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1、铜绿假单胞菌诊治方法铜绿假单胞菌：PA本片仅代表个人学术观点本片仅代表个人学术观点主要内容PA的微生物学特点1PA与感染性疾病2革兰阴性杆菌有鞭毛无芽孢葡萄糖非发酵菌专性需氧医院感染主要病原PA的微生物特点黏附因子菌毛、鞭毛、外膜蛋白，黏附于呼吸道、泌尿道，抵御呼吸道纤毛运动，尿液冲洗、体液流动，定植感染0102处于细胞外层，保护菌体、减少溶菌酶、补体、抗体等免疫。荚膜多糖具有亲水性且带负电荷，可阻滞吞噬细胞的表面吞噬03合成分泌多种侵袭性酶类，如碱性蛋白酶能水解补体成分C1q和C3，以及多种细胞因子和趋化因子，阻断免疫因子对细菌的作用04生物膜中的细菌处于多种代谢状态，生物膜内层的细菌代谢缓
2、慢，易产生很强的耐药性，从而导致难治性感染05密度依赖性细菌细胞间信号传递的机制，细菌可以感知到周围同伴的存在，而表现出的行为,使菌体侵袭力增强微荚膜侵袭性酶类生物膜群体感知系统PA的侵袭机制完成黏附抵抗、逃避或克服宿主的免疫防御功能张帆等，国际呼吸杂志2010年10月第30卷第20期P1232-1235生物膜的形成 耐药性免疫逃逸免疫原性动态过程：黏附成菌落基底，密度感应系统开始启动，产生胞外基质，细菌黏结成菌落，细菌休眠，生物膜成熟。黏液型PA会产生藻酸盐覆盖于细菌表面，增强细菌黏附性，促进生物膜形成，产生耐药性直接抑制中性粒细胞、巨噬细胞趋化及吞噬作用，引起免疫逃逸很强的免疫原性，刺激机
3、体发生免疫反应，产生过量的IL-8,IL-12、IFN-及白三烯B4产物，这些细胞炎症因子对肺组织造成严重损伤藻酸盐的作用1.高巧营等，中国感染控制杂志2011年3月第10卷第2期P158-1602.杨洋等，国际呼吸杂志2007年第27卷第18期P1399-1401主要内容PA的微生物学特点1PA与感染性疾病2PA与感染性疾病血流感染呼吸系统感染皮肤黏膜感染泌尿系统感染结构性肺病急性加重,部分CAP，HAP烧伤、创伤、手术切口等部位局部化脓性炎症菌血症、脓毒血症复杂性尿路感染、急性细菌性前列腺炎（泌尿系统手术操作史）李凡等，医学微生物学第8版，P165PA在感染患者标本的检出率较高200520
4、062007200820092010201120122013201420152016024681012141618PA占革兰阴性菌百分比PA占革兰阴性菌百分比百分比%中国CHINET细菌耐药性监测资料显示，2005年-2014年PA的分离率较高，占革兰阴性菌的11.6%至16.9%不等。居第2-5位。2015,2016年的最新数据显示，PA分离率分别占革兰阴性菌的12%和11%。研究菌株分离自痰液等呼吸道标本，尿液，血液，伤口脓液，粪便，生殖道分泌物等。1.中华医学会呼吸病学分会感染学组中华结核和呼吸杂志2014年1月第37卷第1期P9-152.胡付品等，中国感染与化疗杂志2014年9月20日
5、第14卷第5期P365-374结构性肺病PA感染社区获得性肺炎医院获得性肺炎Part1Part2Part3PA与呼吸系统感染社区获得性肺炎CAP医院获得性肺炎HAP临床常见的主要结构性肺病有重叠与联系结构性肺病主要包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管扩张、囊性肺纤维化(CF)等，且三种结构性疾病存在一定重叠与联系慢性阻塞性肺疾病囊性肺纤维化支气管扩张COPD与支气管扩张1重度气流阻塞、有潜在的病原微生物感染以及过去的1年内因COPD加重住院次数1的COPD患者较易合并支扩支气管扩张与囊性肺纤维化2CF是支扩的病因之一CF所致支扩在肺部主要表现为弥漫性支气管扩张1.汪俊,等.中华临床医师杂志
6、.2013;7(13):6093-6096.2.李惠萍,等.中华结核和呼吸杂志.2004;27(9):627-629.PA可存在于结构性肺病各阶段1 稳定期定植2细菌感染引起急性加重PA定植率3-20%1PA定植率30.6%2PA定植率40%3COPD 支气管扩张 CF结构性肺病PA定植率高，对疾病及预后的影响？生成生物膜，逃避免疫增加气道炎症疾病频繁加重肺功能恶化死亡率增加结构性肺病中稳定期的PA定植*PA(Pseudomonas aeruginosa):铜绿假单胞菌1.ParameswaranGI,FutureMicrobiol.2012Oct;7(10):1129-322.W-JWang
