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1、糖尿病患者CVD评估和治疗危险性争论1.强化血糖控制是否可以减少 CVD事件?2.严重低血糖是否影响 CVD事件和死亡?3.不同血糖治疗对CVD预后是否有影响?4.HDL-胆固醇和CVD的关系?5.可减少CVD的合理的血压控制?ACCORD 2009年12月6.使用他汀类药物同时添加非诺贝特是否可减少CVD 事件并获益?ACCORD 2009年12月争论点争论点2型糖尿病患者中进行的型糖尿病患者中进行的CVD试验试验UKPDS Group.Lancet 1998;352:837-53;Home P et al.N Engl J Med 2007;357:28-8;Nissen SE,Wolsk
2、i K.N Engl J Med 2007;356:2457-71;ACCORD study group.N Engl J Med 2008;358:2545-59;ADVANCE study group.N Engl J Med.2008;358:2560-72;Duckworth W et al.N Engl J Med 2009;360:129-39.糖尿病病程糖尿病病程(Years)合并合并CVD的受试者特征的受试者特征(%)ACCORD(N=10,251)A1C=8.3%ADVANCE(N=11,140)A1C=7.5%UKPDS(N=5102)VADT(N=1791)A1C=9.4
3、%234567820304050960PROactive(N=5238)A1C=7.9%RECORD(N=4447)A1C=8.0%10BARI-2DN=2257A1C=7.7%90+研究中达到的平均研究中达到的平均A1CACCORDADVANCE VADT强化治疗 6.4%6.5%6.9%普通或常规治疗 7.5%7.3%8.6%差值 -1.1%-0.8%-1.7%研究中强化治疗使用的主要抗糖尿病治疗方案研究中强化治疗使用的主要抗糖尿病治疗方案ACCORDADVANCE VADT 胰岛素 77%40%80%噻唑烷二酮类 92%17%82 to 65%磺脲类 87%91%55%二甲双胍 95%7
4、4%68 to 60%*p=0.042型糖尿病患者强化降低血糖对大血管并发症的影响型糖尿病患者强化降低血糖对大血管并发症的影响ACCORDADVANCE VADT主要结果非致死性 MI非致死性中风CVD 死亡CHF住院血管再通非致死性MI非致死性中风CVD 死亡非致死性MI非致死性中风CVD 死亡主要结果危险比(95%CI)0.87(0.730 1.04)0.90(0.78 1.04)0.94(0.84 1.06)死亡危险比(95%CI)1.065(0.801 1.416)1.22(1.01 1.46)*0.93(0.83 1.06)ACCORD设计 随机,多中心,双盲,2x2 析因设计10,
5、251 名中年或老年2型糖尿病患者CVD高危已诊断CVD具有其他CV 危险因素ACCORD(ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes)设计(续)对三个医学指标进行检测血糖(2008年5月结束)A1C 6%A1C 7.0 至 7.9%血脂(2009年完成)他汀+安慰剂 他汀+非诺贝特血压(2009年完成)收缩期 BP 120 mmHg 收缩期 BP 140 mmHgACCORD(ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes)ACCORD:亚分析显示强化血糖控制可减少以前没有亚分析显示强化血糖控制可减少以前没有
6、CVD或基线时或基线时A1C8.0%的患者的患者CV事件事件ACCORD Srudy Group.New Engl J Med 2008;358:2545-59.10,2516,6433,6083,9526,2996,7793,4724,8685,3603,6476,604723330393212511383340284438222501总体总体之前心血管事件之前心血管事件无无有有性别性别女性女性男性男性基线时年龄基线时年龄8.0%种族种族非白人非白人白人白人0.040.740.650.030.29亚组亚组患者人数患者人数事件次数事件次数危险比危险比P值值0.61.01.4强化治疗更好强化治疗
7、更好标准治疗更好标准治疗更好摘要摘要关于死亡率关于死亡率11.经过3.4年随访，强化血糖治疗策略与死亡危险性增加有关2.在总的人群中，A1C每增高1%其死亡危险性增加20-22%3.死亡危险性和平均A1C的相关性在强化治疗组与常规治疗组间存在差异4.强化治疗增加死亡危险性主要发生在这些患者中：a.平均 A1C 高于 7%,而不是 7%b.第一年 A1C 与基线时比较没有下降摘要摘要关于死亡关于死亡率率2强化 N(%)标准N(%)P值需要任何帮助830(16.2)261(5.1)0.001需要药物帮助538(10.5)179(3.5)10kgIntensive27.8%Standard14.8%
8、下降增加051015202530353020-2910-195-90-50-55-910-1920-2930强化治疗组标准治疗组体重改变体重改变(kg)体重增加 10 kg强化 27.8%标准 14.8%VA糖尿病试验糖尿病试验(VADT)最新研究结果最新研究结果糖尿病病程与强化治疗糖尿病病程与强化治疗CVD事件发生危险事件发生危险比的相关性比的相关性(p0.0001)CVD危险比危险比DM病程病程(年年)036912151821240,40,50,60,70,80,911,11,21,31,4严重低血糖严重低血糖数量发生率%p意识损害意识损害标准899798.80.01强化89217820.
