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1、医药工程设计杂志 Pharmaceutical&Engineering Design2005,26(2)标准规范工 业 指 南用无菌工艺生产的无菌产品-现行GMP草案指南(注:本指南仅供提意见用)目 录 导言 背景A 法规构架B 技术构架 范围 厂房和设施A 关键区域100级(ISO5)B 控制区C 清洁区隔离D 空气过滤1 膜过滤2 高效空气过滤器(HEPA)E 设计 人员培训,资格和监督A 人员B 实验室人员C 监督计划 组分和容器等包装材料A 组分B 容器和包装材料1 准备2 包装系统检查 内毒素控制 时间限制 无菌过程和消毒灭菌的验证A 过程模拟1 可行性研究2 运行的频率和数量3 运
2、行时间4 运行规模5 生产线速度6 环境条件7 培养基8 培养基灌装后的培养和测定9 测试结果的解释B 过滤效率C 设备和容器等包装材料的消毒灭菌1 灭菌器的验收和验证2 设备控制和仪器校正 实验室控制A 环境监督1 总的书面计划2 确定标准和倾向性计划3 卫生效率4 监督方法B 微生物培养基和检测C 预过滤生物负荷D 替代的微生物测试方法E 颗粒监督 无菌测试A 方法的选择B 培养基C 人员D 取样和培养E 无菌的检查 批记录审查:过程控制文件附录1:无菌生产隔离系统附录2:吹灌封技术附录3:灌封前生产的过程操作参考文献相关的指南文件词汇表14 1995-2006 Tsinghua Tong
3、fang Optical Disc Co.,Ltd.All rights reserved.医药工程设计杂志 Pharmaceutical&Engineering Design2005,26(2)导言本指南草案目的是为了帮助生产商用无菌工艺生产无 菌药品和生 物制 品时,符 合联 邦 法 规(21CFR210和211)CGMP的要求。本指南如果通过,将取代FDA1987年的用无菌过程生产的无菌产品指南。它修改和澄清了1987年指南。对于申请批准为新药或非新药(NDA或AN2DA)的无菌药品,本指南文件可以和1994年关于无菌药物申请指南的内容一起阅读,该文件的题目是:申请人用和兽用药物时递交的
4、无菌生产验证文件指南。1994年申请指南说明了药物申请中要包括的有关生产商消毒灭菌工艺效果的文件所规定的信息和数据。本指南草案说明了步骤和实践,从而完善了1994年指南,以帮助无菌药品生产工厂符合CGMP相关的要求,如工厂设计,设备的适宜性,过程验证,质量控制等。FDA的指南文件,包括本指南,并没有法律上的强制责任。实际上,指南只表示目前FDA关于这些问题的想法,只是作为参考,除非有专门的法规和法律要求。FDA指南中“应(should)”一词只表示建议和推荐,不表示必须的要求。本指南讨论了联邦法规(CFR)210和211特定部分,即药品的CGMP。仅仅为了向读者提供一部分指南涉及的常用法规。内
5、容中包括的引文并不是包揽无遗的。本文件的读者应该完整的参考CFR,以保证他们完全遵从法规中相关的部分。背景本节简单介绍FDA编写本指南文件的法律和技术原因。A,法规构架本草案指南涉及用无菌工艺生产无菌药品和生物制品时的CGMP法规(21CFR210和211节)。关于21CFR600节至680节的生物制品,210.2(a)节和211.1(b)节中有关规定同时要符合600节-680节和210节是不可能的。211节法规要求:法规特别适合于在讨论中的药品。一旦不可能符合这些章节要求的所有法规要求时,法规特别适用于药品,以代替比较一般的内容。B,技术构架用无菌工艺生产无菌药品和用最终消毒灭菌生产无菌药品
6、是完全不同的。最终消毒灭菌通常涉及在高质量的环境条件下产品的灌装和密封。在这样的环境条件下灌封可以把中间产品的微生物含量减到最小,帮助保证接下来的消毒灭菌过程是成功的。在大部分情况下,药品、容器、密封件具有很低的生物负荷,但是它们不是无菌的。在最终容器中的产品然后进行灭菌作业,如加热或辐射。用无菌生产工艺中,药品、容器和密封件首先要分别进行适当的消毒灭菌,然后组合在一起。由于没有在其最终容器中进行产品灭菌的工艺,所以关键是在极端高质量的环境中容器的灌封。和最终灭菌的方法相比,无菌工艺涉及更多的变量。在无菌组合成最终产品之前,最终产品的每个部分一般有不同的灭菌过程。例如,玻璃容器用干热灭菌法;橡