7、etal,IntJTubercLungDis19(5):610-6193.HectorAetal,JCystFibros.2016May;15(3):340-9国外AECOPD患者的病原体检出情况微生物在急性加重期的作用微生物在急性加重期的作用细菌病毒流感嗜血杆菌导致20-30%的COPD加重鼻病毒导致20-25%的COPD加重肺炎链球菌导致10-15%的COPD加重副流感病毒导致5-10%的COPD加重卡他莫拉菌导致10-15%的COPD加重流感病毒导致5-10%的COPD加重铜绿假单胞菌导致5-10%的COPD加重，且多发于重症呼吸道合胞体病毒导致5-10%的COPD加重肠杆菌分离于重症，
8、但其重要性无法鉴定冠状病毒导致5-10%的COPD加重非典型病原体腺病毒导致3-5%的COPD加重肺炎衣原体导致3-5%的COPD加重人类偏肺病毒导致3-5%的COPD加重肺炎支原体导致1-2%的COPD加重真菌肺孢子菌 不确定流感嗜血杆菌，肺炎链球菌，卡他莫拉菌是AECOPD细菌感染患者的主要致病菌铜绿假单胞菌多见于重症SethiS,MurphyTF.NEnglJMed.2008;359(22):2355-2365.我国COPD患者急性加重的病原体检出情况铜绿假单胞菌流感嗜血杆菌肺炎克雷伯菌肺炎链球菌副流感嗜血杆菌鲍曼不动杆菌卡他莫拉菌大肠埃希菌302010021.714.212.311.7
9、9.57.86.43.6检出率(%)研究显示：884例AECOPD患者分离出359株病原菌，其中最常见的为铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌及肺炎链球菌在中国革兰阴性菌为引起AECOPD的主要病原菌一项我国研究，纳入2006年11月至2008年4月中国5个地区的884例AECOPD患者，对其病原学特点进行研究分析YeFetal,ChinMedJ(Engl).2013Jun;126(12):2207-14国内外病原体检出率不同原因不同地区生活习惯、饮食习惯及抗生素使用等差异影响病原体分布A不同研究中AECOPD疾病严重程度不同，革兰阴性菌常见于重症患者中。中国患者往往在病情发展为重度时才就
10、诊，导致铜绿假单胞菌等革兰阴性菌检出率高B不同研究中痰培养及病原体鉴别方法不同CMaXetal.JIntMedRes.2015Oct;43(5):699-710.支气管扩张症急性加重的病原体检出情况铜绿假单胞菌肺炎克克雷伯菌大肠埃希菌鲍曼不动杆菌金黄色葡萄球菌肺炎练球菌白色念珠菌烟曲霉0102030405045.56.55.25.26.52.620.83.9检出率(%)革兰阳性菌研究显示：124例患者中有53例痰培养阳性，占42.7%，共培养出77株病原菌，其中革兰阴性菌50株，占64.9%，革兰阳性菌8株，占10.4%，真菌19株，占24.7%革兰阴性菌中铜绿假单胞菌居首位一项我国研究，对2
11、009年1月至2012年10月入住的124例支气管扩张症急性加重期的患者的痰培养和药敏试验结果进行分析张盛斌等，中国感染与化疗杂志2013年9月20日第13卷第3期P380-383革兰阴性菌真菌支气管扩张急性加重的危险因素非急性加重组（n=101）急性加重组（n=127）051015202530318.1痰培养中PA检出率%痰培养中检测出PA是支气管扩张症发生急性加重的危险因素P=0.021连续入选2008年1月至12月首度医科大学北京安贞医院因支气管扩张急性加重入院的患者254例，出院后随访一年，根据1年内是否再次发生急性加重将病例资料分为急性加重组和非急性加重组，以分析相关危险因素焦瑞等，
12、中华医学杂志2015年1月27日第95卷第4期P273-276囊性肺纤维化加重的病原流行病学CF的加重原因不是新菌株的获得，而是定植菌的扩增2004年囊性纤维化患者注册基金会数据：呼吸道病原菌伴随患者年龄增加的变化趋势，总体检出以铜绿假单胞菌最为常见，占57.3%。GossCHetal,Thorax2007Apr;62(4):360-7囊性肺纤维化患者每年加重的比例和次数GossCHetal,Thorax2007Apr;62(4):360-7随着年龄的增加，每年CF加重的患者比例和次数也增加，另外，有数据显示对于小于6岁的急性加重患者有23%需要静脉抗生素治疗，而对于大于18岁的加重患者，则有
