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1、癌痛治癌痛治疗药物的合理物的合理选择11三个阶梯用药的不同选择22阿片受体与羟考酮44确保全程无痛主要内容33奥施康定的临床优势European Association for Palliative Care(EAPC)对对癌痛治癌痛治疗现疗现状的状的评评价价“缓解癌痛的关键在于合理应用阿片类镇痛药物，但目前指导临床实践的证据却匮乏得令人震惊”阶梯镇痛是1986年WHO癌痛指南的核心，尽管已获全球性认可，但由于缺乏对有关证据和知识的不断更新，加之阿片类药物在可获得性方面遭遇的困难，妨碍了癌痛的有效缓解”“在癌痛治疗领域，开展随机对照研究面临着诸多困难，因此目前缺乏强有力的循证医学证据可供参考临
2、临床常用的床常用的镇镇痛痛药药物物非甾体抗炎药(NSAID)-COX-1抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等-COX-2抑制剂：对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、尼美舒利、赛洛昔布等洛昔布等中枢镇痛药：曲马多阿片类药：可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、盐酸二氢埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡其他辅助用药-皮皮质激素激素类药物：物：强的松、的松、强的松的松龙、氟美松氟美松-抗惊厥抗惊厥药物：物：卡卡马西平、加巴西平、加巴喷丁丁-三三环类抗抑郁抗抑郁药：阿米替林、丙咪阿米替林、丙咪嗪、多、多虑平平(多多赛平平)、氯丙咪丙咪嗪等等药物止痛治疗原则(WHO癌痛三阶梯
3、止痛治疗指南)123重度疼痛强阿片类 非阿片辅助用药弱阿片类非阿片 辅助用药非阿片 辅助用药轻度疼痛中度疼痛阿片类药物 -控缓释剂型 -即释剂型+NSAIDs+辅助用药难治性疼痛脊柱/硬膜外阿片类药物 可乐定 局部麻醉剂选择性的神经阻滞神经损毁术氯胺酮Total Sedation对乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs 辅助用药针对针对不同患者的不同患者的“三三阶阶梯梯”止痛治止痛治疗疗新新设设想想 Fine PG.Anesth Analg 2005;100:183-8.轻到中度疼痛 中到重度疼痛或疼痛没有得到控制第一第一阶阶梯梯(轻轻度癌痛度癌痛)用用药药规律口服对乙酰氨基酚或其它NSAIDs可配
4、合使用第二阶梯药物(弱/强阿片类药物)-可待因-曲马多-羟考酮-羟可酮-氢吗啡酮也可使用低剂量强阿片类药物 药名剂量 日限量阿司匹林 500-1000mg/4-6h6g 对乙酰氨基酚 650-1000mg/6h 2g 布洛芬400-500mg/6h 3.2g 双氯芬酸 25-100mg/6h 舒林酸150-200mg/12h 400mg 非诺洛芬 200-400g/4-6h 3.2g意施丁25-75mg/12h200mg非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应因此如果疼痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物NSAIDs镇痛剂量的天花板效应 NSAIDs的胃的胃肠肠
5、道副作用道副作用英国COX1抑制剂导致消化道出血每年2000人内镜下消化道溃疡症状性溃疡出血性溃疡美国250000名连续两个月使用NSAIDs的报告致死性出血性溃疡20%1/701/1501/1200 NSAIDs的心血管副作用的心血管副作用NSAIDs增加患者发生心血管事件(如心脏病发作和中风)的相对危险性尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察美国FDA对长期应用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使用以及对COX2抑制剂的心血管反应提出警告，并规定对所有该类药物需加黑框警告 对对乙乙酰酰氨基酚的肝毒性氨基酚的肝毒性 警惕迟发型肝脏毒性及胆汁淤积即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略
