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1、依诺肝素在血管外科的应用动脉疾病急性肢体缺血：急性肢体缺血：动脉栓塞动脉栓塞 动脉血栓形成动脉血栓形成慢性肢体缺血：慢性肢体缺血：动脉粥样硬化性闭塞症动脉粥样硬化性闭塞症(ASO)血栓闭塞性脉管炎血栓闭塞性脉管炎(TAO Buergers Disease)血管炎血管炎 动脉创伤动脉创伤 腘动脉圈压综合症腘动脉圈压综合症 腘动脉外膜囊肿病腘动脉外膜囊肿病动脉瘤：动脉瘤：腹腔动脉瘤腹腔动脉瘤 周围动脉瘤周围动脉瘤急性肢体缺血X线表现线表现：急性肢体缺血的治疗药物治疗药物治疗(溶栓溶栓)外科手术外科手术血管成形术血管成形术(支架植入支架植入)预防急性事件并发症的策略预防急性事件并发症的策略血管再通的
2、策略血管再通的策略药物治疗预防随后发生的缺血药物治疗预防随后发生的缺血性事件性事件生活方式的改变生活方式的改变(如戒烟如戒烟)由于累及血管的不同，不同急性事件的治疗存在很大差异由于累及血管的不同，不同急性事件的治疗存在很大差异慢性动脉缺血的DSA表现：慢性肢体动脉缺血的药物治疗 抗凝药物：抗凝药物：普通肝素、普通肝素、低分子肝素低分子肝素、华法林、阿加曲班、水蛭素、华法林、阿加曲班、水蛭素 抗血小板药物：抗血小板药物：阿司匹林、氯吡格雷阿司匹林、氯吡格雷 扩血管药物：扩血管药物：前列地尔、西洛他唑、沙雷格酯前列地尔、西洛他唑、沙雷格酯 活血化淤：活血化淤：丹参、红花、血俯逐淤汤丹参、红花、血俯
3、逐淤汤ENOXART研究设计Samama CM.Ann Vasc Surg.1995;9:S45-S53依诺肝素依诺肝素 75 IU/Kg iv.股周围动脉重建术股周围动脉重建术femorodistal reconstructive surgery依诺肝素依诺肝素75 IU/Kg q12h10d普通肝素普通肝素150 IU/Kg q12h10d根据根据aPTT调节剂量调节剂量(1.52倍升高倍升高)普通肝素普通肝素 50 IU/Kg iv.依诺肝素组（依诺肝素组（N=100）普通肝素组（普通肝素组（N=101）术中术中术后术后8 h有效性终点：第有效性终点：第13天和第天和第30天时的桥血管内
4、血栓（动脉造影证实）天时的桥血管内血栓（动脉造影证实）安全性终点：第安全性终点：第30天时的大出血及小出血发生率天时的大出血及小出血发生率术中，隐静脉或人工血管均使用研究药物冲洗：依诺肝素/普通肝素 25,000 IU/250mg生理盐水P=0.009P=0.025有效性：依诺肝素显著减少桥血管内血栓的发生Samama CM.Ann Vasc Surg.1995;9:S45-S53第30天时的安全性终点：依诺肝素不增加大出血的风险依诺肝素（n100）普通肝素（n101）大出血1212小出血1612死亡59血小板减少症35Samama CM.Ann Vasc Surg.1995;9:S45-S5
5、3依诺肝素对比普通肝素用于血管术后过渡抗凝的研究Carol Ann Gramse.J Vasc Nurs 2001;19:42-51股腘动脉旁路移植术股腘动脉旁路移植术股周围动脉旁路移植术股周围动脉旁路移植术颈动脉内膜切除术颈动脉内膜切除术复合手术复合手术*方案方案1 普通肝素过渡至华法林普通肝素过渡至华法林（N=139）方案方案2 依诺依诺肝素过渡至华法林肝素过渡至华法林（N=56）普通肝素普通肝素 100 IU/h i.v.根据根据aPTT调节剂量调节剂量(1.52.5倍升高倍升高)依诺肝素依诺肝素 1mg/Kg s.c.q12h华法林华法林INR 达到达到23停用普通肝素停用普通肝素停用