13、63%需要静脉抗生素治疗结构性肺病引起肺部防御功能下降可能是易感染PA的主要原因持续感染模型目前对结构性肺病患者中PA检出率为何较高，暂无定论1.Williams BJ,et al.Respirology.2010 Oct;15(7)1037-56.2.张盛斌等，中国感染与化疗杂志2013年9月20日第13卷第5期 P380-383分析易感PA可归因于：PA的高致病性和高度适应性：广泛存在于病房及环境中，本身具有鞭毛和黏多糖，对呼吸道粘膜上皮黏附性强宿主长期免疫防御缺陷：反复住院，肺功能差，病情重，长期使用抗生素，机体抵抗力低下纤毛和鞭毛介导的结合细胞侵袭生物膜发展细胞死亡采集黏液生物膜发展瞬
14、态感染模型PA感染的模型17/29p0.04出院3年后患者死亡率(%)PA感染的AECOPD患者在出院三年后的总体死亡率高，达58.6%，显著高于对照组FEV1%PA感染无PA感染P0.05PA感染的支气管扩张患者的FEV1%(45.418.5)%，显著低于对照组，肺功能更差治疗失败率(%)多重耐药和泛耐药PA显著增加CF发作期患者的治疗失败率，分别为45.5%、61.1%p=0.006p=0.003结构性肺病PA感染的危害：增加患者死亡率、增加临床治疗失败率使患者FEV1显著降低结构性肺病PA感染患者预后差，病情严重1.AlmagroP,etal.Respiration.2012;84:36
15、-43.2.田欣伦,等.中国呼吸与危重监护杂志.2013;12(6):576-580.3.ParkinsMD,etal.CHEST.2012;141(2):485-493.53/152(45.418.5)%(58.227.4)%多重耐药PA感染泛耐药PA感染结构性肺病PA感染社区获得性肺炎医院获得性肺炎Part1Part2Part3PA与呼吸系统感染社区获得性肺炎CAP医院获得性肺炎HAP铜绿假单胞菌引起的CAP0204060806228重症CAP比例(%)PA引起的CAP发病率低，占4%（77/2023），临床预后差0510152018605101513730天死亡率(%)住院天数（天)nP
16、A引起的CAPn其他病原菌引起的CAP研究共纳入5384例CAP患者，其中2023例患者得到了病原学诊断。由PA引起的CAP共77例，占4%。PA中32%为多重耐药菌，68%为非多重耐药菌。CillonizCetal,Chest2016Aug;150(2):415-25CAP患者特点其他病原菌(n=1946)铜绿假单胞菌(n=77)P值平均年龄（y）65.271.40.008既往抗生素使用人数（%）400（21.5）24（34.3）0.012吸入性皮质激素人数（%）360(18.8)33(44.6).001COPD患者人数（%）341（17.9）29（38.7）.001既往肺炎史患者人数（%）
17、268(14.3)21(28.0)=0.001PA引起的CAP的临床流行病特点lPA引起CAP患者多为老年男性，既往抗生素使用史比例，吸入性皮质激素使用比例，COPD患者的比例，既往肺炎史比例较其他病原体引起CAP患者高。CillonizCetal,Chest2016Aug;150(2):415-25.MDR 铜绿引起CAP的危险因素变量 单变量多变量OR95%CIP值OR95%CIP值既往抗生素使用史3.441.11-10.640.0323.321.07-10.310.038既往肺炎史3.241.06-9.870.039-白细胞数10109/L3.661.13-11.820.030-Cill
18、onizCetal,Chest2016Aug;150(2):415-25铜绿导致CAP的多变量分析显示，既往抗生素使用史是唯一与MDR PA相关的危险因素MDRPA导致CAP的单变量多变量Logistic回归分析PA在HAP中的流行病学特点18.1%18.1%2003年9.6%9.6%1975年PA在HAP中比例增加美国疾病预防控制中心（CDC）的全国医院感染研究数据显示：PA导致感染的总病死率42.1%-87.0%直接病死率32.0%-42.8%中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2014;37(1)9-15HAP中PA的分离率居高不下铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌不动杆菌克雷伯
