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1、宫颈癌的流行病学趋势 前言 宫颈癌是人类恶性肿瘤中唯一可知病因的恶性肿瘤。有研究显示，人乳头状瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染是宫颈癌的主要病因1，HPV 疫苗的成功研发表明宫颈癌将成为第一个通过注射、筛查、早期诊断和早期治疗来消除的恶性肿瘤2。但宫颈癌的发病率和死亡率并没有明显的下降。有研究数据显示，宫颈癌是全球女性恶性肿瘤中第4 位高发恶性肿瘤，仅次于乳腺癌、结直肠癌和肺癌，在男女合计全部恶性肿瘤中排名第 8 位3。据估计，2018 年全球约有宫颈癌新发病例 57 万，占所有恶性肿瘤发病例数的3.15%；死亡病例约 31 万，占全部恶性肿瘤总死亡人数的3.2
2、6%3。宫颈癌是中国女性第 6 位常见恶性肿瘤，2015年全国新发宫颈癌病例11.1万，占全部恶性肿瘤的2.83%；宫颈癌死亡病例约为 3.4 万，占所有恶性肿瘤死亡人数的1.45%4。本文通过整理汇总宫颈癌的流行病学情况，为宫颈癌的预防和控制提供数据参考。1宫颈癌发病和死亡情况：有研究显示，2018 年全球女性宫颈癌发病约 569847例，粗发病率为15.1/10万，世界标化发病率为13.1/10万，构成比为 6.61%，仅次于乳腺癌、结直肠癌和肺癌；死亡约31365 例，粗死亡率为 8.2/10 万，世界标化死亡率为 6.9/10万，构成比为 7.47%，仅次于乳腺癌、肺癌和结直肠癌3。我
3、国研究显示，2015 年中国女性宫颈癌发病约 11.1 万例，粗发病率为 16.56/10 万，世界标化发病率为 10.86/10 万，构成比为 6.24%；死亡 3.4 万例，粗死亡率为 5.04/10 万，世界标化死亡率为 3.15/10 万，构成比为 3.96%，宫颈癌为女性恶性肿瘤发病和死亡的常见恶性肿瘤4。中国女性宫颈癌粗发病率是全球的1.10倍(分别为16.56/10万和15.1/10万)，标化后宫颈癌粗发病率低于全球平均水平(分别为10.86/10 万和 13.1/10 万)；中国女性宫颈癌死亡率低于全球水平(分别为 5.04/10 万和 8.2/10 万)4。2宫颈癌发病及死亡
4、的时间趋势：GLOBOCAN 2000 结果显示，2000 年世界宫颈癌新发病例 470600 例，占全球恶性肿瘤新发病例的 9.93%；死亡233400 例，占全球恶性肿瘤死亡病例的 8.69%5。GLOBOCAN 2002 显示，2002 年宫颈癌新发 493243 例，占全球恶性肿瘤新发病例的 9.75%，死亡 273505 例，占全球恶性肿瘤死亡病例的 9.34%6。GLOBOCAN 2008 估计宫颈癌新发病例约 529000 例，占全球恶性肿瘤新发病例的8.76%，死亡 274000 例，占全球恶性肿瘤死亡病例的8.19%7。GLOBOCAN 2012 显示，宫颈癌新发病例约527
5、600 例，占全球恶性肿瘤新发病例的 7.92%；死亡265700 例，占全球恶性肿瘤死亡病例的 7.50%8。GLOBOCAN 2018 显示，宫颈癌新发病例约 569847 例，占全球恶性肿瘤新发病例的 6.61%；死亡 311365 例，占全球恶性肿瘤死亡病例的 7.47%3。20002018 年，全球宫颈癌发病和死亡病例数有所增加，但宫颈癌占全部恶性肿瘤的比例整体呈下降趋势。一项全球宫颈癌模型研究显示，在没有干预措施的情况下，20202069 年全球 181 个国家将新发宫颈癌病例 4440 万，其中约 2/3 的病例发生在中、低人类发展指数国家；如 2020 年使用广谱 HPV 疫苗
