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1、制药工艺学制药工艺学(1)2010-2011学年第一学期浙江大学宁波理工学院生物与化学工程分院学年第一学期浙江大学宁波理工学院生物与化学工程分院授 课 人：危凤电子邮件：授 课 人：危凤电子邮件：实 验 室：实 验 室：ND421制药工程制药工程是研究批量与规模化制造药物以及改变药物物理和生物性质的一门工程技术学科，服务于制药工业。化学工程学科的一些是研究批量与规模化制造药物以及改变药物物理和生物性质的一门工程技术学科，服务于制药工业。化学工程学科的一些思想、理论和方法思想、理论和方法思想、理论和方法思想、理论和方法适用于制药工程专业。适用于制药工程专业。1.1化学工程的基本思路和方法化学工程
2、的基本思路和方法化学工业化学工业 通过化学过程或物理过程，改变物质的组成、性质和状态，使之成为多种价值较高的产品。化学过程化学过程-物质发生化学反应。物理过程物理过程-物质不经化学反应而发生组成、性质、状态、能量变化的过程。化学工程化学工程研究这些化学过程和物理过程的共同规律共同规律。物理过程动量传递热量传递质量传递物理过程动量传递热量传递质量传递精馏过滤吸收精馏过滤吸收吸附干燥蒸发吸附干燥蒸发单元操作混合单元操作混合基本原理基本原理化学反应化学反应(催化催化)反应机理反应速率反应机理反应速率磺化反应水解反应加氢反应硝化反应磺化反应水解反应加氢反应硝化反应单元反应基本原理单元反应基本原理化学工
3、程不着重研究具体产品的生产，而着重研究各个生产过程的共同规律：三传:动量传递、热量传递和质量传递一反:反应动力学化学工程不着重研究具体产品的生产，而着重研究各个生产过程的共同规律：三传:动量传递、热量传递和质量传递一反:反应动力学1-氯氯-2-甲氧基萘的生产工艺甲氧基萘的生产工艺MeO+Cl2C6H12MeOClMeOClCl目标产物甲氧基萘与氯在环己烷中反应生成目标产物甲氧基萘与氯在环己烷中反应生成1-氯氯-2-甲氧基萘。甲氧基萘。1）属于气液两相反应，氯必须首先从气相中溶解到液相中才可以与甲氧基萘反应。）属于气液两相反应，氯必须首先从气相中溶解到液相中才可以与甲氧基萘反应。存在物质过程：气
4、相?液相。存在物质过程：气相?液相。2）要保持反应液内反应物浓度均匀，避免出现局部浓度过浓，需要搅拌。）要保持反应液内反应物浓度均匀，避免出现局部浓度过浓，需要搅拌。存在动量和物质传递。存在动量和物质传递。3）反应温度影响化学反应速率，需要加热或冷却保持合适的反应温度。）反应温度影响化学反应速率，需要加热或冷却保持合适的反应温度。存在热量传递。存在热量传递。4）反应物浓度越高，反应速率越快。但化学反应体系属于一个串连反应体系，必须避免或抑制串连副产物的生成。）反应物浓度越高，反应速率越快。但化学反应体系属于一个串连反应体系，必须避免或抑制串连副产物的生成。属于反应动力学范畴。属于反应动力学范畴
5、。5）氯原子除了取代）氯原子除了取代1位位H原子外，是否还可取代其它位置的氢原子？可能需要使用催化剂，原子外，是否还可取代其它位置的氢原子？可能需要使用催化剂，属于反应动力学范畴属于反应动力学范畴。过程分析过程分析工艺要求：工艺要求：氯气用量应少于理论用量，即甲氧基萘过量。氯气从反应器底部鼓入，并强化搅拌。可增大氯从气相转入液相的传质过程速率，同时避免了液相中氯浓度局部过浓。通氯的速率应加以控制，使供氯、氯溶解、液相反应消耗三个过程的速率匹配。增加气体压力可增加氯气的溶解度。（实际上也同时增加了传质推动力）通过以上分析，该反应主要考察搅拌、压力、通氯速度和供氯总量等几个因素。在此基础上，即可合