9、0意识丧失意识丧失标准899394.30.01强化8929110.2严重低血糖严重低血糖*标准899879.70.01强化89218821.1*定义为意识受损或全部丧失；一些受试者两者同时存在CV死亡预测死亡预测参数危险比HR Lower CLHR Upper CLProbChiSq以前曾发生CV事件3.0681.7215.4700.0001年龄2.1121.5362.9050.0001基线时A1C1.1821.0091.3860.0387研究中HDL0.1930.0530.7000.0123研究中肌酐1.7881.3602.3510.0001最近发生严重低血糖3.7261.34010.366
10、0.0117变量Hazard RatioHR Lower CLHR UpperCL p-value以前发生事件3.0032.4713.6480.0001年龄1.3331.1911.4920.0001病程1.0191.0071.0300.0014HDL*0.8230.7500.903 3mg/dL 终末期肾病 微量到大量白蛋白尿 正常到微量/大量蛋白尿 肾功能衰竭无差异无差异无差异无差异p=0.02无差异糖尿病神经病变糖尿病神经病变 单一神经病变 周围神经病变 自主神经病变无差异无差异p=0.07VADT强化血糖控制对减少强化血糖控制对减少2型糖尿病患者微血管型糖尿病患者微血管并发症的作用并发症
11、的作用UKPDS:30年随访年随访研究后监测研究后监测:患者患者880常常规2,118磺磺脲类/胰胰岛素素279二甲双胍二甲双胍1997#存活队列2002临床临床临床问卷问卷问卷2007#最后一年数据379常常规1,010磺脲类磺脲类/胰岛素胰岛素136二甲双胍二甲双胍pp死亡率死亡率 44%(1,852)失失访 3.5%(146)平均年龄62 8 岁研究结束后研究结束后A1C改变改变UKPDS结果果显示示平均平均(95%CI)199719981999200020012002p=0.008p=0.14p=0.82p=0.84p=0.99p=0.71109870糖化血红蛋白糖化血红蛋白(%)磺脲
12、类磺脲类/胰岛素胰岛素常规常规心肌梗死危险比心肌梗死危险比(致死或非致死性心梗或猝死致死或非致死性心梗或猝死)强化化(SU/Ins)vs常常规血糖控制血糖控制1.41.21.00.80.60.4199719992001200320052007186387212450239513271573296636319678No.ofevents常规常规:强化强化:危险比危险比HR(95%CI)HR=0.85p=0.014心肌梗塞心肌梗塞HR=0.84p=0.052经过研究结束后平均 8.5 年的随访总计终点总计终点 19972007任何糖尿病相关终点RRR:12%9%p:0.0290.040 微血管疾病
13、RRR:25%24%p:0.00990.001心肌梗塞RRR:16%15%p:0.0520.014全因死亡RRR:6%13%p:0.440.007RRR=relative risk reduction,p=log rank早期血糖控制的遗留效应早期血糖控制的遗留效应研究后监测研究后监测:患者患者292一般控制592严格控制1997#存活队列2002临床临床2007#最后一年数据问卷问卷126一般控制250严格控制P死亡率死亡率 51%(584)失失访 2.0%(23)平均年龄63 8 岁研究结束后血压的改变研究结束后血压的改变平均平均(95%CI)UKPDS结果果显示示160150140130
14、90807060血压血压(mmHg)199719981999200020012002p=0.20p=0.028p=0.67p=0.85p=0.54p=0.86p=0.042p=0.39p=0.28p=0.31p=0.34p=0.34严格严格一般一般早期早期BP控制没有遗留效应控制没有遗留效应RRR=relative risk reduction,p=log rank经过研究结束后平均 8.0年的随访合计终点合计终点 19972007任何糖尿病相关终点RRR:24%7%p:0.00460.31 微血管疾病RRR:37%16%p:0.00920.17心肌梗塞RRR:21%10%p:0.130.35