7、皮塞用湿热灭菌法;液体制剂用无菌过滤法。每个无菌生产过程都要通过验证和控制。每个过程也可能出差错,最后导致污染产品的蔓延。无菌药品,成分、容器和密封件的手工操作和设备操作在无菌组合前或无菌组合中会产生污染危险,从而必须严格控制。另一方面,最终灭菌的药品,经过密封容器单一的灭菌过程,限制了差错的可能性。生产商应该十分清楚,销售非无菌产品对公共健康的影响。在生产工厂,不良的CGMP状况会最终对病人产生生命安全的威胁。范围本草案文件有选择的讨论了一些问题,并没有涉及关于无菌生产的所有方面。例如,指南首先涉及成品药CGMP问题,因为关于上游原料药生产过程只有有限的信息。本指南首先更新了1987年指南关
8、于人员资格,洁净室设计,过程设计,质量控制,环境监察,生产记录的审查。使用分隔区进行无菌生产也作了讨论。虽然本指南文件讨论了CGMP中关于组分、容器、密封件的灭菌,药品的最终灭菌没有讨论。只有在最终灭菌无法实行时,才用无菌工艺生产无菌药品是很容易被接受的原则。然而,一些最终包装可能提供独特的和重要的优点,(如双室针筒),特别是最终灭菌不可能实施时。在这种情况下,生产商可以进行选择,加入辅助过程以增强无菌信心的程度。一系列参考文献可能有助于读者,见本文件的结尾。厂房与设施CFR211.42(c)在进行以下的程序作业时,操作应该在具有适当规模的指定区域内进行。对规定的操作需要隔开的或指定的区域,或
9、在类似的其他控制区域进行,以防止污染和混乱:3 3 3(10)无菌过程,包括所需要的:3 3 3(iii)通过正压高效过滤器过滤的空气供应 3 3 3;(iv)环境条件监察系统;3 3 3(vi)维护所有用于控制无菌条件设备的系统。21CFR211.46(c)空气过滤系统,包括预过滤器和空气颗粒过滤器。如果需要,应该用于生产区域的空气供应。如同规定要求的,无菌生产设施必须有隔开的操作区域,它可以适当控制以获得操作性质所要求的不同质量水平的空气。规定区域的设计应该基于满足设备、成分、产品在该区域操作中对微生物和颗24 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Dis
10、c Co.,Ltd.All rights reserved.医药工程设计杂志 Pharmaceutical&Engineering Design2005,26(2)粒的要求。无菌生产的关键区域和控制区域应该根据验收试验中获得的有关微生物和颗粒数据分级和支持。虽然,最初的洁净室验收应该包括在空态(as2built)和静态条件下空气质量的评价,最后的洁净室和洁净区域的分级应该按照动态数据(即有人员存在,设备到位,操作在运行)。无菌生产工厂监督系统也应该评价规定洁净区域在动态条件下日常运作时的符合性。下表总结了洁净区域的分级(参考文献1):表1 空气分级a洁净室分级(0.5m颗粒/ft3)ISO规定
11、b0.5m颗粒/m3微生物活性空气作用水平c(cfu/m3)微生物沉降板作用水平c,d(直径90mm;cfu/4小时)10053,5201e1e1000635,2007310,0007352,000105100,00083,520 00010050注a,所有的分级都根据动态时,开口材料/物品附近测定的数据。b,ISO14644-1规定向多种工业提供洁净室均一的颗粒浓度值。ISO5颗粒浓度相当于100级和欧盟A级。c,数值代表了推荐的环境质量水平。根据作业的性质可以发现适合的代替微生物水平。d,沉降菌水平的使用具有可选择性。e,从100级(ISO5)环境取样一般应该没有微生物污染。A 关键区域1
12、00级(ISO5)关键区域是指无菌药品、容器、密封件暴露在规定为无菌环境条件下的区域。这个区域的活动,包括在灌封作用前或灌封作业中的无菌操作(如:无菌的结合,无菌添加成分)。该区域之所以关键是因为产品在其直接接触容器中不再作进一步的加工,而且容易受污染。保证产品的无菌性,进行无菌作业(如:设备调试,灌装)环境应该有合适的质量。环境质量的一个方面是空气中的微粒含量。微粒之所以重要是因为它们能进入产品并污染产品,或者成为微生物的载体(参考文献2)。关键区域中的微粒含量应该通过适当设计的空气处理系统减少到最低。直接接触无菌容器、密封件和灌封作业的空气应该有适当的微粒质量:每立方米微粒直径等于和大于0