6、理设计。氯气用量应少于理论用量，即甲氧基萘过量。氯气从反应器底部鼓入，并强化搅拌。可增大氯从气相转入液相的传质过程速率，同时避免了液相中氯浓度局部过浓。通氯的速率应加以控制，使供氯、氯溶解、液相反应消耗三个过程的速率匹配。增加气体压力可增加氯气的溶解度。（实际上也同时增加了传质推动力）通过以上分析，该反应主要考察搅拌、压力、通氯速度和供氯总量等几个因素。在此基础上，即可合理设计。1.2 药物生产工艺开发过程药物生产工艺开发过程1）文献调研和工艺遴选）文献调研和工艺遴选/设计设计明确研究目标1）目标物结构，物化性质，分析方法，工艺要求（纯度，收率，.）2）已有工艺或技术原理和主要存在问题？遴选合
7、适的工艺路线或技术手段，并能消化吸收，提出改进。要注意知识产权保护。2）实验室工艺研究）实验室工艺研究了解原料、产品物化性质：稳定性、毒性、安全性等；原料、产品表征和分析方法。分析方法的建立是最关键的，否则工艺条件的优化无从谈起。优化工艺条件（反应温度、反应物浓度及配比、加料方式等）。建立数学模型或实验研究。需要合理设计实验条件，并深入分析各个实验条件下的结果，合理调整相关工艺条件。3）中试放大研究）中试放大研究生产规模放大时，由于生产规模放大时，由于“三传三传”情况发生变化，而产生情况发生变化，而产生“放大放大”效应。效应。放热量与反应器体积成正比移热量与传热面积成正比放热量与反应器体积成正
8、比移热量与传热面积成正比溶剂萃取结晶法制备高纯辣椒碱溶剂萃取结晶法制备高纯辣椒碱实例介绍实例介绍1)辣椒碱的基本情况（文献查阅）。辣椒碱的基本情况（文献查阅）。辣椒提取物中除了辣椒碱，还有哪些其它物质？这些物质的基本性质如何？根据这些性质可采取哪些分离方法？目前有哪些分离方法？辣椒提取物中除了辣椒碱，还有哪些其它物质？这些物质的基本性质如何？根据这些性质可采取哪些分离方法？目前有哪些分离方法？2）辣椒碱的分析方法（文献查阅）。）辣椒碱的分析方法（文献查阅）。建立定量分析方法，以此可以对分离过程进行监控和评价。建立定量分析方法，以此可以对分离过程进行监控和评价。3）根据拟定的分离方法选择合适的工
9、艺条件（设计和试验）。）根据拟定的分离方法选择合适的工艺条件（设计和试验）。基本研究思路基本研究思路良好的开始是成功的一半！良好的开始是成功的一半！1.辣椒碱基本情况辣椒碱基本情况辣椒提取物中的主要成分可分为三类：辣椒提取物中的主要成分可分为三类：辣椒碱；辣椒红色素；强酸性杂质（如脂肪酸等）。辣椒碱；辣椒红色素；强酸性杂质（如脂肪酸等）。任务明确：将辣椒碱从三种混合物中分离出来。分离应该基于各个分离组分间一定的物化性质差异。任务明确：将辣椒碱从三种混合物中分离出来。分离应该基于各个分离组分间一定的物化性质差异。1.1辣椒碱结构及理化性质辣椒碱结构及理化性质OHCH2HCONHCO(CH2)4C
10、HCHCHCH3CH3OHCH2HCONHCO(CH2)6CHCH3CH3一类化合物的通称，共一类化合物的通称，共14种，以下是辣椒素、二氢辣椒素。白色片状晶体，熔点65-66;易溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、苯和乙醚中，也可以溶于碱性水溶液，在乙醇和苯中的溶解度最大;在高温下产生刺激性气体.种，以下是辣椒素、二氢辣椒素。白色片状晶体，熔点65-66;易溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、苯和乙醚中，也可以溶于碱性水溶液，在乙醇和苯中的溶解度最大;在高温下产生刺激性气体.1.2辣椒红色素结构与理化性质辣椒红色素结构与理化性质辣椒红色素外观为深红色粘性油状液体，可任意溶于植物油、丙酮、己醚、三氯甲烷、正己
11、烷，易溶于乙醇，稍难溶于丙三醇，不溶于水，对酸、碱稳定。辣椒红色素外观为深红色粘性油状液体，可任意溶于植物油、丙酮、己醚、三氯甲烷、正己烷，易溶于乙醇，稍难溶于丙三醇，不溶于水，对酸、碱稳定。辣椒红素辣椒玉红素辣椒红素辣椒玉红素OHOOHOOHOHO1.3三类物质的性质差异（三类物质的性质差异（1）三类物质均可溶于乙醇，乙醚，乙酸乙酯等有机溶剂。辣椒碱溶于碱液；辣椒红色素不溶于碱液；强酸性杂质部分溶于水，部分溶于碱液。三类物质均可溶于乙醇，乙醚，乙酸乙酯等有机溶剂。辣椒碱溶于碱液；辣椒红色素不溶于碱液；强酸性杂质部分溶于水，部分溶于碱液。得到的启示？得到的启示？1）将提取物溶于乙醚，乙酸乙酯等
