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1、原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识（2015年版）近年来原发性骨髓纤维化（PMF）的研究进展猛，为给我国血液科医生提供规范化的临床实践指导，由中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组牵头组织国内相关专家，从循证医学角度出发，经广泛征求意见并反复多次修改，在PMF的诊断程序、实验室检查、诊断标准和治疗原则等方面最终达成共识。一、名词和术语按骨髓纤维化（MF）研究和治疗国际工作组（IWG-MRT）达成的术语共识，推荐使用:PMF 真性红细胞增多症后MF（Post-PV MF）原发性血小板增多症（ET）后MF（Post-ET MF）。二、诊断程序1.病史采集必须仔细询问患者年龄、有无栓塞病史、有无心
2、血管高危因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和充血性心力衰竭），有无疲劳、早饱感、腹部不适、皮肤瘙痒和骨痛，有无活动力、注意力、此前1年内体重下降情况，有无不能解释的发热（37.8）或重度盗汗及其持续时间，家族有无类似患者等。建议采用骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表（MPN-SAF-TSS）对患者进行症状负荷评估。2.实验室检查以下实验室检查应作为疑诊PMF患者必检项目：外周血细胞计数；骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数；骨髓活检病理细胞学分析和网状纤维（嗜银）染色；染色体核型分析；JAK2、MPL和CALR基因突变和BCR-ABL融合基因检测，TET2、ASXL1、SRSF2、EZH2、IDH1/
3、2、DNMT3A等基因突变作为备选检查推荐3；血清EPO水平测定；肝脏、脾脏超声或CT检查。有条件单位推荐应用MRI测定患者脾脏容积。三、诊断标准1.MF分级标准：MF的诊断有赖于骨髓活检，为了保证准确病理分析，活检组织长度至少应1.5cm，采用石蜡包埋，切片厚度为34 m。MF分级标准采用欧洲MF分级共识标准（附表1）。表1 欧洲骨髓纤维化（MF）分级共识标准分级 描述MF-0 散在线性网状纤维，无交叉，相当于正常骨髓MF-1 疏松的网状纤维，伴有很多交叉，特别是血管周围区MF-2 弥漫而且浓密的网状纤维增多，伴有广泛交叉，偶尔仅有局灶性胶原纤维和（或）局灶性骨硬化MF-3 弥漫且浓密的网状
4、纤维增多，伴有广泛交叉，有粗胶原纤维束，常伴有显著的骨硬化2.PMF的诊断标准：采用2014年修订的WHO（2008）诊断标准（表2）。由于80%90%的PMF患者有JAK2 V617F、CALR或MPL基因突变，因此，修订标准中将WHO（2008）PMF主要诊断标准中第3条修订为“有JAK2、CALR或MPL突变”，在次要诊断标准增加“有克隆性标志（如异常染色体核型）或无反应性骨髓纤维化证据”。导致反应性骨髓纤维化的常见原因有感染、自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病、毛细胞白血病或其他淋系肿瘤、骨髓增生异常综合征（MDS）、转移性肿瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患。表2 原发性骨髓纤维化诊断标准注：
5、诊断需符合3 条主要标准，或第1和第2 条主要标准和所有3 条次要标准纤维化前期（prefibrotic）PMF 应与ET 进行鉴别，二者的鉴别主要是依靠骨髓活检病理细胞学形态分析：“真正”ET患者年龄调整后的骨髓增生程度无或轻微增高，髓系和红系造血无显著增生，巨核细胞胞质和细胞核同步增大，体积大至巨大，细胞核高度分叶（鹿角状），嗜银染色纤维化分级常为MF-0；纤维化前期PMF 患者年龄调整后的骨髓增生程度显著增高，髓系造血显著增生，红系造血减低，巨核细胞细胞核体积的增大超过胞质，体积小至巨大，成簇分布，细胞核低分叶呈云朵状，嗜银染色纤维化分级常为MF-0 或MF-1。应与MDS合并MF进行鉴