19、菌肠杆菌属02040608010012014016018017114814813281分离菌株数在北京、上海和广州6所大学教学医院回顾调查2001年1月至2003年12月间呼吸道标本培养致病菌阳性的HAP病例。共有562例患者入选，分离出致病菌918株，前五位分别为：胡必杰等中华结核和呼吸杂志2005年2月第28卷第2期P112-116NO.1NO.1不同发病时间的HAP中病原体构成差异细菌名称 早发HAP中发HAP晚发HAPP值菌株构成比（%）菌株构成比（%）菌株构成比（%）铜绿假单胞菌2414.67716.67024.20.012金黄色葡萄球菌1911.67115.35820.00.050
20、MRSA137.96814.75619.30.005克雷伯菌属3018.36714.43512.10.192嗜血杆菌属74.381.7000.003肺炎链球菌42.420.4000.006胡必杰等中华结核和呼吸杂志2005年2月第28卷第2期P112-116早发性HAP以克雷伯菌最常见，肺炎链球菌和嗜血杆菌占一定比例晚发性HAP以铜绿假单胞菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌为主黏液型PA会产生藻酸盐，容易产生耐药性，免疫逃逸和免疫原性。PA与呼吸系统感染包括结构性肺病PA感染，CAP感染，HAP感染。PA存在于结构性肺病的各阶段，包括稳定期，细菌感染引起急性加重期1.对于AECOPD,最常见的为铜
21、绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌及肺炎链球菌2.支气管扩张症急性加重的病原体最常见的为PA3.囊性肺纤维化加重的原因不是新菌株获得，而是定植菌的扩增。4.结构性肺病引起肺部防御功能下降可能是易感染PA的主要原因PA引起的CAP发病率低，但临床预后差。不同发病时间的HAP中病原体构成差异，PA检出率高，尤其在晚发性HAP中PA更常见。小结PA感染的治疗充分的疗程12 23选择有抗PA活性的抗菌药物，通常需要联合治疗根据PK/PD理论选择正确的给药剂量和用药方式45消除危险因素重视抗感染外的综合治疗宿主因素，如基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物治疗、其他与发病相关的危险因素如机械通气与否及时间
22、等正接受非抗PA抗菌药物治 疗的患者如果病情一度好转，复又加重，在时间上与PA的出现相符合，并排除其他因素引起的病情加重从标本采集方法、标本质量、细菌浓度、涂片所见等，综合评价阳性培养结果的临床意义，如痰培养多次提示PA优势生长则具有较大的临床意义有与下呼吸道感染相符合的临床症状、体征和影像学上出现新的、或持续的、或加重的肺部渗出、浸润、实变中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2014;37(1)9-15.治疗指征PA感染药物选择中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2014;37(1)9-15.2012年CHINET显示PA对磷霉素的敏感率为53.6%，与其他药
23、物联用.磷霉素：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南和比阿培南抗铜绿假单胞菌碳青霉烯类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟，头孢哌酮/舒巴坦抗PA头孢菌素及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂：如哌拉西林/他唑巴坦，是治疗PA的基础用药之一抗PA青霉素及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂：多粘菌素B，多粘菌素E，主要应用于XDR-PA菌株或联合治疗应用于PDR-PA菌株。此类药物肾毒性明显多粘菌素：氨曲南可试用于对青霉素及头孢菌素过敏及产金属酶G-感染者，多联用抗PA噻肟单酰胺菌素类：环丙沙星和左氧氟沙星，左氧氟沙星口服吸收率更高，肺组织浓度高.2014CHINET显示PA对左氧的敏感率为81%抗抗PAPA喹诺酮类喹诺酮类：阿米卡星的活性最强，不单独用于肺部感染，耳肾毒性反应不依赖于血药浓度，主张单次给药，疗程不超过1周氨基糖苷类：