13、.5微米的微粒计数不大于3520,一般代表性的测试地点离工作场所不超过1英尺,有气流的灌封作业。这一空气洁净水平即100级(ISO5)。该关键区域监察参数的差异应该有文件记录,如原因,重要性等。在无菌生产区应该进行空气洁净度的测定,颗粒计数取样要对着气流,地点是开口的无菌产品、容器和密封件最有污染危险的地方。每班都要进行定期检测。一般而言,用遥测计数系统测定不可见颗粒比用手提式颗粒测定仪对环境的影响小,而且数据更全面。见X.D.颗粒检测。有的粉末灌装操作会产生大量粉状颗粒,由于其本身不会对产品造成污染。在这种情况下,不可能测定一英尺距离内的空气质量,但仍然可以从空气污染的粉状颗粒分析出背景水平
14、。在这种情况下,空气取样尽可能代表产品接触的外来颗粒污染的实际浓度。在动态条件下,没有实际粉末灌装、区域初步认为合格时,应该提供一些操作时产生非产品颗粒的基本信息。关键区域的空气供应应该在使用高效过滤系统过滤的单向流的地方,速度应该足以能扫除灌封区域的微粒,在操作中维持单向空气流动。每条生产线的速度参数应该经过证明,适合于保持单向空气流动,以及在动态条件下,一定区域内的空气质量(参考文献3)。适当的设计和控制可以防止在无菌生产线和洁净区空气的紊流和静止。一旦确定相应的参数,应该评价空气形态是否紊流和涡流,它们会造成沟流和库区,使空气污染物(如:来自相邻洁净程度比较低级的区域)积聚。空气形态分析
15、和烟雾试验用于说明在动态条件下气流的单向性及产品清洁作用。试验应该有记录,并有书面结论,包括评估无菌操作的影响。录像带和其他记录方法在评价最初的气流以及以后评价设备安装变更时很有用。但是,即使成功通过的系统也可能受不良操作,维修和人员等的影响。关键区域的空气监察通常不会产生微生物污染。这种环境下的污染要接受调查。B 控制区控制区可以有各种分级和功能。很多控制区域功能是准备、储存、转移未灭菌组分,制剂产品,中间体,设备,密封件等的区域。这些区域的设计目的在于尽可能减少最终产品中的微粒污染,控制以后要34 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co.,L
16、td.All rights reserved.医药工程设计杂志 Pharmaceutical&Engineering Design2005,26(2)灭菌物品和成分的微生物含量(生物负荷)。活动的性质决定了控制区的分级。分级为100,000级(ISO8)的区域可以用于不太关键的活动(如初步的设备准备)。直接与无菌生产线相邻的区域在动态条件下,至少要达到10,000级(ISO7)的标准(见表1)。根据操作情况,生产商也可以把这个区域分级为1,000级(ISO6),或者保持整个无菌灌装区100级(ISO5)。C 清洁区隔离适当分隔的操作区域是防止污染很重要的部分。为了维持高洁净度区域的空气质量,重
17、要的是获得适当的气流并与邻近洁净度较低区域呈正压差。空气洁净度较高的房间应该与相邻的洁净度较低的房间有正压差。例如,在有级别的和没有级别的区域交界处至少维持12.5巴(Pa)的正压差。无菌生产房间和邻近房间(关门时)也要维持同样的正压。当门打开时,向外的空气流足以把进入的污染降低到最少,门保持微开时的时间应该严格控制(参考文献.4)。洁净室间的压差在每班都要持续监督,频繁记录,调查规定限度的差异。确定洁净室适当的换气次数。在100,000级(ISO8)控制室,一般可以接受的气流换气次数为至少1小时20次。高空气洁净度区域的换气次数明显高,以提供较高纯度的空气。应该建立工厂监察系统以迅速测定非典
18、型变更,影响工厂环境,操作条件在到达工作状态前应该恢复到指定的合格状态。例如,压差标准应该 能快速确定(如:警报)潜在的低压问题,避免非洁净区域空气进入洁净区。D 空气过滤1 膜过滤压缩气体应该具有适当的纯度(如:没有油和水蒸气),其微生物和微粒质量应该接近或优于进入环境的气体质量。压缩气体,如空气,氮气,二氧化碳常常用在洁净室,也往往用于吹扫和保护。膜过滤器可以过滤气体使之符合适当的高质量标准。膜过滤器可以用于生产无菌压缩气体用于涉及无菌物料的操作,如:成分和设备。例如,无菌膜过滤器可以用于高压釜空气流,冷冻干燥真空开关,无菌物料储罐。无菌储罐和所储存的液体应保持正压以防止微生物污染。应该有
19、安全措施以防止压力变化导致非无菌气体和液体回流造成污染。气体过滤器(包括排放过滤器应该干燥)。气体过滤器中的冷凝物会造成堵塞和微生物污染。使用疏水性过滤器或者如果允许可以对过滤器加热以防止有问题的湿汽残留。过滤器在安装时也应该进行完整性试验,以后定期测试(包括使用结束后)。如果完整性测试失败,应该进行调查;过滤器需要在一定时间进行更换。2 高效空气过滤器保证无菌条件的一个重要因素是维护高效过滤器的完整性。安装时要做泄漏试验,以测试其完整性,如密封圈,框架,有过滤器介质的各个点。无菌生产工厂的高效过滤器应该定期做泄漏试验,例如每半年在无菌洁净室做1次。发现空气质量不能接受时,可以另做试验,如工厂
