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1、合成原料合成原料药生生产过程及控制程及控制1.1.合成原料药的生产特点合成原料药的生产特点2.2.合成原料药生产的关键控制点合成原料药生产的关键控制点3 3.后处理单元操作后处理单元操作4.4.精制后步骤的关键控制点精制后步骤的关键控制点5.5.解决生产中出现问题的一般步骤解决生产中出现问题的一般步骤6.GMP6.GMP目的目的7.GMP7.GMP对生产管理的要求对生产管理的要求第一页，共四十七页。1 合成原料药的生产特点1.1品种多，更新快；1.2生产工艺复杂。化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得习称全合成或由能看出具有一定根本结构的天然产物经化学
2、结构改造和物理处理过程制得习称半合成，一般要经过较多的合成步骤。对于原料药生产，GMP主要是适用于生产中影响成品质量的关键工艺，主要指精制、烘干、包装等工序1.3需要原辅材料繁多；1.4产量一般不太大；1.5产品质量要求严格；1.6根本采用间歇生产方式；1.7其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的；1.8三废较多。第二页，共四十七页。2 反响的关反响的关键键控制点控制点2.1反响物浓度2.2物料配比2.3投料顺序2.4溶剂的选择2.5 反响温度2.6pH值2.7反响压力2.8催化剂2.9搅拌2.10反响时间和反响终点控制2.11原料和中间体的质量控制2.12能量2.13传热和传质第三页，
3、共四十七页。2.1 反响物反响物浓浓度度反响物浓度增加，一般反响速率增加。反响物浓度太高时，粘度一般会增大，导致搅拌困难，传质效果不好而导致反响速度降低。同时存在操作困难，反响不易控制的问题。一般会选择一个适中的反响物浓度，使得有一个较好的反响速度、可操作性及可控性。第四页，共四十七页。2.2 物料配比物料配比有机反响一般都是可逆反响，所以投料一般不是按反响方程系数比来投料。一般会选择使一种较廉价的原料过量，来提高较贵原料的转化率。不同的物料配比可能导致生成不同的产物，特别是一种原料可以与不同倍数的另一种原料发生反响的情况。第五页，共四十七页。2.3 投料投料顺序序不同的投料顺序可能造成不同的
4、反响情况，比方在多种原料能够相互反响的时候，不同的投料顺序会造成不同的反响产物。在比较剧烈的反响中，有时会选择将一种原料滴加到另一种原料中，投料顺序的不同将导致反响时不同的物料配比，而生成不同的产物。第六页，共四十七页。2.4 溶溶剂的的选择选用不同的溶剂，反响速度可能不同；选用不同的溶剂，反响产物可能不同；选用不同的溶剂，收率可能不同；选用不同的溶剂，后处理过程可能不同。第七页，共四十七页。2.5 反响温度升高温度，反响速度加快。升高温度，副反响增多。因为在高能量下，更多的反响可以发生。温度对有些催化剂的催化能力有较大的影响。第八页，共四十七页。2.6 PH值不同的pH值，反响速度可能不同，
5、特别是有酶参加的反响。有时pH的过失可能导致反响的不能进行。不同的pH值，可能导致物料溶解度的差异，在后处理中造成收率的差异。不同的pH值，有时会导致反响情况的不同，比方对酸碱性比较敏感的物料的分解。第九页，共四十七页。2.7 反响压力对于有气体参与的化学反响，其他条件不变时除体积，增大压强，即体积减小，反响物浓度增大，反响速率加快；反之那么减小。假设体积不变，加压参加不参加此化学反响的气体反响速率就不变。因为浓度不变，单位体积内活化分子数就不变。但在体积不变的情况下，参加反响物，同样是加压，增加反响物浓度，速率也会增加。第十页，共四十七页。2.8 催化剂催化剂有正催化剂和负催化剂两种，正催化