6、通常发生在连续应用、剂量大于2-4g/日或原有肝功能损害者建议处方：-成人常用量：0.3-0.6g/次，每4小时1次，4次/日，不宜超过2g/日 退热疗程一般不超过5天，镇痛不宜超过10天 -儿童常用量：口服，按体重10-15mg/kg/次或按体表面积1.5g/m2/次，1次/4-6小时；12岁以下的小儿不超过5次/24小时。疗程不超过5天第二第二阶阶梯用梯用药药适宜人群：-轻至中度疼痛患者-规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药疼痛仍控制不佳NSAID类药物联合第二阶梯药物(可待因、曲马多)：不增加副作用的基础上提高镇痛效果低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮)也可作为第二阶梯的替代药物强阿
7、片类药物前移Lancet Oncol.2012;13:e58-68.特点和建议可待因仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量360mg曲马多仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量400mg氢可酮仅为2阶梯阿片类药物：某些国家用于替代可待因羟考酮低剂量(eg，20mg/d)单独或与对乙酰氨基酚联合使用时为2阶梯阿片类药物吗啡低剂量(e g，30mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物氢吗啡酮低剂量(e g，4mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物*最初定义为弱阿片类药物WHO-2阶梯阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者目前的欧洲共识第三第三阶阶
8、梯用梯用药药强阿片类药物无“好坏”之分，但有适宜 之别；吗啡的疗效与其它阿片类药物相比，并无特别过人之处口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差异，均可推荐作为首选第三阶梯阿片药物用于中重度癌痛的治疗 一些传统阿片类药物(羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮等)，已研制了许多新剂型，在全球范围内的可获得性得到了明显改善慢性疼痛不提倡使用慢性疼痛不提倡使用哌哌替替啶啶弱：镇痛作用仅为吗啡的1/10长：体内代谢半衰期13-18小时短：作用时间仅2.5-3.5小时易产生流弊代谢产物去甲哌替啶很弱，毒性增强了1倍，主要为-轻者：者：烦躁、焦躁、焦虑、肌、肌颤、抽搐、抽搐全身全身-重者：重者：癫痫大大发
9、作作中枢中枢-心心脏：致命性：致命性 正性正性频率：心率加快率：心率加快 负性肌力：心肌收性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血减弱，体位性低血压 长期使用 对人体危害严重 不符合 三阶梯止痛原则 不符合 全球麻醉药品消耗潮流 严防流弊为什么不推荐长期使用即释吗啡？NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量配角抢戏变主角 贴剂贴剂(芬太尼芬太尼)不宜首不宜首选选影响因素较多，不易掌控，如
10、：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放不作为首选只能用于阿片耐受患者(二线)不能口服者可作为首选(一线)缓慢起效不易调整剂量芬太尼贴剂的欠缺易脱落，出汗、洗浴需小心皮肤过敏红、肿、痒需要标记时间芬太尼贴剂只能用于阿片类药物耐受的情况，对不能口服者应作为首选口服吗啡日剂量60mg/日，或口服羟考酮：30mg/日，或其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间FDA is looking into reports of death and other serious side effects from overdoses
11、of the narcotic fentanyl in patients using the fentanyl transdermal skin patches for pain control.Directions for using the fentanyl skin patch must be followed exactly to prevent death or other severe side effects that can happen from using too much(overdosing)fentanyl.1.芬太尼透皮贴剂英文说明书 2.Volume 2,lssu