6、将全球宫颈癌疫苗接种覆盖率提升至 80%100%，可避免 670 万770 万例宫颈癌的发生9。宫颈癌也是欧洲女性常见的恶性肿瘤。根据欧洲肿瘤监测平台数据显示，19922012 年欧洲各个国家和地区宫颈癌的欧洲标化发病率和死亡率整体呈现下降趋势10。1992年奥地利宫颈癌欧洲标化发病率为 16.93/10 万，2012 年降低为 9.15/10 万，下降了 45.95%，同期奥地利欧洲标化死亡率由 5.52/10 万降低为 3.26/10 万，降低了 40.94%；英国英格兰 19952012 年欧洲标化发病率下降 21.64%，死亡率下降 48.53%；英国苏格兰 19922012 年欧洲标
7、化发病率下降 30.56%，死亡率下降 46.25%10。美国研究显示，美国宫颈癌发病率自 1999 年始总体呈现下降趋势。19992003 年美国宫颈鳞状细胞癌发病率呈现下降趋势，年度变化百分比为-4.5%，20032013 年年度变化百分比为-2.4%；19992004 年美国宫颈腺癌发病率也呈现下降趋势，年度变化百分比为-2.5%，但 20042007 年宫颈腺癌发病率有所上升，年度变化百分比为3.2%11。日本研究数据显示，19851997 年，日本宫颈癌发病率每年降低 1.7%，但 19972012 年间，发病率每年升高2.6%，日本宫颈癌发病率呈现上升趋势的原因可能是日本宫颈癌筛查
8、率低，性行为改变导致 HPV 感染率增加12。韩国数据显示，19932012 年 20 岁以上患者宫颈癌发病率呈现下降趋势，1993年宫颈癌发病率为32.8/10万，2012年降低为15.9/10万，年度变化百分比为-3.9%(95%CI为-4.2%-3.6%)；同期 20 岁以上宫颈癌死亡率也呈现下降趋势，1993 年宫颈癌死亡率为 5.2/10 万，2012 年降低为2.1/10 万，年度变化百分比为-4.8%(95%CI 为-5.1%-4.4%)13。中国 20092015 年宫颈癌发病和死亡呈现上升趋势。2009 年中国城市地区宫颈癌发病率为 7.58/10 万，构成比为4.83%；2
9、015年发病率为11.24/10万，构成比为5.46%，发病率上升 48.28%14,15,16,17,18,19,20。2009 年中国农村地区宫颈癌发病率为 7.18/10 万，构成比为 5.92%；2015 年发病率为 12.35/10 万，构成比为 7.1%，发病率上升 72.01%14,15,16,17,18,19,20。2009 年中国城市地区宫颈癌死亡率为 1.54/10 万，构成比为 2.31%；2015 年死亡率为 3.12/10 万，构成比为 3.62%，死亡率上升102.60%14,15,16,17,18,19,20。2009 年中国农村地区宫颈癌死亡率为 1.88/10
10、 万，构成比为 2.67%；2015 年死亡率为 3.5/10 万，构成比为 4.16%，死亡率上升86.17%14,15,16,17,18,19,20。中国宫颈癌消除建模研究显示，根据目前的宫颈癌预防策略，到 2100 年，中国宫颈癌的年龄标准化发病率预计会增加到 2015 年的 3 倍。如从2020 年起，在当前预算下采取最佳宫颈癌预防策略，即 95%的 12 岁女孩接种宫颈癌疫苗，并且扩大 45 岁女性一生 1次宫颈癌的筛查，城市地区扩大至 90%宫颈癌筛查的覆盖率，农村地区扩大至 33%宫颈癌筛查的覆盖率，到 2072 年(中国城市)和 2074 年(农村地区)，女性的宫颈癌年龄标准化
11、发病率将减少到4/10 万(即消除)21。3宫颈癌的地区分布：宫颈癌在全球范围内具有明显的地域分布特点。欠发达地区发病率高于发达地区。南非、东非和西非地区是全球宫颈癌高发区，南非地区女性宫颈癌世界标化发病率最高(43.1/10 万)，而澳大利亚、新西兰、北美和西欧地区宫颈癌的发病率相对较低，西亚地区宫颈癌发病率最低(4.1/10万)，全球高、低发区宫颈癌发病率可相差 10 倍3。东非地区宫颈癌死亡率最高(30.0/10 万)，其次为西非地区(23.0/10万)和中非地区(21.1/10 万)；北美地区(1.9/10 万)和澳大利亚、新西兰宫颈癌死亡率最低(1.7/10 万)3。美国地理区域存在