15、全因死亡RRR:18%11%p:0.170.18血糖控制与并发症模型血糖控制与并发症模型Lebovitz HE.J Indian Med Assoc 2008;106(11):724-26.强化控制开始强化控制开始(A1C6.5%)A1C=9%24681012糖尿病诊断时间血管并发症的发生(%患者)0252051015RECORD罗格列酮对糖尿病患者心血管后果与血糖调控的评估RECORD研究设计研究设计单药治疗患者单药治疗患者随机接受双药治疗随机接受双药治疗二甲双胍二甲双胍磺脲类磺脲类添加罗格列酮添加罗格列酮(二甲双胍继续二甲双胍继续)添加磺脲类药物添加磺脲类药物(二甲双胍继续二甲双胍继续)添
16、加二甲双胍添加二甲双胍(磺脲类药物继续磺脲类药物继续)添加罗格列酮添加罗格列酮(磺脲类药物继续磺脲类药物继续)血糖控制目标与补救治疗血糖控制目标与补救治疗血糖控制目标血糖控制目标A1C7.0%补救治疗补救治疗标准:确认 A1C 8.5%罗格列酮联合治疗罗格列酮联合治疗 第一步 强化至三药(罗格列酮+二甲双胍+磺脲类)第二步 停用罗格列酮，开始使用胰岛素(继续二甲双胍/磺脲类)磺脲类磺脲类+二甲双胍联合治疗二甲双胍联合治疗开始胰岛素(继续二甲双胍/磺脲类)平均平均A1C(%)随时间的变化随时间的变化Model-adjusted mean(%,SE)罗格列酮罗格列酮(n=1106)磺脲类磺脲类(n
17、=1084)6.8 7.2 7.6 8.0时间(年)012345 A1C(%)p0.0001罗格列酮罗格列酮(n=1083)二甲双胍二甲双胍(n=1096)时间(年)012345A1C(%)p0.0001二甲双胍背景磺脲类背景模型-校正后均值(%,SE)主要后果主要后果 主要比较:罗格列酮 versus 积极治疗首次CV住院或CV死亡时间临床终点委员会判定失明CV入院入院CV死亡死亡心肌梗塞心肌梗塞心梗心梗中风中风不稳定心绞痛猝死短暂性脑缺血发作其他急性血管事件计划外 CV 血管再通其他CV 死亡截肢未知原因死亡任何明确的其他CV原因RECORD时间点时间点招募:2001年4月 2003年4月
18、 最后一次回访:2008年8月12月平均随访时间:5.5 年随访罗格列酮组,12,338 患者-年磺脲类和二甲双胍组,12,272 患者-年主要终点失访:7.2%患者-年根据2007 CV 争论,额外32名患者停药(1.4%)二甲双胍背景磺脲类背景+罗罗格列格列酮酮 +磺磺脲类脲类 +罗罗格列格列酮酮+二甲双胍二甲双胍患者患者(n)1117110511031122年年龄龄(year)57 857 860 860 8性性别别(male,%)54534951糖尿病病程糖尿病病程(year)6.1 46.3 47.9 67.9 5A1C(%)7.8 0.77.8 0.78.0 0.78.0 0.7B
19、MI(kg/m2)33 533 530 430 4缺血性心缺血性心脏脏病病(%)15.314.819.220.1稳稳定性心定性心绞绞痛痛(%)9.47.811.112.8心肌梗塞心肌梗塞(%)4.55.64.94.6基线时特征基线时特征Mean SDCV入院或入院或CV死亡死亡People at riskCumulative 18Event rate 2.8%per annum 0123456HR 0.99(0.85,1.16)p=0.93事件率事件率2.8%perannum高危人群高危人群罗格列酮罗格列酮222020861981188317951720918二甲双胍二甲双胍/磺脲类磺脲类 2
20、22721011995189517981697908024610141618时间时间(years)0123456128HR0.99(0.85,1.16)p=0.93罗格列酮罗格列酮(321事件事件)二甲双胍二甲双胍/SU(323事件事件)累积发生率累积发生率(%,SE)CV入院治疗或入院治疗或CV死亡死亡(敏感性分析敏感性分析)主要分析主要分析(ITT)0.99(0.85,1.16)每一方案每一方案*1.02(0.85,1.21)仅动脉粥样硬化事件仅动脉粥样硬化事件0.97(0.82,1.14)二甲双胍背景二甲双胍背景罗格列酮罗格列酮vs磺脲类磺脲类1.01(0.81,1.26)磺脲类背景磺脲