6、依诺肝素停用依诺肝素*复合手术包括：清创术、动静脉瘘手术、取栓术、补片修补、髂股动脉旁路术、腋动脉双股动脉分流术等以依诺肝素作为桥接抗凝治疗有减少手术并发症的趋势，且显著减少因桥血管血栓而再次手术的风险普通肝素华法林（n139）依诺肝素华法林（n56）P值输血3115.505INR升高73.587再次手术血栓110.021血肿41.554桥血管闭塞80.063缺血40.255清创术70.089伤口裂开10.71330天内再次入院血肿62.584INR升高12.199狭窄60.127血栓12.199感染103.761死亡30.360卒中10.713P=0.0008P=0.004以依诺肝素作为桥接
7、抗凝治疗，可显著缩短住院时间Carol Ann Gramse.J Vasc Nurs 2001;19:42-51依诺肝素在动脉疾病中的应用推荐依诺肝素用于治疗动脉急性缺血依诺肝素用于治疗动脉急性缺血动脉溶栓治疗：动脉溶栓治疗：150 AxaIU/kg150 AxaIU/kg每日一次或每日一次或 100 AxaIU/kg100 AxaIU/kg每日两次皮下注射每日两次皮下注射动脉取栓术后：动脉取栓术后：100 AxaIU/kg100 AxaIU/kg每日两次每日两次，防止取栓段动，防止取栓段动脉血栓形成脉血栓形成治疗一般为治疗一般为5 5 7 7天。天。依诺肝素用于慢性动脉缺血的治疗依诺肝素用于
8、慢性动脉缺血的治疗动脉旁路转流术后或腔内介入治疗后：动脉旁路转流术后或腔内介入治疗后：100 AxaIU/kg100 AxaIU/kg每日每日两次两次，防止腔内血栓形成，防止腔内血栓形成。治疗一般为治疗一般为5757天。天。外周静脉疾病VTE（静脉血栓栓塞症）下肢静脉功能不全（静脉曲张）VTE深静脉血栓形成与肺栓塞1.Gillum RF.Am Heart.1987;114:1262-1264.2.Anderson et al.Arch Intern Med.1991;151:933-938.3.Silverstein et al.Arch Intern Med.1998;158:585-593
9、.单纯单纯DVTPE 伴有或不伴伴有或不伴 DVT年发生率年发生率高达高达 69/10万万高达高达 145/10万万1,2*北欧：北欧：DVT/PE在普通人群中每年发病率为在普通人群中每年发病率为1.6-1.8。*美国：每年美国：每年60万人患万人患PE,其中其中6万人死亡。万人死亡。DVT:经常得不到及时诊断绝大多数病人的深静脉血栓没有临床表现，多数病例得不到及时诊断.如果仅根据临床症状体征进行诊断：所有致死性所有致死性PE病例在死亡病例在死亡前得到诊断的不足前得到诊断的不足50 1约约80%DVT病例无临床表现病例无临床表现 2,31.Goldhaber SZ,et al.American
10、 Journal of Medicine 1982;73:822-826.2.Lethen H,et al.American Journal of Cardiology 1997;80:1066-1069.3.Sandler DA,et al.J.Royal Soc.Med.1989;82:203-205.DVT致死性致死性PE怀疑怀疑DVT的病例用客观检的病例用客观检查得到证实的比例查得到证实的比例30%静脉血栓栓塞(VTE)Hirsh and Hoak.Circulation.1996;93:2212-2245.Turkstra et al.Thromb Haemost.1997;78:4
11、89-496.Meignan et al.Arch Intern Med.2000;160:159-164.远端DVT 近端DVT肺栓塞无症状有症状7%70%致死性肺栓塞无症状病例占75%DVT（VTE）的诊断/治疗流程静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞(VTE)静脉超声静脉超声(DVT)仍然怀疑仍然怀疑连续静脉超声连续静脉超声(5天天3）停止停止继续治疗继续治疗继续治疗继续治疗肺通气肺通气/灌注显像灌注显像(PE)正常正常不确定不确定极可能极可能停止停止肺动脉造影肺动脉造影继续治疗继续治疗停止停止继续治疗继续治疗-+-+-+VTE预防措施静脉血栓临床危险因素评价彩超静脉血栓筛查非药物治疗早期活动、梯度