20、改造可能导致天花板和墙壁结构泄漏时,或培养基灌装试验和药品无菌破坏时。需要进行泄漏试验的过滤器,主要是安装在通常用于玻璃西林瓶干燥的干热去热原隧道上的过滤器。高效过滤器挑战性试验使用的气雾剂应该符合关键物理化学参数的规格,如黏度。苯二甲酸二辛酯(DOP)和聚阿尔法烯烃(PAO)是适合的查漏试验气雾剂,一些替代的气雾剂存在问题,因为它们会造成测试的环境发生微生物污染危险。企业应该保证所有的替代品不会促进微生物生长。过滤器泄漏试验和过滤器效率试验之间有很大的不同。效率试验仅仅是用于测定过滤器等级的一般性试验。一台完整的高效过滤器至少应该能够过滤99.97%直径大于0.3微米的颗粒。定期进行泄漏试验
21、的目的,另一方面是为了测定过滤器介质,过滤器框架,密封的泄漏。挑战性试验用高分散性光散射平均直径在微米以下的液滴颗粒组成,其中有足够数量的粒径在0.3微米左右的颗粒。进行泄漏试验时如果没有已知颗粒径的颗粒上游挑战性试验,过滤器上游的测试是无效的。例如,根据光度计的精确度,DOP挑战性试验用气雾剂在过滤器上游进行,根据过滤器设计的气流等级,浓度范围为约25-100微米/L空气。泄漏试验应该就地进行,用适当的光度计取样器在下游的过滤器面进行扫描取样,取样速度为至少1m3/min。用样品测定下游泄漏,结果为上游挑战的百分比。从过滤器面约1-2英寸处进行整个过滤器表面,和框架的扫描。对高效过滤器全面的
22、扫描都应该进行全面记录。一次样品读数等于0.01%的上游挑战,可以认为是一个明显泄漏,应该更换高效过滤器,如果可以的话进行部分维修。维修过的地方都要进行再测试并确认。单独进行高效过滤器泄漏试验不足以监督过滤器运行。这种测试一般半年进行一次。关键的是定期测试过滤器功能,如通过过滤器(及相邻的过滤器)速度的均一性。速度的变化往往会增加污染的可能性,这些变化(如速度降低)对单向空气流产生44 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co.,Ltd.All rights reserved.医药工程设计杂志 Pharmaceutical&Engineering
23、Design2005,26(2)影响。离开过滤器表面6英寸测定空气流速,在离关键区域高效过滤器工作面一定距离处测试。定期流速测试能提供关于无菌生产洁净区有用的数据。如果测出通过过滤器表面的空气流速不均一,气流形态受到不良影响时,应该更换高效过滤器。虽然供应商常常提供这些服务,药品生产商应该负责保证重要的检验活动成功实施。E 设计21CFR211.42(b)组分,药品容器,密封件,标签,中间体和药品在建筑物内移动应该设计成能防止污染。21CFR211.42根据企业作业需要,应该有分隔的或指定的区域,或有其他控制系统以防止在以下程序中发生污染和混乱:3 3 3(10)无菌过程,包括所需要的:()地
24、板,墙壁,天花板应该光滑,硬面,容易清洁3 3 3(iii)通过正压高效过滤器过滤的空气供应 3 3 3;(iv)环境条件监察系统;(v)房间和设备清洁消毒系统以创造无菌条件;(vi)维护所有用于控制无菌条件设备的系统。21CFR211.46(b)为了适合药品的生产,加工,包装和搬运,应该提供具有适当控制空气压力,微生物,微粒,湿度,温度的设备。21CFR211.46(c)为了提供生产区空气,应该有空气过滤系统,包括预过滤器,颗粒物空气过滤器。21CFR211.63所有用于生产,加工,包装和储存药品的设备,应设计合理,规格适当,布置合理便于操作、清洁及维修。21CFR211.65(a)设备的结
25、构应该使其接触组分,中间体,药品的表面不产生化学反应和吸附作用,保证药品的安全性、均一性。剂量、质量、纯度符合官方和其他规定的要求。21CFR211.67(a)设备和工具应该定期清洁、维修、消毒以防止故障和污染,保证药品的安全性,均一性。剂量,质量,纯度符合官方和其他规定的要求。21CFR211.113(b)应该编写书面程序,以防止无菌药品的微生物污染,并遵照执行。这些程序应该包括所有的无菌过程的验证。无菌过程应该设计成尽可能地减少无菌物品暴露在可能的生产作业污染危险中。限制无菌产品组分暴露的时间,以达到最高的环境控制,最佳工艺流程,设计的设备应该能防止低级别空气进入100级(ISO5)洁净区