21、类背景罗格列酮罗格列酮vs二甲双胍二甲双胍0.98(0.79,1.21)HR(95%CI)0.50.751.0 1.2 1.52.0危险比(95%CI)*Per-protocol=on randomized dual therapy plus up to 30 days 罗格列酮罗格列酮对照对照次要终点次要终点*Fatal and non-fatal罗格列酮(n=2220)对照(n=2227)HR(95%CI)p-Value死亡全因1361570.86(0.68-1.08)0.19心血管60710.84(0.59-1.18)0.32心肌梗死*64561.14(0.80-1.63)0.47中风*
22、46630.72(0.49-1.06)0.10CV死亡,MI 或中风1541650.93(0.74-1.15)0.50心衰*61292.10(1.35-3.27)0.001*致死性与非致死性基线及基线及5年时年时CV治疗治疗 5 年 罗格列酮 5 年 对照9.2%4.9%020406080他汀贝特噻嗪类利尿剂袢利尿剂B-阻滞剂ACEi/ARBCa 通道拮抗剂抗血小板患者(%)基线 罗格列酮 基线 对照平均体重平均体重(kg)随时间变化随时间变化Time(years)Model-adjusted mean(kg,SE)Weight(kg)(n=1106)(n=1084)82 86 90 94 9
23、8时间(年）012345罗格列酮磺脲类p0.0001 体重(kg)二甲双胍背景磺脲类背景罗格列酮罗格列酮二甲双胍(n=1083)(n=1095)82 86 90 94 98时间(年)012345p0.0001 体重(kg)模型-校正后均值(kg,SE)基线时代谢参数基线时代谢参数Mean SD二甲双胍背景磺脲类背景+罗格列酮+磺脲类+罗格列酮+磺脲类患者(n)1117110511031122A1C(%)7.8 0.7 7.8 0.78.0 0.78.0 0.7LDL 胆固醇(mmol/L)3.2 0.93.2 0.93.4 0.93.4 0.9HDL 胆固醇(mmol/L)1.2 0.31.2
24、 0.31.2 0.31.2 0.3甘油三酯(mmo/L)2.3 1.32.4 1.52.4 1.52.2 1.65年内血脂平均变化年内血脂平均变化(mmol/L)0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6p=0.0001 p0.0001Mean(SE);开始胰岛素治疗后不再测量血脂磺脲类罗格列酮二甲双胍背景罗格列酮二甲双胍磺脲类背景0.10.20.30.40.50.6p=0.0020p0.0001(mmol/L)0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6p=0.05p=0.82(mmol/L)LDL胆固醇HDL 胆固醇甘油三酯全部低血糖不良事件全部低血糖不良事件*People
25、(%)048121620罗格列酮(n=2220)对照(n=2227)+metf+SUMetf+SUSU+metf*研究者报告不良事件和严重不良事件发生骨折事件的时间发生骨折事件的时间高危人群高危人群罗格列酮罗格列酮222021162031195518641778950二甲双胍二甲双胍/SU22272123203719591888180595802468100123456时间时间(年年)罗格列酮罗格列酮(185events)二甲双胍二甲双胍/SU(118events)RR:1.5795%CI:1.26,1.97p0.0001累计发生率累计发生率(%,SE)严重不良事件严重不良事件恶性肿瘤恶性肿瘤