12、很大差异，与其他地区相比，20072011 年美国南部地区的宫颈癌标化发病率和死亡率均较高(分别为 8.5/10 万和 2.7/10 万)，其次是东北部地区(分别为 7.5/10 万和 2.1/10 万)和中西部地区(分别为 7.4/10 万和2.2/10 万)，美国西部地区最低(分别为 7.3/10 万和 2.1/10万)22。我国 2015 年农村地区宫颈癌的发病率和死亡率分别为城市地区的 1.10 和 1.12 倍。我国中部地区宫颈癌的中标发病率和死亡率分别为 14.41/10 万和 4.30/10 万，西部地区分别为 11.87/10 万和 3.86/10 万，东部地区最低(分别为10
13、.63/10 万和 2.72/10 万)4。华中、西南及西北地区的发病、死亡率较高，华北、华东地区较低4。4宫颈癌年龄别发病率和死亡率特征：就全球来看，宫颈癌世界标化发病率为 13.1/10 万，2559 岁宫颈癌世界标化发病率最高为 22.6/10 万；宫颈癌世界标化死亡率为 6.9/10 万，70 岁之后的宫颈癌世界标化死亡率高达 28.0/10 万21。美国因种族差异宫颈癌发病率随年龄增长变化较大，美国南部非西班牙裔白人女性 3539岁宫颈癌发病率最高，4044 岁以后降低；非西班牙裔黑人女性 4044 岁宫颈癌发病率较低，随着年龄增长发病率逐渐增长，在 85 岁以及上年龄组达到高峰22
14、。日本 2010 年宫颈癌发病高峰年龄为 3039 岁12。韩国 19931997年宫颈癌发病高峰年龄为 6064 岁，20082012 年发病高峰年龄上升至 7579 岁；韩国 19931997 年宫颈癌死亡高峰年龄为 7074 岁，到 20082012 年死亡高峰年龄上升至 80 岁及以上13。我国宫颈癌年龄别发病率在 20 岁之前处于较低水平，20 岁之后快速上升，50 岁年龄组达到高峰，之后下降；我国宫颈癌年龄别死亡率在 25 岁之前处于较低水平，25 岁以后迅速上升，死亡率随年龄的增加逐渐升高，在 85+岁年龄组达到高峰4。5宫颈癌的种族与宗教分布特征：2000 年来，美国黑人女性的
15、宫颈癌发病率和死亡率均有所下降，但发病率仍然高于美国白人。20002012 年非西班牙裔黑人女性的宫颈癌发病率为 10.5/10 万，非西班牙裔白人仅为 7.3/10 万；20002012 年非西班牙裔黑人女性的宫颈癌死亡率为 5.4/10 万，为非西班牙裔白人的 2.25倍22。2012 年日本当地女性的宫颈癌发病率高达 13.3/10万，日裔美国女性的宫颈癌发病率仅为 3.9/10 万，日本当地女性宫颈癌的发病率较日裔美国女性高近 4 倍12。中国不同民族宫颈癌的发病情况差异较大，有数据表明，中国维吾尔族女性宫颈癌发病率最高(17.27/10 万)，其次为蒙古族(15.72/10 万)和回
16、族(12.29/10 万)，汉族女性宫颈癌发病率最低(5.24/10 万)23。6HPV 疫苗的应用：在全世界范围内，宫颈癌的防控受到高度重视。HPV 是导致宫颈癌的主要原因。有研究显示，全球 4.5%的恶性肿瘤发病归因于 HPV，其中宫颈癌占 HPV 可归因恶性肿瘤的83%24。预防宫颈癌的有效措施包括一级预防和二级预防。目前，全球上市的预防性 HPV 疫苗共 3 种，分别为美国默沙东公司研发的四价HPV疫苗(针对HPV6、HPV11、HPV16和 HPV18)、九价 HPV 疫苗(针对 HPV6、HPV11、HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV45、HPV52 和 HPV