6、剂加快反响速度，负催化剂减慢反响速度。毒化剂的存在导致催化剂催化能力急剧降低，某些微量元素的存在就可能导致催化剂的中毒。助催化剂的存在可使催化剂催化能力提高。催化剂的量不能太多也不能太少，太多太少都可能不利于反响的进行。催化剂一般由最适的催化温度，此时催化剂的催化能力最强。酶催化剂一般有最适的催化pH值。第十一页，共四十七页。2.9 搅拌拌搅拌需要到达要求的传质和传热效果。传热效果差，导致局部热量积累，可能发生副反响和平安问题。不同的物料粘度和传质效果需要选用不同的搅拌型式。对于非均相反响，一般要求较好的搅拌效果，比方气液反响，不互溶液液反响，参与反响的两种固体在溶剂中溶剂度都较低的固液反响第
7、十二页，共四十七页。2.10 反响时间和反响终点控制反响时间短，生产周期就短，可以提高产量。在有副反响的反响中，反响时间短，相应的副反响发生相对较少。反响是否完成需要通过薄层检测、液相检测等手段来判断。反响不完全，收率低，在产品中残留的原料多，可能导致杂质含量不合格。第十三页，共四十七页。2.11 原料和中原料和中间体的体的质量控量控制制原料中较多的杂质含量可能导致较多的副反响，产品中较多的杂质残留。原料的物理性质不同，可能导致不同的反响速度。比方固体的粒度越小，反响速度相对越快，特别在固体在溶剂中溶解度很小的非均相反响中，表现比较明显。中间体作为下一步反响的原料，控制其质量有利于下一步的反响
8、。第十四页，共四十七页。2.12 能量能量光照、超声波、电磁波等能量的存在也会对反响造成影响，可能加快反响速度，可能增加副反响等。第十五页，共四十七页。2.13 传热和和传质热量转移不及时，可能导致一些反响的过于剧烈，或者超出温度范围。传质效果好有利于反响的进行。第十六页，共四十七页。3 后处理单元操作反响完成后，一般要经过一定的后处理过程，才能得到较纯的目的产物。后处理方法的差异可能造成产品收率，纯度，操作方便性的很大差异。常见的操作有：蒸馏、萃取、结晶、柱别离、过滤、膜别离、枯燥等。第十七页，共四十七页。3.1 蒸馏定义：将液体加热至沸腾，使液体变为蒸气，然后使蒸气冷却再凝结为液体，这两个
9、过程的联合操作称为蒸馏。蒸馏可将易挥发和不易挥发的物质别离开来，也可将沸点不同的液体混合物别离开来。但液体混合物各组分的沸点必须相差很大至少30以上才能得到较好的别离效果。对温度比较敏感的物料一般采用减压蒸馏。第十八页，共四十七页。3.2 萃取定义：利用系统中组分在溶剂中有不同的溶解度来别离混合物的单元操作。利用化合物在两种互不相溶或微溶的溶剂中溶解度或分配系数的不同，使化合物从一种溶剂内转移到另外一种溶剂中。经过反复屡次萃取，将绝大局部的化合物提取出来。屡次萃取效果较一次大量萃取效果好。第十九页，共四十七页。3.3 结晶定义：晶体在溶液中形成的过程称为结晶。结晶的方法有蒸发法、冷却法、参加低
10、溶解度溶剂法、盐析法、反响结晶法。在结晶过程中，搅拌速度对晶体大小有影响，搅拌速度快晶体较小；晶体太小时可采用静置结晶法增大晶体粒度。蒸发法蒸发太快、冷却法冷却太快、参加低溶解度溶剂法参加溶剂太快都不利于生成较好的晶体。冷却结晶法选择溶剂需选择溶解能力随温度升高而增大的溶剂，同时在低温时对杂质有一定的溶解能力。第二十页，共四十七页。3.4 过滤定义：利用物质的溶解性差异，将液体和不溶于液体的固体别离开来的一种方法。过滤得到产品时需进行洗涤，并尽量滤干，洗涤不充分会导致母液中的杂质随溶剂留在产品中，导致杂质含量较高。第二十一页，共四十七页。3.5 枯燥定义：借热能使物料中水分(或溶剂)气化，并由
11、惰性气体带走所生成的蒸气的过程。枯燥有真空枯燥、冷冻枯燥、气流枯燥、微波枯燥、红外线枯燥和高频率枯燥等方法。对热很敏感的物质需采用冷冻枯燥第二十二页，共四十七页。4 精制后步骤的关键控制点精制后步骤包括精制是GMP控制的重点，与精制前步骤相比要多出：微生物控制 异物控制第二十三页，共四十七页。4.1 微生物控制无处不在的微生物对药品原料、生产环境和成品的污染，是造成生产失败、成品不合格，直接或间接对人类造成危害的重要因素。药品生产中微生物污染来源：空气；环境；制药用水；药品原、辅料；设备；人员；药品包装材料；洁净厂房的密封不严。药品生产中微生物污染防止措施：洁净室技术的应用；制药用水质量控制；