26、,这对于获得高无菌性是至关重要的(参考文献4)。人流和物流应该最佳化,以防止不必要的活动会增加开口产品、密封件及周围环境可能的污染。设备的安装应该符合人机工程学原则,使操作人员的舒适度和活动最佳化。无菌生产区的人员数量应该减到最少。人流的设计应该限制无菌洁净室进出的频率,尤其是关键区域,如进入隔离区,或洁净室关键区域的人员数量应该降低到最少。为了防止气流的变化而导入低级别空气,洁净室邻近房间的移动也要受到限制。无菌生产的停车和停产会增加污染的危险。用于无菌生产的设备应该能限制人为停车的次数和复杂性。例如:可以安装流水线称重装置,从而在关键区域不用重复人员活动。使用就地灭菌技术(SIP)也可大大
27、减少了灭菌操作。其他操作步骤的自动化,包括使用机器人技术,也进一步减少产品污染的危险。产品的传输应该在合适的洁净室条件下进行。例如:冷冻干燥过程包括在半加塞容器中传输无菌灌封的产品。为了防止污染,半加塞的无菌产品应该只在关键区域传输。工厂设计应该保证灌装区域和冷冻干燥区域之间的区域和运输、装卸过程在100级区(ISO5)进行。无菌药品和密封件应该受到合理设计的设备的保护。仔细设计的屏风,硬质塑料挡板,或其他屏障可以用于适当的区域,以获得无菌生产线的良好隔离。使用隔离系统能进一步强化产品的保护(见附录1)。由于组成无菌生产车间的各个房间之间相互依赖,所以需要仔细定义和控制洁净室之间动态的相互作用
28、。使用双扉灭菌可以保证产品直流,它们往往从洁净级别低的区域流向洁净级别高的区域。缓冲室和连锁门可以比较好的控制整个无菌生产车间的空气平衡。缓冲室应该安装在无菌区域和相邻非控制区域之间的入口处。其他一些界面如人员出入和物流存放的区域也需要缓冲室。关键的是适当的控制物流(如:中间体供应、设备、工具),以防止污染,因为它们往往从低洁净控制区进入高洁净控制区。例如应该有书面程序说明物料如何进入无菌区域以保证洁净室的条件不会受到影响。为此物料应该根据适当的程序进行消毒。洁净室通常设计成有专门用途的功能室。良好54 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co.,
29、Ltd.All rights reserved.医药工程设计杂志 Pharmaceutical&Engineering Design2005,26(2)设计的洁净室的建筑材料应该很容易清洁和消毒。所谓适当的设计特征包括无缝,地板和墙之间圆形接口,角落容易清洁。地板,墙壁天花板应该建造成光滑,硬面,从而容易清洁(211.42)。天花板和上面的高效过滤器应该设计成能保护无菌物料不受污染。洁净室也不应该有不需要的设备、固定装置和物料。工艺设备和系统应该安装经过消毒的部件和阀门。毫无例外,无菌生产车间有洁净级别的区域都不应有下水道。需要时设备应该合理设计以容易灭菌(211.63)。容易拆卸,快速安装也
30、是应该考虑的重要因素。应该注意设备设计在洁净室环境中的作用。应该尽量避免容易积聚颗粒的凹凸部分。设备不能阻挡气流,在关键区域其设计不得扰乱气流。控制系统的偏差和变更应该注明空气处理系统或其他公用工程系统关闭而造成的异常情况,以及结构变化对工厂控制的影响。(未完待续)第二届中国国际药交会四月份在北京举办第二届中国国际医药交易会暨医院与医药企业峰会将于2005年4月26日228日在北京展览馆举行。此次交易会是由沪、京津、渝、穗五大城市医药股份公司联合主办,由北京医药股份有限公司承办。会议主旨是“合作、发展、创新、共赢”,“进一步开创区域医药经济联动、互补、共赢的新局面”。目前,此次峰会在行业内外引
31、起了广泛关注。葛兰素史克、强生、华瑞、施贵宝、诺华、罗氏等世界著名制药企业、哈药、同仁堂、鲁南医药集团等数百家国内药业巨头,以及数百家国内知名医院的院长都将聚集北京,展示医药研发、制造、分销、应用等方面的新成果、新经验、新需求和新服务。“医药峰会”将进一步体现“医药与医疗的互动、学术与应用的联动、产业化与国际化的驱动”,通过传播国内外最前沿产业与学术信息,全面展示中国与世界医药产业的创新成果,构筑当代中国医药与医疗企业走向世界、合作发展的公共平台,促进中国医药产业实现新的整合、突破与跨越。据展会承办方负责人透露,第二届中国国际医药交易会暨医院与医药企业峰会将以各项创新活动规模布展,在突出交流、
