丁基胶塞生产工艺及析出物研究.pdf

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1、注射剂类重要内包材丁基胶塞注射剂类重要内包材丁基胶塞天士力天津朱银华 博士2014年3月5日公司介绍 华兰卖的不是商品，而是药品华兰卖的不是商品，而是药品华兰卖的不是商品，而是药品华兰卖的不是商品，而是药品 来自于25年专业生产销售各类药用丁基胶塞及拥有800多家国内外用户的多家国内外用户的江苏华兰药用新材料股份有限公司江苏华兰药用新材料股份有限公司2014/3/Where we are华兰工厂分布华兰工厂分布重庆江阴重庆江阴2014/3/Product RangeProduct Range非冻干类产品非冻干类产品1320262832普通胶塞普通胶塞13、20、26、28、32mm 普通胶塞普

2、通胶塞Serum and Infusion stoppers 13,20,26,28 and 32mm2014/3/Product RangeProduct Range冻干类产品冻干类产品13202832冻干胶塞冻干胶塞13、20、28、32mm冻干胶塞冻干胶塞Lyo stoppers13,20,28 and 32mm 2014/3/Product Range,Film-coated Stoppers覆膜类产品覆膜类产品13、20、26、28和和32mm普通及冻干类覆膜胶塞普通及冻干类覆膜胶塞覆膜类产品覆膜类产品Coated stoppers 13,20,26,28 and 32 mm Ser

3、um and LyoETFEETFEETFEETFEFEPFEPFEPFEPPETPET2014/3/Presentation Overview报告内容报告内容 丁基胶塞配方组成 丁基胶塞生产流程 萃取物及析出物研究 萃取物及析出物研究 覆膜胶塞膜材选择 胶塞选用注意事项 常用胶塞ISO标准2014/3/丁基胶塞配方组成丁基胶塞配方组成聚合物及添加剂聚合物及添加剂聚合物及添加剂聚合物及添加剂2014/3/Rubber Formulation Ingredients配方组成配方组成 橡胶橡胶（Elastomer）硫化剂硫化剂基础材料（Base material）形成交联网络 硫化剂硫化剂（Cur

4、ing Agent）促进剂促进剂（Accelerator）活化剂活化剂形成交联网络（Form cross-links）交联类型和交联速率（Type and rate of cross-link）活化剂活化剂（Activator）抗氧剂抗氧剂（Antioxidant）增塑剂增塑剂交联效率（Efficiency of cross-link）防老化剂（Antidegradant）增塑剂增塑剂（Plasticizer）填充剂填充剂（Filler）加工助剂（Processing aid）物理性能（Physical properties）着色剂着色剂（Pigment）颜色（Color）92014/3/聚合

5、物由可重复化学单元(单体)构成的可弯曲长链分子2014/3/聚合物类型聚合物类热塑性热固性熔融后成型交联形成三维网状结构化学交联2014/3/11三大合成聚合物塑料和 尼龙-66的工业化生产（1938年）三大合成聚合物塑料和工程塑料：尼龙的化生产年 有机玻璃（合成聚甲基丙烯酸甲酯）聚苯乙烯的工业化环氧树脂 环氧树脂 ABS树脂合成橡胶：丁二烯及其共聚类(如聚丁二烯、丁氰、丁苯、丁基等)丁基等)聚氨酯 聚酯纤维 腈纶合成纤维：2014/3/橡胶（rubber)的概念橡胶（rubber)的概念有机高分子材料高弹性(elasticity)硫化（curing)橡胶是一种材料，能够在大的变形下迅（pol

6、ymer)(elasticity)橡橡橡胶是种材料，能够在大的变形下迅速恢复其形变；能够被改性；改性的橡胶不溶于（但能溶胀于）沸腾的苯甲胶不溶于（但能溶胀于）沸腾的苯、甲乙酮、乙醇和甲苯混合液等溶剂中；改性的橡胶在室温下被拉伸到原长的2倍胶胶性的橡胶在室温下被拉伸到原长的2倍并保持1min后除掉外力，它能在1min内恢复到原长的1.5倍以下。硫化橡胶不溶解但粘弹性硫化橡胶不溶解，但能溶胀粘弹性(viscoelasticity)2014/3/橡胶加工橡胶加工生胶raw rubber混炼胶compounded stock硫化胶vulcanizaterawrubbercompoundedstockv