17、58)和英国葛兰素史克公司研发的二价 HPV 疫苗(针对 HPV16和 HPV18)。二价 HPV 疫苗可预防 70%的宫颈癌和 50%的高级宫颈病变；四价 HPV 疫苗可预防 70%的宫颈癌和 90%的生殖器疣；九价 HPV 疫苗可预防 70%90%的宫颈癌和90%的生殖器疣25,26,27。目前注射 HPV 疫苗已应用于全球许多国家。二价和四价 HPV 疫苗已在全球超过 135 个国家和地区注册上市。约有 65 个国家和地区对于接种 HPV 疫苗给予公共卫生补助，其中澳大利亚、加拿大、英国、瑞士、奥地利、丹麦、克罗地亚、希腊、匈牙利、冰岛、爱尔兰、拉脱维亚、卢森堡、葡萄牙、荷兰、西班牙、日
18、本、以色列等国家提供免费接种，部分免费国家如比利时、法国分别补助75%和65%的接种费用。在全球疫苗免疫联盟的支持下，一部分非洲国家将 HPV 疫苗纳入国家免疫规划28。中国二价 HPV 疫苗于 2016 年 7 月上市，四价 HPV 疫苗于 2017年 6 月上市，九价 HPV 疫苗于 2018 年 4 月上市。不同国家 HPV 疫苗接种率不同，其中澳大利亚、英国 HPV 接种率较高，分别为 60%84%(2009 年)和 80%(2009 年)；其他国家接种率较低，其中卢森堡为 17%(2009 年)，法国为24%(2008 年)，挪威为 30%(2010 年)，美国为 32%(2010年
19、)，荷兰为 45%(2009 年)，意大利为 56%(2009 年)，丹麦为 58%(2010 年)29。HPV 疫苗接种率一定程度上取决于该国家是否具有基于学校的预防接种计划30。在接种率较高的国家，HPV 疫苗接种已取得了显著的预防成效，澳大利亚女性重度宫颈病变的发病明显减少。7宫颈癌筛查：宫颈癌二级预防即开展针对适龄女性的宫颈癌筛查，进行宫颈癌及其癌前病变的早期诊断和治疗，从而降低宫颈癌的发病率及死亡率。通过宫颈癌筛查制定适宜于不同国家的宫颈癌综合防治策略，并有效应用于目标人群，可以使宫颈癌成为人类通过综合防控战胜的第一个恶性肿瘤。宫颈癌筛查技术最早采用的是细胞学筛查，可有效发现早期宫颈
20、癌。巴氏涂片是宫颈癌筛查的一种临床手段也是宫颈癌常规筛查项目。传统的巴氏涂片由妇科医师采用宫颈刮板或宫颈刷收集宫颈脱落细胞，其准确性受取材、涂片、染色和读片等因素影响。液基细胞学检查技术改进了巴氏涂片技术，将脱落细胞储存于细胞保存液中，经离心等技术处理后，提高了涂片取材和制片效率，诊断准确性更高。醋酸溶液染色后肉眼观察及复方碘液染色后肉眼观察是一种简单易行、成本低及易于掌握的宫颈癌筛查方法。细胞学技术以宫颈细胞形态学改变为基础，对妇科或细胞病理医师的水平依赖程度较高。HPV DNA 检测是分子诊断技术，具有客观、可靠及易于重复，且短时间内可获得结果等优势，提高了筛查效率。我国对于宫颈癌的筛查，
21、根据地区经济水平不同推荐不同初筛方案：(1)医师取材 HPV 检测结合液基细胞学检查技术，适用于经济发达地区；(2)医师取材 HPV 检测和传统巴氏涂片组合，适用于中等发达地区；(3)醋酸溶液染色后肉眼观察及复方碘液染色后肉眼观察，适用于经济条件较差、卫生资源缺乏的地区。我国两癌筛查中的农村女性宫颈癌筛查目前仍以巴氏涂片或醋酸溶液染色后肉眼观察及复方碘液染色后肉眼观察为主31。综上所述，全球宫颈癌发病和死亡整体呈现下降趋势，全球大部分国家宫颈癌发病和死亡呈现下降趋势，但中国宫颈癌发病和死亡呈现上升趋势，中国应加大宫颈癌的一级预防和二级预防，在全国各个省份合理推荐 HPV疫苗的接种。组织开展全国性宫颈癌筛查，对宫颈病变或早期宫颈癌实行早诊早治，通过宫颈癌筛查制定适宜于我国国情的宫颈癌防控策略，降低我国宫颈癌发病率和死亡率。