12、弹力袜、间歇气动足靴预防性抗凝药物肝素治疗：小剂量标准肝素、低分子肝素口服抗凝药物：华法林、阿司匹林、氯吡格雷等腔静脉滤器2008年美国胸内科医生协会（AmericanCollegeofChestPhysicians,ACCP8）手术后深静脉栓塞的预防:骨科手术应用普通肝素和依诺肝素的对比研究依诺肝素（克赛）依诺肝素（克赛）4000 Axa IU术前术前12小时开始小时开始随机化随机化全髋置换术全髋置换术依诺肝素（克赛）依诺肝素（克赛）4000aXa 皮下皮下.qd.用用14天，不满天，不满14天的用到出院天的用到出院普通肝素普通肝素5000 IU 每每8小时小时用用14天，不满天，不满14天
13、的用到出院天的用到出院普通肝素普通肝素5000 IU术前术前2小时开始小时开始Planes et al.Thromb Haemost 1988;60(3):407-10依诺肝素组DVT发生率显著低于普通肝素组051015202530所有所有 DVT近端近端 DVT依诺肝素（克赛）依诺肝素（克赛）(n=120)普通肝素普通肝素(n=108)P=0.03P=0.0147.518.52512.5DVT发生率发生率(%)Planes et al.Thromb Haemost 1988;60(3):407-10依诺肝素组与普通肝素组出血事件相当，且依诺肝素组术后输血量仅为普通肝素组的一半依诺肝素（克赛）
14、依诺肝素（克赛）普通肝素普通肝素00.511.522.53围手术期围手术期术后术后每例患者红细胞输血的平均数量每例患者红细胞输血的平均数量P=0.035P=NSPlanes et al.Thromb Haemost 1988;60(3):407-10内科卧床患者中依诺肝素预防VTE的应用MEDENOX研究设计N Engl J Med 1999;341:793-800第第 0-3天天选择患者选择患者 随机随机依诺肝素依诺肝素 20 mg安慰剂安慰剂治疗期最短治疗期最短6天，天，最长最长14天天随访期随访期依诺肝素依诺肝素 40 mg第第6-14天天 双侧静脉造影双侧静脉造影第第83-110天天随
15、访结束随访结束第第1天天 入选入选/随机分组随机分组随访期随访期MEDENOX研究显示，依诺肝素40mg显著降低第14天时的静脉血栓事件发生率达63N Engl J Med 1999;341:793-8000481216全部静脉血栓事件全部静脉血栓事件近端深静脉近端深静脉血栓血栓肺栓塞或肺栓塞肺栓塞或肺栓塞+深静脉深静脉血栓或因肺栓塞死亡血栓或因肺栓塞死亡 安慰剂安慰剂(n=288)依诺肝素依诺肝素 20 mg(n=287)依诺肝素依诺肝素 40 mg(n=291)P=0.037P=0.0002NS患者比例患者比例(%)RRR 63%RRR 65%14.9155.54.94.511.70.30
16、该获益在第该获益在第110天时仍存在天时仍存在依诺肝素40mg有降低死亡率的趋势N Engl J Med 1999;341:793-800安慰剂安慰剂依诺肝素依诺肝素 20 mg依诺肝素依诺肝素 40 mg0.800.850.900.951.00天天020406080100(983)(1073)(1022)(965)(943)P=NS生存率生存率(Total no.at risk)绝对风险降低2.5依诺肝素在预防VTE中的应用 中度危险患者（腹部手术）术前2h给予初始剂量，皮下注射 20mg,持续710d或至血栓危险消失 高度危险患者（骨科手术）术前12h起初始剂量，40mg/d，710d 骨