32、加强合作方面做出更细腻的服务。展会还将设立新品展示发布、场地签约与媒体传播等多个公用平台。作为一次业界的盛会,药交会将以各种仪式化、形式化的设置,营造一种节日气氛,提高参与者的“过程体验”。会议还将组织专业论坛,有关方面的权威人士、资深专家将对中国医药产业经济发展的趋势;国际医药产品发展的趋势;中国医疗、医保制度改革的发展方向;医药企业发展策略及新型医药流通业态发展探讨等主题进行深入研讨与权威解析。64 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co.,Ltd.All rights reserved.医药工程设计杂志 Pharmaceutical&Eng
33、ineering Design2005,26(4)标准规范工 业 指 南用无菌工艺生产的无菌产品-现行GMP(续)V.人员培训,资格和监督21CFR211.22(c)质量控制部门有批准或不批准影响药品的均一性,效价或含量,质量和纯度的所有程序或规格标准的职责。21CFR211.25(a)每位从事药品生产、加工,包装或贮运的人员都应该经过教育,培训,有经验完成委派的各项工作。培训应按照操作人员相关操作岗位和CGMP(包括CGMP法规和法规要求的书面程序)中与他们工作有关的内容。CGMP培训应该请合格人员指导,并且要持续多次进行,以保证人员始终熟悉CGMP对他们的要求。21CFR211.25(c)
34、应该有足够数量的合格人员管理生产、加工、包装和储存药品。21CFR211.28(a)参与生产、加工、包装或储存药品的人员应该穿着适合其工作的清洁服装。必要时应穿着覆盖头、脸、手、手臂的防护服,以保护产品不受污染。21CFR211.28(b)人员应该保持良好的卫生和健康习惯。21CFR211.28(c)只有经过管理人员批准的人员方可进入限制进入的工厂和设施。21CFR211.28(d)任何时间任何人如果发现有会影响药品安全性和质量的明显疾病或伤口(可以是临床诊断,也可以是管理人员的观察),应该立即离开直接接触各种组分、药品容器、密封件、中间体、药品,直至症状消失,并经称职的医务人员确认,以免破坏
35、药品的安全性和质量。任何人员都应该受到教育,一旦有可能影响药品作用的健康症状应该立即报告上司。21CFR211.42(c)以下生产工序,如果必要应在有分隔的和指定的区域或相类似的系统中进行,以防止污染和混乱:3 3 3(10)无菌操作及有关要求:3 3 3(iv)环境监察系统:3 3 321CFR211.113(b)应该有适当的书面程序以防止微生物对无菌药品的污染,并遵照执行。这些程序应该包括所有无菌过程的验证。A 人员无菌过程的良好设计可以将人员的影响降低到最小。因为无菌过程作业中操作人员的活动增加,成品无菌的危险性也增加。为了保证维持产品的无菌性,涉及无菌作业的操作人员应该在任何时候都要遵
36、守基本的无菌技术原则。任何人在允许进入无菌生产区和进行操作前都应该适当培训。这些培训应该包括无菌技术、洁净室行为准则、微生物学、卫生、着装、非无菌产品对病人安全性的危害、无菌生产区操作等专门书面程序。经过初步培训,人员还需要根据经常性培训计划进行定期新内容的培训。管理人员要定期评价在实际操作中操作人员是否遵守书面程序的规定。同样,质量控制部门也要定期监察生产作业中是否符合规定的书面程序,基本的无菌技术。维护无菌物品和表面无菌性的技术包括:只可用无菌仪器接触无菌物品无菌仪器(如镊子),经常用于处理无菌物品。在使用间歇,仪器只应该放置在无菌容器中。需要时仪器可以在整个操作中替换。初步更衣后,无菌手
37、套应该定期消毒,以尽可能减少污染危险。人员不得直接接触无菌产品,容器,密封件或关键表面。24 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co.,Ltd.All rights reserved.医药工程设计杂志 Pharmaceutical&Engineering Design2005,26(4)缓慢,小心移动快速移动会导致关键区域不可接受的湍流。这样的移动影响了无菌区域,使得挑战性试验不符合洁净室的设计和控制参数。缓慢,小心移动的原则适用整个洁净室。保持整个身体不在单向空气流中 单向流设计用于保护无菌设备表面,容器、密封件和产品。在无菌生产区中,人员不得