7、ulcanizate未加配合剂的橡胶未加配合剂的橡胶加配合剂且混加配合剂且混合均匀的橡胶合均匀的橡胶交联成网状交联成网状结构的橡胶结构的橡胶合均匀的橡胶合均匀的橡胶2014/3/胶塞用弹性体胶塞用弹性体卤化丁基胶卤化丁基胶普通丁基胶普通丁基胶三元乙丙胶(EPDM)三元乙丙胶(EPDM)聚异戊二烯胶/天然橡胶 硅胶硅胶 氯丁胶 丁腈胶 氟橡胶氟橡胶2014/3/CHCCHCCCH2CH3H3CCH3Regular Butyl(1943)CH2CH2CHn1-2.5 mole%isopreneChlorobutyl(1961)CH2CCH2CCHCH2CH3H3CCH2Chlorobutyl(19

8、61)Major halogenatedisomer22XnBromobutyl(1970s)isomerStar-Branched Butyl&Halobutyl13 wt.%star-branched structures(1986)M th l tExxproTM(1990s)H3CCH3H3CCH3p-Methylstyrene(0.5-3 mole%)Brominated PMS(0 52l%)CH2Br(0.5-2 mole%)2014/3/(卤化)丁基橡胶特点(卤化)丁基橡胶特点(卤化)丁基橡胶的结构特性决定着它具有优良的耐热老化耐臭氧耐氧耐酸碱和极性溶剂耐热老化、耐臭氧、耐氧、

9、耐酸碱和极性溶剂、耐透气性，此外，电绝缘和耐电晕性能比一般合成橡胶好耐水性能优异成橡胶好，耐水性能优异。2014/3/硫化剂 与聚合物分子链上活性位发生作用形成交联络交联网络 通常情况还需：促进剂 促进剂 活化剂 其它助剂2014/3/硫化体系硫化体系 硫磺体系 聚异戊二烯,三元乙丙,普通丁基聚异戊烯,三元乙丙,普通丁基 树脂体系卤化丁基胶 普通丁基胶 卤化丁基胶,普通丁基胶 金属氧化物体系卤化丁基胶 卤化丁基胶 过氧化物体系 天然胶,聚异戊二烯,三元乙丙,溴化丁基,氟橡胶2014/3/ 硫磺其它给硫体 其它给硫体2014/3/硫化树脂2014/3/促进剂 胍类 噻唑类 亚磺酰胺类秋兰姆类 秋

10、兰姆类 二硫代氨基甲酸盐类 二硫代氨基甲酸盐类2014/3/二苯胍NHCNHNCNHH2014/3/2巯基苯丙噻唑N NSHS2014/3/二甲基二硫代氨基甲酸锌SCSH3CZnNCSH3CZnCH32 22014/3/活化剂活化剂ZnOMgO金属氧化物OCOHOC(CH2)16CH3硬脂酸2014/3/填料 二氧化硅 白炭黑 硅酸铝 陶土 硅酸镁 滑石粉硅酸镁滑石粉碳酸钙 碳酸钙2014/3/抗氧剂抗氧剂OHBHT 2 6二叔丁基对甲酚(H3C)3CC(CH3)3BHT2,6 二叔丁基对甲酚CH3Irganox 1076H2CCH2COC18H37C(CH3)3O1,2二氢2,2,4三甲基喹

11、啉H2C(CH3)3OH,氢,甲基喹啉N2014/3/加工助剂加工助剂 润滑剂 增塑剂/软化剂增塑剂/软化剂 分散助剂分散助剂2014/3/着色剂着色剂 炭黑Carbon Black黑/灰色炭黑CarbonBlack黑/灰色 二氧化钛TitaniumDioxide白色 群青UltramarineBlue蓝色 氧化铁Iron Oxide红色/黄褐色 氧化铁IronOxide红色/黄褐色2014/3/Production Process Overview丁基胶塞生产流程丁基胶塞生产流程丁基胶塞生产流程丁基胶塞生产流程模压成型模压成型（Compression Moulding）Production

12、Process 称重（Weighing）混炼（Mixing）压延（Calendering）硫化（Moulding）冲边 冲边（Trimming）清洗（Washing）清洗（Washing）包装运输（Packing and Shipping）2014/3/Raw Material Warehouse原材料暂存区原材料暂存区2014/3/Dispensing/Internal Mixer配料、密炼工艺配料、密炼工艺2014/3/Mi iMixing开炼工艺开炼工艺2014/3/Calendering预成型工艺预成型工艺2014/3/Cooling压延、冷却压延、冷却2014/3/Mixing Co