12、卫生管理；灭菌方法；软件管理规章制度、标准操作规程等第二十四页，共四十七页。4.1.1 洁净室技术定义：从操作环境中去除微生物，防止微生物在调配、分装过程中进入最终成品。使药品生产环境设施车间、厂房的微生物污染到达了药品质量所要求的水平。根本原理：空气通过初效、中效、高效过滤器系列装置，使空气中的污染微粒被拦截、过滤、去除。使洁净的空气以一定的温度、湿度、流向、速度及形成的一定正压覆盖受控环境，保护覆盖区域不受微粒生物性及非生物性污染。控制指标：温湿度、压差、悬浮粒子、浮游菌、外表微生物、沉降菌。洁净厂房的密闭性：密闭性不好，洁净区外的生物及非生物污染将进入洁净区，增大微生物污染的可能性。第二
13、十五页，共四十七页。4.1.2 制药用水的质量控制水系统的外源性污染：水系统的内源性污染第二十六页，共四十七页。4.1.2.1水系统的外源性污染原水的污染，国标中允许细菌总数100个/ml，总大肠杆菌3个/L储罐的排气口无保护措施或使用了劣质的空气过滤器；用于混合阴阳离子树脂的压缩空气中污染微生物；水从污染的出口倒流；地漏有缺陷；更换活性炭和去离子树脂时带来的外界污染。第二十七页，共四十七页。4.1.2.2 水系统的内源性污染水系统中蒸馏水机、储罐及管路所用材料的标准或安装，不符合工艺规定要求，出现局部腐蚀、长菌。被吸附于活性炭、去离子树脂、过滤膜和系统内壁上的原水中的微生物，适应了低营养环境
14、而发生应变形成生物膜，膜中的微生物受到膜的保护，使一般消毒剂对它不起作用，一些从生物膜中脱落的微生物可随水流转移到系统其他区域形成菌落，从而成为下游纯化设备和分配系统的污染源。分配系统管道内壁、阀门和其他区域形成的菌落大量繁殖，形成生物膜，从而成为持久性的污染源。使用浓度达百万分之三百的游离氯氯水能消除生物膜。然而如此高浓度的氯会损伤管道、设备的内外表，使粗糙而更有利于新生物膜的形成。第二十八页，共四十七页。4.1.3 卫生管理；灭菌方法药品生产中的微生物还来源于原材料、辅料、设备、容器等，要防止微生物污染必须对这些方面进行必要的灭菌或消毒处理。对不能采取灭菌的物品进行消毒处理：利用化学药品抑
15、制微生物生长、繁殖的手段。常用于环境、设备、无菌操作人员的手、鞋等无法灭菌处理的部位和物品。消毒剂浓度与实际消毒效果密切相关，应按规定准确配制。为防止微生物耐受性，应定期更换消毒剂品种。第二十九页，共四十七页。4.1.4 软件管理厂房清洁人员清洁人员培训清洁用具消毒剂管理定期环境灭菌清洁验证建立洁净区室的管理制度。确定清洁频率、灭菌方法、验收标准；紫外灯、高效头的更换周期洁净度的定期验证检测制度。检测方法的操作标准和记录档案。不同洁净度区的工作服清洗、整理，消毒或灭菌制度。实验人员进入不同洁净室区更衣的制度。人员无菌操作验证制度制药用水定期验证检测制度。检测方法的操作标准和记录档案灭菌设备的管
16、理、操作标准和验证、记录、档案等管理制度。第三十页，共四十七页。4.2 异物控制异物控制是为了防止环境中异物进入产品中。异物污染来源：空气；环境；药品原、辅料；设备、管道及滤材；公用系统；人员；药品包装材料。第三十一页，共四十七页。4.2.1 空气及环境空气及环境不合格，尘埃粒子进入产品中将造成异物的污染。空气及环境的污染主要通过洁净室技术来控制。洁净厂房的密封性好，可以防止外界污染物进入洁净区。洁净区与外界连通的地方应有措施防止外界污染进入洁净区。药品原辅料及包装材料精制前原料一般都会有异物在里面。进入洁净区的原辅料都应进行过滤，以防止原辅料中的异物留到产品中。包装材料带有异物，包装过程中也
17、将留在产品中。使用前需对包装材料进行检查，以确定没有异物污染。第三十二页，共四十七页。4.2.2 设备、管道及滤材设备、管道及滤材不干净将把异物带入产品中。设备、管道应定期清洗，被异物污染后及时进行清洗。滤材如果使用易脱落材质，需在使用前将易脱落物去除，并确定使用期限，以保证滤材尽量少的进入产品中。设备及管道的锈蚀，磨损将造成异物的污染，需定期检查设备的运行情况，以保证设备无锈蚀、无磨损。过滤系统的泄漏，将造成原辅料中的异物进入产品中，需检查过滤系统的完好性。确定密封垫的使用周期，定期更换。第三十三页，共四十七页。4.2.3 公用系统可能接触物料的公用系统，包括氮气系统、纯化水系统等，应保证进