26、罗格列酮(n=2220)对照(n=2227)p-value恶性肿瘤126(5.7%)148(6.6%)0.20 前列腺15(1.3%)21(1.8%)0.41乳腺11(1.0%)17(1.6%)0.34结肠10(0.5%)14(0.6%)0.54胰腺胰腺2(0.1%)13(0.6%)0.0074膀胱6(0.3%)5(0.2%)0.99n(%)骨折类型骨折类型参与者数目(骨折)一些人发生多次和不同部位的骨折罗格列酮(n=2220)对照(n=2227)所有185(225)118(132)上肢86(101)55(58)下肢远端70(73)27(28)股骨/髋10(11)8(8)脊柱14(14)9(9
27、)骨盆0(0)4(4)其他25(26)25(25)按性别分层的骨折按性别分层的骨折参与者人数(骨折)一些人有不只一次和不同位置的骨折*交互作用 p=0.1*女性男性罗格列酮对照风险比罗格列酮对照风险比所有124(154)68(78)1.82*61(71)50(54)1.23*上肢63(78)36(39)1.7523(24)19(19)1.22下肢远端47(49)16(17)2.9323(24)11(11)2.11糖尿病血管分流血管成形血管再通观察糖尿病血管分流血管成形血管再通观察(BARI2D)5年结果年结果美国糖尿病学会年会美国糖尿病学会年会2009年年6月月7日日Robert Frye,M
28、DMayo Clinic Rochester受试者招募流程图受试者招募流程图冠脉造影合格&纳入 BARI 2D N=2368决定血管再通术的选择PCIN=1605随机随机随机随机CABGN=763REV(PCI)MEDREV(CABG)MEDISIPISIPISIPISIPBARI2D主要和次级终点主要和次级终点 全因死亡大心血管事件:包括死亡/MI/中风平均随访时间 5.3 年Kelsey BARI2D Outcome ADA 06-07-09.即刻血管再通术即刻血管再通术vs药物治疗药物治疗即刻血管再通术即刻血管再通术强化药物强化药物100806040200存活存活(%)即刻血管再通术即刻
29、血管再通术强化药物强化药物100806040200Survival(%)012345随机后时间（年）随机后时间（年）012345随机后时间（年）随机后时间（年）88.3Rev87.8Med77.2Rev75.9Medp=0.97p=0.70全因死亡全因死亡死亡死亡/MI/中风中风胰岛素增敏胰岛素增敏(IS)vs胰岛素补充胰岛素补充(IP)100806040200存活存活(%)胰岛素增敏胰岛素增敏胰岛素补充胰岛素补充100806040200存活存活(%)012345随机后年数随机后年数012345随机后年数随机后年数p=0.79p=0.13全因死亡全因死亡死亡死亡/MI/中风中风77.7IS75
30、.4IP胰岛素增敏胰岛素增敏胰岛素补充胰岛素补充89.9IS89.2IPCABG预备血管再通术预备血管再通术(高危患者高危患者)即刻血管再通即刻血管再通强化药物强化药物100806040200存活存活(%)即刻血管再通即刻血管再通强化药物强化药物100806040200Survival(%)012345随机后年数随机后年数012345随机后年数随机后年数p=0.33p=0.01全因死亡全因死亡死亡死亡/MI/中风中风86.4Rev83.6Med77.6Rev69.5MedCABG5年年临床事件率床事件率,所有患者所有患者N=2368全因死亡死亡/MI/中风即刻血管再通.强化药物即刻血管再通.强
31、化药物胰岛素增敏11.2%12.3%胰岛素增敏20.3%24.1%胰岛素增加12.2%12.0%胰岛素增加25.2%24.1%交互作用交互作用p=0.78交互作用交互作用p=0.235年临床事件发生率年临床事件发生率CABG预备血管再通术预备血管再通术N=763 *14%16%9%15%2%3%22%31%死亡死亡非致死性心梗非致死性心梗中风中风死亡死亡/心梗心梗/中风中风0%5%10%15%20%25%30%35%40%Kelsey BARI2D Outcome ADA 06-07-09药物药物基线基线3年年二甲双胍二甲双胍54%IS75%IP10%噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类19%62%4%罗