13、ntrol混炼控制混炼控制2014/3/Moulding硫化工艺硫化工艺2014/3/In-process control of Webs硫化过检硫化过检2014/3/Trimming冲切工艺冲切工艺2014/3/Product Inspection after Trimming冲边后目检冲边后目检2014/3/Washing清洗工艺清洗工艺2014/3/WASHING PROCESS 清洗工艺清洗工艺 硫化和冲边硫化和冲边Molding&Trimming目测检查以及胶屑清除目测检查以及胶屑清除Visual check and particle cleaning四步骤清洗以及硅化四步骤清洗以及

14、硅化Washing in 4 steps and SiliconizationWashing in 4 steps and Siliconization微波干燥在万级区下包装微波干燥在万级区下包装Ready to Sterilize准备消毒准备消毒在百级区下包装在百级区下包装微波干燥在万级区下包装微波干燥在万级区下包装Drying with microwavePacking in class 10.000yPacking in class 100准备消毒，在百级区下包装准备消毒，在百级区下包装准备消毒准备消毒，在百级区下包装在百级区下包装Ready to SterilizePacking in

15、 class 100QA最终批准，产品测试最终批准，产品测试QA Final Approval,Product TestingQA Final ApprovalQA最终批准最终批准QA最终批准最终批准QA Final Approval发货发货Shipping2014/3/Ready To Sterilize Washingyg免洗待灭菌胶塞清洗免洗待灭菌胶塞清洗硫化和冲边硫化和冲边Moulding&Trimming目测检查，减少胶屑目测检查，减少胶屑Visual check,reduction of big particles 清洗清洗清洗清洗Washing用注射用水清洗用注射用水清洗硅化硅化

16、烘烘用注射用水清洗用注射用水清洗，硅化硅化，烘烘干干Rinsing with WFI,siliconization,Air drying在百级区包装（在百级区包装（ISO 5）Packing in class 100(ISO 5)2014/3/SiliSilicon硅化工艺硅化工艺二甲基硅油（Polydimethylsiloxane）粘度（Vii）:粘度（Viscosity）:500厘斯500 centistokes1000厘斯1.000 centistokes2014/3/Packaging Area包装区域包装区域2014/3/PackagingPackaging2014/3/Monito

17、ring清洗过程监控清洗过程监控清洗过程监控清洗过程监控 水系统监测项目：水系统监测项目：Regular Monitoring of Water system for:内毒素内毒素内毒素内毒素Endotoxins微生物负荷微生物负荷Bioburden 常规检测常规检测：微粒微粒常规检测常规检测：微粒微粒Regular Monitoring of particles2014/3/Extractables&Leachables萃取物及析出物研究萃取物及析出物研究萃取物及析出物研究萃取物及析出物研究2014/3/萃取物萃取物加速条件从胶塞中移出的物 萃取物萃取物加速条件下从胶塞中迁移出的物质 析出物

18、析出物药品存放有效期内从胶塞中迁移析出物析出物药品存放有效期内从胶塞中迁移出的物质2014/3/药厂如何进行药厂如何进行E&L研究研究药厂如何进行药厂如何进行E&L研究研究 选择胶塞供应商 对供应商提供的胶塞信息进行风险评估 胶塞中某组分有不能接受的较大风险？胶塞中某组分有不能接受的较大风险？YES更改配方选择合适条件进行萃取试验 NO选择合适条件进行萃取试验2014/3/萃取试验条件选择萃取试验条件选择萃取试验条件选择萃取试验条件选择 选择不同极性的溶剂进行萃取 使用多种萃取技术 使用多种分析手段/方法 特殊情况如：多环芳烃，亚硝胺，巯基苯并噻唑等2014/3/阈值阈值阈值阈值安全阈值 SC

19、T安全阈值 0.15g/天g/天 低于此数值可认为该析出物不具有致癌毒性。QT定性阈值 5g/天 单个析出物总量低于此数值可不考虑其毒性评单个析出物量低于数值可不考虑其毒性评估，除非该析出物与药品产生特殊的构效关系2014/3/参考文献参考文献ASystematicApproachforScreeningGlassContainers and Elastomeric Closures for Use withContainersandElastomericClosuresforUsewithParenteral SolutionsFWhiteetalJPharm Sci&Techvol.62N