18、入洁净区的物质，比方氮气，应是无异物的。第三十四页，共四十七页。4.2.4 人员操作洁净区人员操作时应穿戴整齐，符合洁净区穿戴要求。操作时应尽量防止接触物料。操作宜轻，不宜幅度过大。物料及时密封。第三十五页，共四十七页。5 解决生产中出现问题的一般步骤生产中遇到问题时，一般的解决步骤是：调查生产中是否有出现操作偏差，包括对批记录的检查、设备日志的检查、物料的检查、对当班人员的询问等。如果有偏差，对照质量风险分析判断是否是造成问题的原因。调查生产中与以前正常批次有什么不同的地方，比方物料的生产厂家、批号、质量指标等是否有区别，如有必要进行小试验证，判断是否是造成问题的原因。检查使用设备是否存在问
19、题。找到问题原因后，如果是操作偏差，对人员进行培训；如果不是操作偏差，对造成问题的原因进行整改。第三十六页，共四十七页。6 GMP目的防止不同药物和组分之间发生混杂；防止由其他药品或其他物质带来的交叉污染的情况发生，包括物理污染、化学污染、生物污染和微生物污染等；防止过失，防止计量传递和信息传递失真，把人为误差降低到最小限度；防止遗漏任何生产和检验步骤的事故发生；防止任意操作及不执行标准与低限投料等违章、违法事故产生，保证药品的高质量。第三十七页，共四十七页。7 GMP对生产管理的要求根本要求关于生产的管理要求生产管理系统审计常见缺陷第三十八页，共四十七页。7.1 根本要求人员、物料、标识、现
20、场的定置管理与受控、贮存、收率与物料平衡、防污染、物料转运与控制、生产规程与标准操作、偏差与控制、洁净区控制、设备管理。第三十九页，共四十七页。7.2 关于生产的管理要求生产工艺及岗位SOP的建立生产过程控制生产环境控制的审计第四十页，共四十七页。7.2.1 生产过程控制批生产记录物料平衡清场管理产品批及批号防止混淆、过失、污染的措施举例：检查条款：药品应严格按照注册批准的工艺生产批生产记录应反映生产的全过程。连续生产的批生产记录，可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录。检查点：强调法规标准执行的严肃性、批生产记录的可追溯性。检查条款：药品生产过程中，不合格的中间产品，应明确标示并不得流入
21、下道工序；因特殊原因需处理使用时，应按规定的书面程序处理并有记录检查点：强调生产过程的控制与管理。第四十一页，共四十七页。7.2.1 生产过程控制生产中的中间产品应规定贮存期和贮存条件。药品生产过程中，物料、中间产品在厂房内或长房间的流转应有防止混淆和污染的措施。检查点：强调二次污染的风险防范。检查条款：批生产记录应保持整洁、不得撕毁和任意涂改；更改时，应在更改处签名，并使原数据仍可识别。批生产记录应按批号归档，保持至药品有效期后一年。注意点：正确的更改视为合理化。第四十二页，共四十七页。7.2.1.1 生产工艺及岗位SOP的建立依据依据：国家食品药品监督管理部门批准的生产工艺第四十三页，共四
22、十七页。7.2.1.1 生产工艺及岗位SOP的建立依据审计的关注重点：规程的法规符合性与验证确认建立及时、准确、完整的批记录。批记录应有可追溯性生产过程应得到严格的控制：关键参数、防污染、偏差与变更。药品生产必须按规定划批管理，并编制生产批号。生产过程管理技术的重要环节是：工艺技术管理、批号管理、包装管理、生产记录管理、不合格品管理、物料平衡检查和清场管理第四十四页，共四十七页。7.2.1.2生产工艺与工艺验证的审计后面太多了。不具体做了，大家随便看看。第四十五页，共四十七页。GAME OVER 谢谢您的参与第四十六页，共四十七页。内容总结合成原料药生产过程及控制。但液体混合物各组分的沸点必须相差很大至少30以上才能得到较好的别离效果。定义：利用系统中组分在溶剂中有不同的溶解度来别离混合物的单元操作。定义：借热能使物料中水分(或溶剂)气化，并由惰性气体带走所生成的蒸气的过程。对不能采取灭菌的物品进行消毒处理：利用化学药品抑制微生物生长、繁殖的手段。设备、管道应定期清洗，被异物污染后及时进行清洗。谢谢您的参与第四十七页，共四十七页。