工主动免疫免疫 注射注射乙肝疫苗是乙肝疫苗是预防乙肝最有效的措施防乙肝最有效的措施。目前目前所用的
34、基因工程疫苗价廉物美，免疫保所用的基因工程疫苗价廉物美，免疫保护效果好效果好。现采采用用0、1、6程程序序，接接种种重重组乙乙肝肝基基因因工工程程疫疫苗苗，每每人人每每剂次次lO微克微克。接接种种重重点点人人群群：新新生生儿儿、接接触触血血液液、血血液液制制品品的的医医护工工作作者者、研究人研究人员等等。第二节 乙型肝炎病毒2、特异性、特异性预防措施防措施人工被人工被动免疫免疫 通通过注注射射人人血血清清乙乙肝肝免免疫疫球球蛋蛋白白（HBIG，含含高高效效价价的的抗抗-HBs），），对HBV 感染感染实行行紧急急预防防。主主要要用用于于HBeAg阳阳性性母母亲的的新新生生儿儿、给HBV感感染染
35、者者手手术中中突突然然被被尖尖锐物物刺刺伤的的的的医医护人人员、误输了了HBsAg阳阳性性的的血血液液或或血制品者血制品者。以以便便紧急急阻阻断断HBV感感染染。对这些些人人群群紧急急被被动免免疫疫后后，常常再再联合合给予主予主动免疫措施免疫措施。第二节 乙型肝炎病毒3、治、治疗目前尚无特效抗乙肝病毒治目前尚无特效抗乙肝病毒治疗药物物。临床床上上多多采采用用综合合治治疗，包包括括使使用用干干扰素素、拉拉米米夫夫定定等等广广谱抗抗病病毒毒药物物，调节免免疫疫功功能能药物物和和护肝肝药物物等等综合合治治疗措施。措施。第三节 丙型肝炎病毒v丙丙型型肝肝炎炎病病毒毒(hepatitis C virus
36、，HCV)是是经血血传播播的的非非甲甲非非乙乙型型肝肝炎炎病病毒毒，1989年年正正式式定定名名，1991年被年被归属于黄病毒科丙型肝炎病毒属属于黄病毒科丙型肝炎病毒属。v是是引起引起输血后肝炎的最主要的病原体。血后肝炎的最主要的病原体。第三节 丙型肝炎病毒一、主要生物学特性一、主要生物学特性HCV 体体呈呈球球形形，为有有包包膜膜的的单股股正正链RNA病病毒毒，直直径径为55nm左左右右，包包膜膜上上有有高高度度糖糖基基化化的的包包膜膜蛋蛋白白E1和和E2，编码这两两个个蛋蛋白白的的基基因因具具有有高高度度的的变异异性性，导致致包包膜膜蛋蛋白白的的抗抗原原性性快快速速变异异，易易变的的HCV
37、 包包膜膜蛋蛋白白可可逃逃逸逸宿宿主主对它它的的免免疫疫监控，亦与持控，亦与持续感染和丙肝容易慢性化的相关感染和丙肝容易慢性化的相关。HCV至至今今不不能能在在体体外外培培养养，人人是是 HCV 的的天天然然宿宿主主，黑黑猩猩猩猩是敏感是敏感动物。物。第三节 丙型肝炎病毒二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性HCV的的传播播途途径径与与HBV相相似似，主主要要经血血液液途途径径传播播，高高危危人人群群包包括括受受血血者者、静静脉脉药瘾者者、血血液液透透析析患患者者及及接接触触血血液液的医的医护人人员。在在慢慢性性HCV 感感染染中中，肝肝组织的的不不断断修修复复和和肝肝细胞胞的的生生长可可诱发肝
38、肝细胞癌胞癌。第三节 丙型肝炎病毒二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性HCV感染后感染后约15%患者患者为急性肝炎并完全恢复急性肝炎并完全恢复；70%持持续感染者感染者经历数年或数十年后数年或数十年后发展展为慢性肝炎慢性肝炎；15%患者病情患者病情严重并很快重并很快发生肝硬化生肝硬化。第三节 丙型肝炎病毒二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性HCV感感染染后后血血液液中中的的含含量量极极低低，抗抗体体反反应弱弱而而晚晚，抗抗体体的的产生生仅是是HCV感染的感染的标志而非中和抗体志而非中和抗体；HCV感感染染后后产生生的的致致敏敏淋淋巴巴细胞胞主主要要参参与与肝肝细胞胞损伤，也也不不能提供有效的免
39、疫保能提供有效的免疫保护。第三节 丙型肝炎病毒 三、微生物学三、微生物学检查与防治原与防治原则ELISA法法检测抗抗-HCV是目前是目前诊断断HCV感染的最常用方法感染的最常用方法。主要主要用于快速用于快速过筛献血献血员、诊断丙肝、流行病学断丙肝、流行病学调查。我国我国已已规定，定，检测抗抗-HCV作作为过筛献血献血员的必的必须步步骤。对血制品亦血制品亦须进行行检测，以防，以防HCV污染染。HCV免免疫疫原原性性不不强，毒毒株株包包膜膜抗抗原原易易变异异，故故疫疫苗苗尚尚在在研研究究中中。临床床应用用干干扰素素或或联合合利利巴巴韦林林抗抗病病毒毒治治疗，有有一一定定的的疗效。效。第四节 丁型肝