20、o.3MayJun2008SafetyThresholdsandBestPracticesforExtractablesand Leachables in Orally Inhaled and Nasal DrugandLeachablesinOrallyInhaledandNasalDrugProducts263pageE/LRecommendationsAvailable at wwwpqri orgAvailableatwww.pqri.org2014/3/丁基胶塞可能的析出物来源丁基胶塞可能的析出物来源 添加剂类：抗氧剂、稳定剂、增塑剂添加剂类：抗氧剂、稳定剂、增塑剂 添加剂自带的少量

21、污染物及杂质添加剂自带的少量污染物及杂质 添加剂自带的少量污染物及杂质添加剂自带的少量污染物及杂质 生胶中含有的单体及寡聚物生胶中含有的单体及寡聚物 硫化过程后的二次反应产物硫化过程后的二次反应产物 硫化过程后的二次反应产物硫化过程后的二次反应产物 加工助剂加工助剂 颜料颜料 颜料颜料 脱模剂，如硫化过程使用的乳化硅油脱模剂，如硫化过程使用的乳化硅油 润滑剂润滑剂如硅油如硅油 润滑剂润滑剂，如硅油如硅油2014/3/不同配方析出物指纹图谱表征 加盖封装加盖封装 3ml二氯甲烷中倒置超声处理二氯甲烷中倒置超声处理 30min HPLC离离 分分离离柱：柱：C1825cmx4mm 流动相：流动相：

22、100%乙腈乙腈检测器波长设定检测器波长设定210 nm和和 280nm 检测器波长设定检测器波长设定：210nm和和 280nm 10微升注射量微升注射量 30min停留时间停留时间30 min 停留时间停留时间2014/3/已知物质停留时间(min)BHT4.1AO22464.3AO22464.3Irganox10104.8DEHP7 1DEHP7.1S88.12014/3/Datwyler 6213溴化丁基Datwyler6213溴化丁基2014/3/Stelmi 6901氯化丁基Stelmi6901氯化丁基2014/3/Diakyo D 777 1普通丁基DiakyoD7771普通丁基

23、2014/3/West 4432氯化丁基West4432氯化丁基2014/3/West 4405溴化丁基West4405溴化丁基2014/3/江苏华兰 225 溴化丁基江苏华兰 225溴化丁基2014/3/江苏华兰 187 特氟龙覆膜塞江苏华兰 187特氟龙覆膜塞2014/3/覆塞与裸塞的析出物研究覆塞与裸塞的析出物研究 加盖封装正庚烷后倒置，60oC，72h后气相色谱加盖封装正庚烷后倒置，60 C，72h后气相色谱测试普通胶塞覆T fl膜胶塞空白普通胶塞覆Teflon膜胶塞空白2014/3/覆膜胶塞膜材选择覆膜胶塞膜材选择2014/3/Coating optionsCoating optio

24、ns膜材选择膜材选择阻隔ETFE涂层类型涂层类型阻隔（Barrier）FEP涂层类型涂层类型（Coating Types）PET润滑硅油润滑（Lubricity）硅油(Silicon)Possibility for double coating,flange and plug part 2014/3/ETFE,FEP Coating氟系薄膜氟系薄膜氟系薄膜氟系薄膜EthylenetetrafluoroethyleneFluorinatedethylenepropylene 改善相容性（Improve Compatibility）对保质期的影响（Impact on shelf life）改善润滑

25、性能 改善润滑性能（Improve Lubricity）微粒水平低（Low particle level）2014/3/PET Coating聚酯薄膜聚酯薄膜聚酯薄膜聚酯薄膜Polyethyleneterephthalate专利号992260160 7 专利号992260160.7 Patented in China under No.992260160.7 性价比高Very cost efficient barrier性价高y 与抗生素相容性良好Proved compatibility with many antibiotics良好的润滑性能 良好的润滑性能Improve Lubricity

26、 减少微粒Reduce Particles减少微粒Reduce Particles2014/3/覆膜胶塞的结构与特点覆膜胶塞的结构与特点膜层膜层传统丁基覆膜胶塞“升级”丁基覆膜胶塞冻干覆膜胶塞传统丁基覆膜胶塞升级丁基覆膜胶塞冻干覆膜胶塞FEP/ETFE/PETFEP/ETFE/PETETFE2014/3/Coating Options覆膜位置选择覆膜位置选择覆膜位置选择覆膜位置选择HdFlangeHeadCorkFlangeTarget RingRim2014/3/胶塞选用注意事项胶塞选用注意事项2014/3/保证注射剂类药品安全有效注射剂内包材胶塞玻瓶射剂胶塞玻瓶胶塞与药品的相容性胶塞与药品