12、e 2 September 2008 from MHRA and CHM芬太尼贴剂的定位最佳镇痛药的选择取决于1.疼痛强度 2.现行的镇痛治疗 3.伴随疾病常用阿片类药物 阿片类药物转换：镇痛和副作用之间更好的平衡 不推荐用于癌痛的药物若副作用明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量不足 吗啡 羟考酮 氢吗啡酮 芬太尼丙氧氨酚哌替啶混合激动-拮抗剂(地佐辛)部分激动剂安慰剂NCCN指南：合理选择阿片类药物卫生部办公厅文件：GPM阿片类镇痛药物的使用方法短效阿片类：吗啡即释片长效阿片类：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等慢性
13、癌痛治疗，阿片受体激动剂类药物维持用阿片类药 首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收给药，合并临时皮下注射，必要时可自控镇痛给药卫生部办公厅文件.卫办医政发2011161号11三个阶梯用药的不同选择22阿片受体与羟考酮44确保全程无痛主要内容33奥施康定的临床优势药物受体类型 吗啡+羟考酮+芬太尼+美沙酮+-+哌替啶+-羟考酮对受体作用更强羟考酮临床应用可能的优势羟考酮和吗啡通过作用于阿片不同受体的强度差异(K)，产生各自不同的抗伤害效应Nielsen et al 2000缺乏人体实验数据可能因为羟考酮作用于K受体的程度与吗啡有差异吗啡耐受大鼠羟考酮耐受大鼠羟考酮：效果很好吗啡：作用不明
14、显内内脏脏痛的特点及性痛的特点及性质质弥散牵涉痛：内脏痛的独特表现，是中枢痛觉加工使疼痛范围扩展的结果，是中枢神经系统敏化的重要临床指标 敏化(放大)作用：外周损伤后逆行导致中枢神经有所改变，使传入信号强度比实际大得多钝痛或绞痛：周围脏器肿瘤浸润或空腔脏器扩张引起内脏伤害性疼痛部位不确切，性质难描述：部分患者(老人、儿童等特殊群体)对疼痛与不适区分困难受情感及植物神经功能障碍的影响加重因素：内脏炎症加重患处及邻近组织的疼痛反应受体在内脏痛中地位非常重要，尤其在周围神经，缺乏受体的小鼠易患肠炎外周受体激动剂显效，不引起中枢样的不良反应受体激动剂不会抑制肠道蠕动或引起便秘受体激动剂在急性炎症时，几
15、乎不损伤胃粘膜，还有很好的保护作用，优于受体激动剂受体在慢性内脏炎症时较受体更易上调内脏痛与受体关系密切NCCN：羟羟考考酮对酮对神神经经病理痛的病理痛的镇镇痛作用痛作用 与炎症有关的疼痛试用NSAIDs或糖皮质激素 不伴有肿瘤急症的骨痛 神经压迫或炎症考虑NSAIDs或放疗等试用糖皮质激素 预期对抗肿瘤治疗 可能有效的疼痛病变试用放疗、激素或化疗 神经病理性疼痛阿片类药物无法充分缓解：试用抗抑郁/惊厥药和局部药物合理剂量试用2-3周后结果不理想：考虑疼痛科转诊/疼痛专科医师会诊或求助于麻醉师/神经外科医师羟考酮对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用奥施康定有效缓解中重度癌性神经病理痛Antoni
16、o Gatti,et al.Eur Neurol 2009;61:129-37.奥施康定联合普瑞巴林治疗中重度癌性神经病理痛疗效显著，平均NRS值比治疗前降低了80%，且两药的平均剂量分别减少22%和51%奥施康定组普瑞巴林组治疗后NRS值变化研究结束时各组药物剂量变化普瑞巴林组联合治疗组NRS平均值奥施康定组p0.003p0.001010020030022%51%联合治疗组平均剂量(mg/天)治疗时间(天)0 7 14 21 28 35 56 75 90100意大利11所疼痛治疗病房409例中重度神经病理痛癌症患者(6个月)疗效和安全性研究联合优势11三个阶梯用药的不同选择22阿片受体与羟考
17、酮44确保全程无痛主要内容33奥施康定的临床优势2012欧洲癌痛的阿片类药物镇痛指南：低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮)可作为第二阶梯的替代药物奥施康定适应症：用于缓解持续的中度至重度疼痛-强效：作用明显-持续：从中度疼痛开始无需中途换药-广谱：对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用-舒适：与阿片类药物复合制剂(如氨酚羟考酮)相比镇痛治疗同时，改善睡眠，提高生活质量，患者依从性好单一阿片制剂，不会产生肝、肾，造血系统等器官器质性损害，不影响重要脏器功能，不影响癌症患者继续相应的放化疗治疗AcroContin缓释技术：药物双相释放约38%的药物快速释放，快速起效约62%的药物缓慢释放，持久镇痛盐酸