40、炎病毒v丁丁型型肝肝炎炎病病毒毒(hepatitis D virus，HDV)最最初初被被称称为抗抗原原或或因子因子,由意大利学者由意大利学者Rizzetto 在在1977年首先年首先发现。vHDV是是一一种种缺缺陷陷病病毒毒，缺缺少少合合成成包包膜膜蛋蛋白白的的基基因因，故故只只能能在在HBV 感感染染的的细胞胞中中利利用用HBsAg作作为包包膜膜蛋蛋白白，完完成成HDV的的复复制周期制周期。vHDV为球球形形颗粒粒，直直径径35-37nm，核核心心由由单负链RNA 和和抗抗原原组成，其核酸成，其核酸长度度为1.7kb,是已知是已知动物病毒中最小的基因物病毒中最小的基因组。v外外层由由 HB
41、V 感染感染细胞提供的胞提供的HBsAg包膜构成。包膜构成。第四节 丁型肝炎病毒vHDV感感染染呈呈世世界界性性分分布布，意意大大利利和和中中东地地区区为HDV感感染染的的高高发区，我国以四川等西南地区区，我国以四川等西南地区HDV 感染感染较为多多见。v主主要要通通过输血血或或使使用用血血制制品品传播播，也也可可通通过密密切切接接触触和和母母婴垂垂直直传播播。v丁丁型型肝肝炎炎仅发生生在在HBV感感染染者者。我我国国乙乙型型肝肝炎炎患患者者中中HDV感感染染率率为010%。vHBV和和HDV既既可可合合并并感感染染(co-infection)亦亦可可重重叠叠感感染染(superinfecti
42、on)。v与与合合并并感感染染肝肝炎炎相相比比，重重叠叠感感染染肝肝炎炎的的进展展更更快快，病病情情更更为严重。重。第四节 丁型肝炎病毒vHDAg可可刺刺激激机机体体产生生抗抗体体，先先为IgM、后后为IgG，检测抗抗-HD 可可作作为HDV感感染染的的特特异异性性诊断断。HDV 与与 vHBV 有有相相同同的的传播播途途径径，预防防乙乙型型肝肝炎炎的的措措施施同同样适用于丁型肝炎。适用于丁型肝炎。第五节 戊型肝炎病毒戊戊型型肝肝炎炎病病毒毒(hepatitis E virus，HEV)最最初称初称经消化道消化道传播的非甲非乙型肝炎病毒播的非甲非乙型肝炎病毒。1989年年7月月在在日日本本东京
43、京举行行的的国国际非非甲甲非非乙乙型型肝肝炎学炎学术会会议上，正式将它定名上，正式将它定名为HEV。第五节 戊型肝炎病毒HEV呈呈球球形形，直直径径27-34nm，20面面体体对称称，无无包膜，表面有突起包膜，表面有突起。HEV基因基因组为线状状单正正链RNA。第五节 戊型肝炎病毒HEV主主要要经粪-口口途途径径传播播，感感染染人人体体后后，潜潜伏伏期期为2-9周周，平平均均40天天。HEV 通通过对肝肝细胞胞的的直直接接损伤和和免免疫疫病病理理作作用用，导致致肝肝细胞胞的的炎症或坏死，炎症或坏死，临床表床表现类似甲肝，多似甲肝，多为急性黄疸型急性黄疸型。预后后良好，不良好，不转为慢性慢性。但
44、但孕孕妇感感染染HEV常常常常出出现流流产、死死胎胎、产后后出出血血等等，孕孕妇尤尤其其是是晚晚期期妊妊娠娠者者感感染染 HEV 后后病病情情重重，可可表表现为重重型型肝肝炎炎，病病死死率高达率高达20%左右左右。戊戊型型肝肝炎炎病病死死率率为1%-2%，比比甲甲型型肝肝炎炎约高高10倍倍，原原因因是是重重症型肝炎比例相症型肝炎比例相对较高高。第五节 戊型肝炎病毒HEV感感染染后后可可产生生一一定定的的免免疫疫力力，病病后后免免疫疫力力的的维持持时间尚不清楚尚不清楚。在在戊戊型型肝肝炎炎地地方方性性流流行行区区，虽然然多多数数人人在在儿儿童童时期期发生生过亚临床床感感染染，成成年年后后对HEV的的免免疫疫力力往往往往降降至至最低水平，可以再次感染最低水平，可以再次感染。第五节 戊型肝炎病毒目目前前临床床诊断断常常常常采采用用ELISA检测抗抗-HEV的的IgM或或IgG，急急性性期期血血清清抗抗-HEV-IgM阳阳性性，或或恢恢复复期期与与急性期比急性期比较抗抗-HEVIgG阳阳转者具有特异性者具有特异性诊断价断价值。预防防戊戊型型肝肝炎炎重重点点是是切切断断粪一一口口传播播途途径径。因因此此，要要加加强水水源源和和粪便便的的管管理理，改改善善供供水水条条件件，搞搞好好环境境卫生和个人生和个人卫生生。目前目前正在研正在研试HEV疫苗。疫苗。