27、的相容性1 瓶好药瓶好药+1个问题胶塞个问题胶塞1 瓶劣药瓶劣药 胶塞与药品的相容性胶塞与药品的相容性 胶塞与玻瓶的匹配性胶塞与玻瓶的匹配性1瓶好药瓶好药+1个问题胶塞个问题胶塞=1瓶劣药瓶劣药2014/3/如何选择合适的胶塞？如何选择合适的胶塞？注射剂类药品的安全性稳定性相容性是与选注射剂类药品的安全性、稳定性、相容性是与选择怎样的胶塞息息相关的。(1)(2)通用(3)普通专用特定的剂型通用适用任何高端注射剂类药物抗生素、输液制剂（冻干、水针）注射剂类药物2014/3/水针、输液、冻干、粉针剂的密封安全性 影响药品密封安全性主要是强化四个部位的匹配度影响药品密封安全性主要是强化四个部位的匹配

28、度胶塞冠部直径d4与瓶口外径d2的匹配d5铝塑盖胶塞塞径d3与瓶口内径d1的匹配d3d4胶塞胶塞冠部平面密封面与瓶口平面的匹配dd2d3胶塞冠部平面密封面与瓶平面的匹配冷冻干燥后铝塑盖与胶塞、瓶口配合及轧盖时压力的匹配d1玻瓶力的匹配除这四点外，冻干、粉针剂用胶塞外观设计选择的叉型对真空度水分冷冻玻设计、选择的叉型对真空度、水分冷冻升华速度至关重要2014/3/药品微粒控制与胶塞的关系药品微粒控制与胶塞的关系玻瓶的控制药物本身的玻控制药物本身的控制药品的药品的微粒控制胶塞表面不溶性微粒胶塞的控制微粒胶塞自身析出物胶塞自身析出物硅油假性微粒硅油假性微粒2014/3/用药时胶塞针刺落屑的风险用药时

29、胶塞针刺落屑的风险 分析：A 针头的质量；B 扎针的方向；C 不能在分析：A.针头的质量；B.扎针的方向；C.不能在同位置上连续扎针；D.选用怎样的针头（是侧面还是直面针孔）；E.胶塞本身的质量。2014/3/常用胶塞常用胶塞ISO标准标准2014/3/胶塞的胶塞的ISO标准标准胶塞的胶塞的ISO标准标准ISO标准非强制使用 ISO标准非强制使用 ISO标准可作为较好的参考文献ISO标准可作为较好的参考文献 ISO还含有其他药典中没有规定的检测方法和项目2014/3/ISO 8871ISO8871 ISO 88711化学性能检测ISO8871 1化学性能检测 ISO88712检测方法学 ISO

30、 88713微粒洁净度ISO8871 3微粒洁净度 ISO88714生物性能要求，与USP等同 ISO 88715胶塞性能测试与EP 3 2 9等同 ISO88715胶塞性能测试，与EP3.2.9等同2014/3/其它相关其它相关ISO标准标准其它相关其它相关ISO标准标准ISO247:RubberDeterminationofashISO2230:RubberproductsGuidelinesforstorageISO28591:SamplingproceduresforinspectionbyattributesPart1:Samplingschemes indexed by accep

31、tance quality limit(AQL)for lot by lot inspectionschemesindexedbyacceptancequalitylimit(AQL)forlotbylotinspectionISO76191:Rubber,vulcanizedorthermoplasticDeterminationofindentationhardnessPart1:Durometer method(Shorehardness)ISO83622:InjectioncontainersforinjectablesandaccessoriesPart2:Closuresforin

32、jectionvialsISO 8362 5:Injection containers for injectables and accessoriesPart 5:FreezeISO83625:InjectioncontainersforinjectablesandaccessoriesPart5:FreezedryingclosuresforinjectionvialsISO85362:InfusionequipmentformedicalusePart2:ClosuresforinfusionbottlesISO85366:InfusionequipmentformedicalusePart6:Freezedryingclosuresfor infusion bottlesforinfusionbottleswww.iso.org2014/3/谢谢大家谢谢大家！Thanks！Thanks！咨询电话：15852597930咨询电话：15852597930Q&A2014/3/