18、羟考酮AcroContin技术奥施康定片 Mandema Jw et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56奥施康定奥施康定血血药浓药浓度更平度更平稳稳 Mandema Jw et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56即释型药物普通控释型药物奥施康定(采用AcroContin技术)血药浓度小时Mandema JW et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56.梁文权生物药剂学与药物动力学奥施康定奥施康定血血药浓药浓度平度平稳稳且无且无“峰谷峰谷”现现象象即释部分：初次使用使血药浓度迅速提高；重复使用使血药浓度平稳且
19、持续12小时缓释部分：维持12小时的有效血药浓度，使血药浓度平稳，避免“峰谷”现象 血药浓度模型曲线实际血药浓度曲线中毒浓度有效浓度血药浓度小时奥施康定奥施康定起效快、滴定快起效快、滴定快Hongming Pan,et al.Clin Drug Invest 2007;27(4):259-67.起效时间完成剂量滴定(稳定的剂量水平)时间30.132.928.78.3015304560min44.937.58.88.802040601天2天3天其它91.7%患者服用奥施康定片后60分钟内起效前瞻性、开放式、多中心临床研究：216例中重度癌痛患者；服用剂量为10-320mg；89%的患者日服用量为
20、10-30mg患者比例%患者比例%91.7%82.4%82.4%患者在2天内完成剂量滴定奥施康定奥施康定不良反不良反应应可耐受可耐受Martin E.Hale,et al.The Clinical Journal of Pain.1999;15(3):179-83.双盲、交叉、对照研究：奥施康定治疗57例慢性中重度腰背痛患者患者分别给予羟考酮控释和即释剂型，剂量滴定10天，双盲、交叉治疗4-7天除便秘外，其余不良反应发生率均随治疗时间的延长而下降423234291538136360153045恶心嗜睡便秘滴定阶段10天(n=57)第一阶段(n=47)第二阶段(n=47)交叉治疗后患者比例(%)
21、慢性疼痛长期服用奥施康定安全性良好随机、双盲、安慰剂对照研究：奥施康定长期治疗106例中重度慢性疼痛患者不良反应评估结果Smifotd H,et al.Arch Intern Med.2000;16(27):853-60.四种典型不良反应便秘、嗜睡、恶心、瘙痒均随治疗时间延长而显著减少(p0.001)平均持续时间比(%)恶心7550250瘙痒便秘嗜睡7550250便秘程度显著减少0 12 24 36 48 60 72 0 12 24 36 48 60 72 周11三个阶梯用药的不同选择22阿片受体与羟考酮44确保全程无痛主要内容33奥施康定的临床优势癌痛治癌痛治疗疗的基本精神：无痛的基本精神：
22、无痛以人为本，以仁为本让癌症患者无痛维护人权让癌症患者疾病的全程充分无痛循证、循效、个体化“人人们们都需要空都需要空间间来回来回归归本我本我”“你重要，因为你是你；你重要，即使在生命的最后一刻”我并不想改变这个世界，我只想改变人们忍受的痛苦我意识到对于病人，我们不仅需要帮助他们减轻疼痛，更需要对他们进行全面细致的照顾。人们都需要空间来回归本我“我称这是整体疼痛：他们在去世前忍受着肉体痛楚、精神痛楚、心理痛楚还有社交痛楚，这些都是必须面对的痛楚”西西里-桑德斯女士(1918-2005)终终末期患者也末期患者也应应充分止痛充分止痛持续镇痛：不因血压、呼吸或意识下降减少吗啡用量，维持止痛 治疗剂量滴
23、定，使患者处于舒适状态逐渐减量：如欲减少吗啡用量，每24小时减少50%，避免戒断 症状或疼痛危象，不使用阿片拮抗剂尊重患者：尊重其意愿和选择，使止痛治疗和避免意识障碍之间 维持“倾向患者意愿的平衡”改变途经：p.o、iv、sc、舌下、经皮均可选择镇静治疗：对难治性疼痛可考虑使用，与“安乐死”无关，没有证据证明镇静治疗可促进死亡癌症全程充分止痛的癌症全程充分止痛的经验经验之之谈谈一定要在“第一时间”治疗，一定要给予“全程足量”治疗不使用药物是万万不行的，只靠药物是远远不够的不使用阿片类药物是万万不行的，只靠阿片类药物是远远不够的没有两个完全相同的癌痛患者，没有两种完全相同的癌痛治疗没有统一的“最佳药物”，没有统一的“最大剂量”总结总结癌痛治疗药物的选择仍是治疗难点强阿片类药物在癌痛治疗中有着举足轻重的地位奥施康定起效快、作用时间长、安全有效，是癌痛治疗的更好选择以人为本，确保癌痛患者的全程无痛谢 谢谢谢观赏谢谢观赏