6、别诊断：近50%的MDS患者骨髓中有轻 中度网状纤维增多（MF-0 或MF-1），其中10%15%的患者有明显纤维化（MF-2或MF-3），与PMF 不同的是，MDS合并MF常为全血细胞减少，异形和破碎红细胞较少见，骨髓常示明显三系发育异常，胶原纤维形成十分少见，而且常无肝脾肿大。PMF 患者确诊后应根据国际预后积分系统（IPSS）、动态国际预后积分系统（DIPSS）或DIPSS-Plus 预后积分系统（表3）对患者进行预后分组。IPSS 适合初诊患者，而DIPSS 和DIPSS-Plus则适合患者病程中任一时间的预后判定。IPSS 和DIPSS 均不适合Post-PV MF和Post-ET
7、MF患者的预后判定，国际上迄今尚无适合Post-PV MF和Post-ET MF患者预后判定的积分系统。四、预后判断标准表3 国际预后积分系统（IPSS）和动态国际预后积分系统（DIPSS）注：a 不良预后染色体核型包括复杂核型或涉及+8、-7/7q-、i（17q）、-5/5q-、12p-、inv（3）或11q23 重排的单个或2 个异常。IPSS分组：低危（0 分）、中危-1（1 分）、中危-2（2 分）、高危（3 分）。DIPSS分组：低危（0 分）、中危-1（1 或2 分）、中危-2（3 或4 分）、高危（5 或6分）。DIPSS-Plus 分组：低危（0 分）、中危-1（1 分）、中危
8、-2（2 或3 分）、高危（46 分）针对中国PMF 患者特征修订的IPSS（IPSSChinese）或DIPSS（DIPSS-Chinese）积分如下：IPSS 或DIPSS 低危组积0 分；IPSS或DIPSS中危-1、触诊脾脏肿大或PLT100109/L 积1 分；IPSS或DIPSS 中危-2 积2 分；IPSS 或DIPSS 高危积3分。依据积分分为低危（01 分）、中危（23 分）和高危（45 分）三组。五、治疗PMF 患者面临一系列临床问题，如贫血、脾脏肿大、体质性症状、症状性髓外造血等，应尽早确认这些临床问题并给予适当处理。1.如何治疗贫血：HGB100 g/L 时应开始贫血治
9、疗。现今已证实对PMF贫血有效的药物有糖皮质激素、雄激素、EPO和免疫调节剂，但所有这些药物均有不足之处，目前尚未进行临床对照试验。雄激素可使1/31/2 患者的贫血得到改善，糖皮质激素可使1/3 严重贫血或血小板减少的患者得到改善，因此，伴贫血和（或）血小板减少的患者初治时可联合雄激素（司坦唑醇6 mg/d 或达那唑200 mg每日3 次口服）和糖皮质激素（泼尼松30 mg/d），至少3 个月。如果疗效好，雄激素继续使用，糖皮质激素逐渐减量。EPO 治疗PMF 的观点尚不统一。有作者对已发表文献进行Meta 分析的结论是EPO治疗PMF贫血的有效率为30%40%。主要适用于血清EPO100
10、U/L 的贫血患者，常用剂量为每周3000050000 U。沙利度胺单药用量为100400 mg/d。小剂量沙利度胺（50 mg/d）联合泼尼松（0.5 mgkg-1d-1）较单用沙利度胺能提高疗效并减少不良反应。来那度胺单药治疗MF的期临床试验结果表明，贫血、脾大和血小板减少的有效率分别为22%、33%和50%。在来那度胺（PLT100109/L 患者起始剂量为5 mg/d，PLT100109/L 患者起始剂量为10 mg/d，连续服用21 d、停药7 d，28 d 为1 周期）联合泼尼松（30 mg/d）的期临床试验中，贫血和脾大的有效率分别为30%和42%。2.如何治疗脾大：有症状的脾脏
11、肿大患者的首选药物是羟基脲，该药也用于控制有症状的血小板增多和（或）白细胞增多。脾区照射只能暂时获益。脾切除术仍为药物治疗无效的脾脏肿大患者可行的治疗选择。羟基脲缩脾的有效率约为40%。羟基脲治疗无效的患者可改用其他骨髓抑制剂，如静脉克拉屈滨（5 mgm-2d-1，输注2 h，连用5 d，1 个月为1 个疗程，重复46 个疗程），口服马法兰（2.5 mg每周3 次）或口服白消安（26 mg/d，密切监测血常规）。相对而言，在PMF治疗中，干扰素-的耐受性差且疗效有限。受累区放射治疗可缓解肝、脾肿大所致的饱胀症状，但症状缓解时间较短（中位期间36 个月）。脾区照射的总剂量为0.10.5 Gy（分