17、科手术中，连续每日给药40mg是有益的 内科治疗病人 40mg/d，最短6d，直至患者不需卧床为止下肢静脉功能不全下肢功能不全的手术治疗依诺肝素在治疗静脉功能不全中的应用经验静脉瓣膜手术、静脉取栓术、静脉成型术后：150 AxaIU/kg每日一次或100 AxaIU/kg每日两次皮下注射，一般为57天，防止血栓形成或复发。克赛克赛 Clexane速碧林速碧林 Fraxiparine法安明法安明 Fragmin常用低分子肝素的特性化学结构Linhardt RJ,Gunay NS.Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16不同的制造工艺导致不同的化学结构不同
18、的制造工艺导致不同的化学结构NHROHHOOOOROOHHOOOR降解端降解端CO2HHOOROO未降解端未降解端HOOROOHOCO2H那屈肝素那屈肝素达肝素达肝素ReviparinCertoparin依诺肝素依诺肝素Tinzaparin低分子肝素抗Xa:抗IIa活性的比值不同 Anti-Xa Anti-IIa 比率比率 (IU/mg)(IU/mg)Enoxaparin1 依诺肝素依诺肝素 102.8 24.9 4.1Nadroparin1 那屈肝素那屈肝素 103.6 29.9 3.5Dalteparin1 达肝素达肝素 167.2 64.2 2.4UFH3 肝素肝素 193 193 1.
19、0 1.European Pharmacopeia Commission(March 1994)2.Knoll Pharma3.Hirsh J,et al.Chest 1998;114:489S-510S4.Bergqvist D,et al.Br J Surg 1995;82:496-501Anti-Xa activity was measured using an amidolytic assay(chromogenic substrate S-2222).Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplast
20、in time4LMWH,low-molecular-weight heparinUFH,unfractionated heparinEnoxaparinNadroparinDalteparin小时小时00.511.522.533.544.5p 0.001p 0.001F.Collignon,A.Frydman,H.Caplain et al.Thromb Haemost 1995;73(4):630-640皮下注射三种不同低分子肝素：依诺肝素抗Xa活性达峰时间最快00.040.080.120.16依诺肝素依诺肝素那屈肝素那屈肝素达肝素达肝素抗抗Xa IU/mlp0.001p0.001F.Co
21、llignon,A.Frydman,H.Caplainetal.ThrombHaemost1995;73(4):630-640皮下注射三种不同低分子肝素各皮下注射三种不同低分子肝素各1,000抗抗Xa单位单位：最大抗Xa活性（左图）及其曲线下面积（右图）（均值标准差）低分子肝素互不相同低分子肝素互不相同依诺肝素的平均分子量最低依诺肝素的平均分子量最低依诺肝素的抗依诺肝素的抗Xa/IIa活性比值最高活性比值最高依诺肝素皮下注射达峰时间最短依诺肝素皮下注射达峰时间最短 依诺肝素抗依诺肝素抗Xa活性血浆半衰期最长活性血浆半衰期最长依诺肝素具有抗依诺肝素具有抗Xa,抗抗IIa,TFPI,vWF 因子等多重作因子等多重作用机制：用机制：.依诺肝素(克赛)是唯一拥有内科患者内科患者VTE预防预防和肺肺栓塞治疗栓塞治疗适应症的低分子肝素中国批准的适应症中国批准的适应症NSTEACSSTEMIVTE预防DVT治疗透析内科外科无PE伴PE依诺肝素那屈肝素达肝素总结总结