38、中断单向流通路。进行合理操作以不影响产品的无菌性。为了保证无菌产品周围环境的无菌性,人员应在产品的边上操作,不要在产品垂直单向流上操作。操作人员接近无菌生产线时,不得说话。保证适当的着装控制。在无菌作业前和整个无菌生产过程中,操作人员不得有任何对服装会造成污染的活动。只有合格的,着装适当的人员才能允许进入无菌生产区。无菌生产区着装应为人体和暴露的无菌产品之间提供屏障,防止人体产生的微粒和微生物污染。服装应该无菌,没有碎屑,覆盖整个皮肤、头发(面罩,头罩,胡须罩,防护眼镜,弹力手套,洁净室靴子和鞋套为着装中的常用物品)应该有详细的书面程序说明用无菌方法穿着这些服装、部件的方法。着装各个部分之间应
39、该重叠,以形成适当的屏障(如手套覆盖在衣袖上面)。如果着装有撕裂或破损时,应该立即更换。应指定计划定期评价或审计人员和相关无菌生产的符合性。应有无菌着装验收计划以评价洁净室操作人员在执行着装程序后保证着装质量的能力。着装验收应包括在着装表面取样点上的微生物取样(如:手套手指部分,口罩,前臂,脸颊及其他部位)。除了着装的最初评价,以后要定期再验收,并在一定时间后,监测不同的着装部位,以保证无菌着装技术持续的可接受性。对于自动化操作,半年一次或一年一次作再验收已经足够。因为人员没有涉及。为了保护暴露的无菌产品,人员应该保持着装的质量,严格执行无菌方法。应有适当的书面程序说明人员在什么情况下应重新培
40、训、重新上岗或调离无菌岗位。B 实验室人员无菌生产区人员培训,无菌技术,人员资格的基本原则 也可以用于其他的无菌取样和微生物实验室分析等岗位。如果实验室数据的有效性存在问题,就不能认为过程和系统是受到控制并有重复性的。C 监督计划人员能够严重影响无菌产品生产的环境质量。应该建立警惕和负责的人员监督计划。通过每位操作人员每天或每个批号手套表面取样分析来进行监督。取样过程应对其他战略性选择的着装位置规定适当的取样频率(参考文献.5)。质量控制部门应该给劳动强度特别大的操作人员建立完整的监督计划。(如:需要重复和复杂无菌作业的人员)。无菌对于无菌生产过程是最基础的。无菌生产区生产人员必须自始至终在整
41、个操作过程中维持手套无污染。就在取样前进行手套消毒也是不适当的,因为它可能影响在无菌操作中的微生物回收。如果操作人员超过规定限度,或者有不良趋向,应该立即进行调查。并包括增加取样,增加观察,重新培训,重新验收着装,在某些情况下重新安排人员到无菌生产区以外工作。微生物趋向系统和非典型性趋向影响评估的详细讨论见 实验室控制。组分和容器,密封件A 组分21CFR210.3(b)(3)组分是所有的准备用于生产药品的成份,包括可能不会在该药品中出现的成份。21CFR211.80(a)要有详细的书面规程,描述组分和药品容器、密封件的接收,鉴别,储存,装运,取样的批准或拒收程序;这些过程是否遵守。21CFR
42、211.80(b)组分和药品的容器、密封件在任何时间均应在防止污染的状态下处理和储存。21CFR211.84(d)(6)每批组分和药品容器、密封件如受到微生物污染不可能使用时,应在使用前进行微生物检验。用无菌过程生产的药品可能被一种或多种成分(如活性成分,辅料,注射用水)在使用中可能受到微生物或内毒素的污染。重要的是确定可能产生污染的微生物在组分中的含量,从而根据生物负荷确定可以接受的限度。生物负荷在评价消毒灭菌过程是否适当上是很关键的。在无菌生产中,每种组分可分别灭菌,或几种组分一起最后混合灭菌。组分的灭菌有若干种方法(参见IX中相关的讨论)。广泛使用的方法是把组分溶解在一种溶剂中,如USP
43、注射用水(WFI)中变成溶液,然后过滤。溶液通过无菌过滤膜或筒式过滤器。如果组分具有可溶性,又容易受热的影响时,34 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co.,Ltd.All rights reserved.医药工程设计杂志 Pharmaceutical&Engineering Design2005,26(4)可以使用过滤器灭菌。这种方法又演变成过滤溶液到无菌结晶,组分经过沉淀(或者冷冻干燥)成为无菌粉末。但是,这种方法涉及更多的处理和操作,所以在过程中容易受到污染。如果组分不会受热的影响,又是可溶性的,可以将它制成溶液,用蒸汽灭菌,典型的是利用
44、高压灭菌柜或固定的就地灭菌(SIP)加压容器。对热稳定,不溶性组分,干热灭菌是适宜的。但是,由于粉末的绝缘作用,在粉末灭菌时必须进行经过认真设计的加热强度和热分布试验。环氧乙烷(EtO)灭菌往往用于表面灭菌,也用于某些多孔捆扎包装的灭菌。这些方法如果用于粉末,都需要严格控制和经过验证,以评价灭菌剂是否能够持续的穿透,尽可能减少残留的环氧乙烷和副产物。非胃肠道用药应没有热原。对于可能夹带内毒素的每批组分应有书面操作步骤及适当的接收或拒收标准。任何组分不符合规定的内毒素标准者都应该拒收。B 容器/密封件21CFR211.94(c)药品容器和密封件应该清洁,要根据药品的性质进行灭菌和去热原,以保证它