12、为510 次照射），可出现因血细胞减少而致的10%以上的死亡率。对于药物治疗无效的有症状的脾脏肿大患者可考虑脾切除术。3.如何治疗体质性症状：当前推断细胞因子的异常产生与PMF相关体质性症状和恶病质有因果关系。PMF患者的体质性症状可很严重，须视为一个重要的治疗指征。针对脾脏肿大的治疗常可部分缓解体质性症状。芦可替尼（Ruxolitinib）可显著改善PMF的体质性症状。4.如何治疗非肝脾内的造血：胸椎椎体是PMF患者非肝脾性髓外造血（EMH）的最常见部位。其他的部位包括淋巴结、肺、胸膜、小肠、腹膜、泌尿生殖道和心脏。当出现临床症状时，可采用低剂量病灶局部放疗（0.11.0 Gy，分为510
13、次照射）。目前，低剂量放疗是MF相关非肝脾EMH的治疗选择。5.脾切除术：PMF脾切除术的围手术期死亡率为5%10%，术后并发症见于约50%的患者。并发症包括手术部位出血、血栓形成、膈下脓肿、肝脏加速肿大、血小板极度增多和伴原始细胞过多的白细胞增多。考虑脾切除的患者须体能状况良好且无弥漫性血管内凝血的临床或实验室证据。脾切除术的指征包括有症状的门脉高压（如静脉曲张出血、腹水），药物难治的显著脾肿大伴疼痛或合并严重恶病质，以及依赖输血的贫血。相反，严重的血小板减少是即将发生白血病转化的标志，切脾对此类患者的总体预后不会有良好的影响。脾切除术前推荐的预防性措施包括给予降细胞药物和抗凝药物。应维持P
14、LT200109/L 患者推荐起始剂量为20 mg 每日2 次；PLT（100200）109/L 患者推荐起始剂量为15 mg 每日2 次；PLT（50100）109/L 患者推荐起始剂量为5 mg 每日2 次。前4 周不应增加剂量，调整剂量间隔至少2 周，最大用量为25 mg 每日2 次。治疗过程中PLT100109/L 应考虑减量；PLT50109/L 或中性粒细胞绝对值0.5109/L 应停药。芦可替尼最常见的血液学不良反应为3/4 级的贫血、血小板减少以及中性粒细胞减少，但极少导致治疗中断。治疗过程中出现贫血的患者可加用EPO 或达那唑。停药应在710 d 内逐渐减停，应避免突然停药，
15、推荐停药过程中加用泼尼松2030 mg/d。7.异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）：allo-HSCT 是目前唯一可能治愈PMF的治疗方法，但有相当高的治疗相关死亡率和罹病率。常规强度预处理的allo-HSCT患者的1 年治疗相关死亡率约30%，总体生存率为50%。减低强度预处理者，5年中位生存率约为45%，与治疗相关和复发相关死亡率相近。与之相比，最近的一项研究显示，符合移植条件（IPSS 高危或中危-2 患者，60 岁）但未行HSCT 的PMF患者，1 年和3 年生存率分别为71%95%和55%77%。对于预计中位生存期短于5 年且符合移植条件者，应权衡allo-HSCT 相关合并
16、症的风险。这将包括IPSS 高危（中位生存期约27 个月）或中危-2（中位生存期约48 个月）患者，以及输血依赖（中位生存期约20 个月）或有不良细胞遗传学异常（中位生存期约40 个月）的患者。还必须考虑其他可导致allo-HSCT失败的不良因素：红细胞输注负荷，重度脾大，使用非HLA 相合的同胞供者，HSCT 合并疾病指数（HCT-CI）评分高，高龄，疾病晚期和非HLA完全相合的无关供者。如选择allo-HSCT，应咨询有丰富HSCT经验的医生。8.急变期的治疗：该期患者的任何治疗效果都很差，应考虑试验性或姑息性治疗。应考虑对有选择的患者进行强烈诱导化疗，然后行allo-HSCT进行巩固。对于拟行HSCT 的患者，HSCT 前只要疾病逆转至慢性期，也许不需达完全缓解。六、疗效判断标准2005 年欧洲骨髓纤维化网（EUMNET）提出了一项疗效判断标准，将疗效分为临床血液学疗效、骨髓组织学疗效和细胞遗传学疗效3 个层面进行判断。2006 年IWG-MRT 针对该疗效判断标准的不足，又提出了一个疗效判断标准。本共识疗效标准采用2013 年的EUMNET 和IWG-MRT 共识标准（表4）。