32、格列酮罗格列酮12%55%3%磺脲类磺脲类53%18%52%胰岛素胰岛素28%28%61%糖尿病药物使用糖尿病药物使用平均平均A1C随时间变化随时间变化胰岛素增敏胰岛素增敏胰岛素补充胰岛素补充8,48,07,67,26,86,46,0A1C(%)基线基线Year1Year2Year3Year4Year5BARI 2D Study Group.N Engl J Med 2009;360:2503-15.Kaplan-Meier评估第评估第5年事件发生率年事件发生率变量变量任何原因死亡任何原因死亡主要心血管事件主要心血管事件血管再通血管再通药物治疗药物治疗PValue血管再通血管再通药物治疗药物治
33、疗PValue所有患者所有患者 胰岛素增敏%11.212.30.8120.324.10.29胰岛素补充%12.212.00.8525.224.10.63 P0.750.900.780.0590.850.23PCI 胰岛素增敏%10.210.10.6721.120.40.36 胰岛素补充%11.410.30.5624.921.70.28 P0.790.940.920.300.510.84CABG 胰岛素增敏%13.417.10.3418.732.00.002 胰岛素补充%13.915.60.6726.029.00.58 P0.830.710.720.0660.510.07多因子危险因素控制可减低
34、多因子危险因素控制可减低2型糖尿病血型糖尿病血管并发症管并发症Gaede P et al.N Engl J Med 2008;358:580-91.多因素干预多因素干预(Steno-2)13年随访年随访170012345678910 11 12 13随访年随访年012345678910 11 12 13随访年随访年糖化血红蛋白糖化血红蛋白(%)收缩期收缩期BP(mmHg)舒张期舒张期BP(mmHg)总胆固醇总胆固醇(mg/dl)LDL胆固醇胆固醇(mg/dl)甘油三酯甘油三酯(mg/dl)常规治疗常规治疗强化治疗强化治疗常规治疗常规治疗强化治疗强化治疗常规治疗常规治疗常规治疗常规治疗强化治疗强
35、化治疗强化治疗强化治疗常规治疗常规治疗常规治疗常规治疗强化治疗强化治疗强化治疗强化治疗804610957110160150130110140120100950609085807570651750350050100150200250300150125100755025035050100150200250300Gaede P et al.N Engl J Med 2008;358:580-91.危险数危险数强化强化常规常规尽管尽管5年随访期内多因素危险因素控制相似年随访期内多因素危险因素控制相似,以前曾接受强化治疗的患者仍可观察到临以前曾接受强化治疗的患者仍可观察到临床获益增多床获益增多80706
36、0504030201000246810 11 12 1313579随访年随访年0246810 11 12 1313579随访年随访年累积死亡发生率累积死亡发生率(%)80706050403020100累积任何心血管事件发生率累积任何心血管事件发生率(%)P=0.02P0.001常规治疗常规治疗常规治疗常规治疗强化治疗强化治疗强化治疗强化治疗80807880757772696563625157433930危险数危险数强化强化常规常规80807280656061465638502947253114多因素干预多因素干预(Steno-2)13年随访年随访重要信息重要信息1.早期强化血糖控制可减少大血管和微血管并发症.2.2型糖尿病患者强化治疗(假定为胰岛素)显著增加严重低血糖的危险性。3.2型糖尿病患者严重低血糖发作与长期心血管事件和死亡率增加有关。4.除预期的充血性心力衰竭外，罗格列酮不引起心血管事件显著增加。5.糖尿病和冠心病患者经冠脉分流术后临床预后较强化药物治疗更好。6.胰岛素增敏与胰岛素供应策略一样可改善一些2型糖尿病患者的预后。7.2型糖尿病患者代谢干预的获益可随时间持续并增强。谢谢大家！结结 语语