45、们的使用。21CFR211.94(d)测试的标准、规格、方法,去热原的清洁、灭菌、加工的方法均应有书面文件,产品包装容器和密封件也应该按照执行。21CFR211.113(b)为了防止需要进行灭菌的药品受到污染,应编写适当的书面程序,并遵照执行。这些程序应包括所有无菌过程的验证。1 准备对于无热原的非胃肠道用药容器和密封件应该规定为无菌。使用加工方法的类型首先取决于容器和/或密封件材料的性质。这些过程的验证试验应适当地说明使得材料无菌和无热原的能力。书面程序应该规定这些过程再验证的频率,以及保持容器和密封件无菌、无热原的时间限度。玻璃容器预灭菌准备通常涉及一系列的洗涤和冲洗循环。这些循环在除去异
46、物方面起了很重要的作用。冲洗用水必须高纯度,以免污染容器。对于非胃肠道用药,最后的冲洗水应该符合USP注射用水的标准。除热原过程的适当性评价使用已知内毒素量的接种容器或密封件,然后测定其去热原后的内毒素含量。实施挑战性试验用重新标定的内毒素溶液,它可以直接放在表面上,并风干。阳性控制应该用于测定用测试方法回收的内毒素百分比。验证试验数据应该能够说明内毒素经过处理后减少了至少99.9%(3位对数)(见.)。玻璃容器一般用干热灭菌方法进行消毒灭菌和去热原。干热灭菌和去热原的验证应该包括适当的热分布和加热强度(热穿透)试验,以及用最差状态过程,容器特性(如质量),负载配置等试验以体现实际的生产情况。
47、见.C。塑料容器的热原通常用多次注射用水冲洗除去。塑料容器也可以用适当的气体,辐射或其他适当的方法灭菌。气体灭菌可以用环氧乙烷,应该规定和密切注意环氧乙烷灭菌过程的参数和限度(如温度,压力,湿度,气体浓度,灭菌时间,除去气体,测定残留量)。在表示环氧乙烷和气体气体灭菌过程的有效性时,生物指示剂具有特别重要的作用。胶塞(如:塞子和针芯)在最后蒸汽灭菌前要进行反复多次的洗涤冲洗循环清洁。至少最初洗涤过程冲洗的用水应该是USP纯水,为了把内毒素含量降低到最少,非胃肠道药品最后要用注射用水冲洗。一般,通过多次用热的注射用水冲洗去热原。洗涤,干燥(如果需要时),灭菌之间的时间应该尽量短,因为在塞子上残留
48、的水分有利于微生物生长和产生热原。由于橡胶是热的不良导体,特别要注意验证过程中热量的利用,使之能够穿透胶塞负载。(见.C)。洗涤程序的验证应该能证明成功地把内毒素从橡胶制品中除去。胶塞硅化可能的污染源。制造胶塞时使用的硅应该符合适当的质量控制标准,对安全,质量,药品纯度不得产生负作用。委托生产单位的容器和密封件灭菌和/或去热原也应该符合自己生产同样的GMP要求。生产成品药生产商负责审查和批准受委托单位的验证计划和最后的验证报告。2 容器/密封系统的检查能够让空气和微生物进入的容器密封系统是不适合用于无菌产品的。在检查最终密封产品时应该查出并剔除破损和有缺陷的产品。应该要有安全措施以保证产品的运
49、送不会影响容器密封系统的完整性,并导致失去无菌性。设备的适当性问题或接收的容器或密封件的缺陷已经引起了密封系统的完整性丧失。例如:由于设备缺陷或由于半成品运送失当,没有检查出西林瓶的碎片。导致药品召回。如44 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co.,Ltd.All rights reserved.医药工程设计杂志 Pharmaceutical&Engineering Design2005,26(4)果破损没有检查出来导致容器密封系统完整性破坏,应该迅速修改程序防止和检测出这些缺陷。给药装置(如:针筒缺陷,给药体积)的功能性缺陷也可能导致产品质量
50、问题,应该通过适当的中间控制测试监控。在中间控制和最终检查中查出的任何缺陷或超过规格范围的结果都应该根据211.192进行调查。内毒素控制21CFR211.62用于生产、加工、包装运送药品的设备应该有适当的设计,适当的规格,适用于在工厂中需要的操作、清洁和维修。21CFR211.65(a)规定设备的结构应该使其接触组分、中间体、药品的表面不具有反应性、加成性和吸附性,从而不至于改变其药品的安全性、均一性、剂量、质量、纯度,使之符合法定和其他规定的要求。21CFR211.67(a)设备和工具应该在一定的时间间隔内进行清洁、维护和消毒,以防止功能缺失及污染,从而不至于改变其药品的安全性、均一性、剂