12、，再用碱液萃取出辣椒碱和强酸性杂质，从而分离出辣椒红色素分离。）将提取物溶于乙醚，乙酸乙酯等，再用碱液萃取出辣椒碱和强酸性杂质，从而分离出辣椒红色素分离。2）也可用碱液溶解提取物，先分出不溶于碱液的辣椒红色素。）也可用碱液溶解提取物，先分出不溶于碱液的辣椒红色素。1.4 三类物质的性质差异（三类物质的性质差异（2）辣椒碱和强酸性物质均可溶于碱液的原理在于这两类物质均可与碱成盐，而溶于水。在成盐过程中，辣椒碱和强酸性物质应存在竞争，可视为平行反应。其中酸性更强的物质，应更容易与碱成盐。辣椒碱和强酸性物质均可溶于碱液的原理在于这两类物质均可与碱成盐，而溶于水。在成盐过程中，辣椒碱和强酸性物质应存在
13、竞争，可视为平行反应。其中酸性更强的物质，应更容易与碱成盐。得到的启示？强酸性物质可能与弱碱溶液即可反应，而弱酸性物质需要与强碱溶液才可反应。因而可先用弱碱溶液从辣椒提取物的有机溶液萃取分离出强酸性杂质，再用强碱溶液萃取分离出辣椒碱。得到的启示？强酸性物质可能与弱碱溶液即可反应，而弱酸性物质需要与强碱溶液才可反应。因而可先用弱碱溶液从辣椒提取物的有机溶液萃取分离出强酸性杂质，再用强碱溶液萃取分离出辣椒碱。辣椒提取物辣椒提取物有机溶剂溶液有机溶剂溶液弱碱溶液弱碱溶液水相有机相水相有机相强碱溶液强碱溶液有机相有机相水相水相辣椒碱辣椒碱溶解萃取萃取蒸发回收大孔吸附树脂分离溶解萃取萃取蒸发回收大孔吸附
14、树脂分离2.辣椒碱纯化工艺（辣椒碱纯化工艺（1）2.辣椒碱纯化工艺（辣椒碱纯化工艺（2）辣椒碱的盐为强碱弱酸盐，可能在弱碱性条件下溶解性不佳，且随温度变化显著。而其它强酸性杂质则无此性质。可利用这一现象用结晶法提纯。测试该溶液辣椒碱的盐为强碱弱酸盐，可能在弱碱性条件下溶解性不佳，且随温度变化显著。而其它强酸性杂质则无此性质。可利用这一现象用结晶法提纯。测试该溶液pH值，发现值，发现pH为为12.5。试验验证了该思路的正确性，考察。试验验证了该思路的正确性，考察pH对结晶效果的影响，发现对结晶效果的影响，发现pH在在10.2-10.3附近结晶效果最好。即将强碱萃取液的附近结晶效果最好。即将强碱萃
15、取液的pH值调至值调至10.2-10.3附近，室温静置即可得到大量片状白色沉淀，纯度在附近，室温静置即可得到大量片状白色沉淀，纯度在98%以上。以上。试验研究过程中，应仔细观察试验现象，分析该现象的深层机理。试验研究过程中，应仔细观察试验现象，分析该现象的深层机理。辣椒提取物辣椒提取物有机溶剂溶液有机溶剂溶液弱碱溶液弱碱溶液水相有机相水相有机相强碱溶液强碱溶液有机相有机相水相水相辣椒碱辣椒碱溶解萃取萃取蒸发回收溶解萃取萃取蒸发回收酸液酸液结晶结晶3.辣椒碱的分析辣椒碱的分析ODS柱，甲醇/水（70/30），280nm绘制标准曲线，即辣椒碱浓度与色谱峰面积的关系曲线。05 01 0 01 5 0
16、2 0 02 5 03 0 00.00.20.40.60.81.0C (mg/ml)m A U*m in标准曲线作用和意义？标准曲线作用和意义？4.试验研究试验研究1）溶解辣椒提取物，然后用弱碱萃取。主要研究：）溶解辣椒提取物，然后用弱碱萃取。主要研究：弱碱溶液有机溶剂萃取次数任一条件的选择与优化应有评判标准：弱碱溶液有机溶剂萃取次数任一条件的选择与优化应有评判标准：1）能够将强酸性杂质从有机溶剂中萃取出来；（必须有）能够将强酸性杂质从有机溶剂中萃取出来；（必须有HPLC分析作指导）分析作指导）2）不能将辣椒碱从有机溶剂中萃取出来；（同上）不能将辣椒碱从有机溶剂中萃取出来；（同上）3）操作要方
17、便，例如易于分相。（可眼睛观测）操作要方便，例如易于分相。（可眼睛观测）分析方法是眼睛的另一种体现形式，眼睛必须明亮。分析方法是眼睛的另一种体现形式，眼睛必须明亮。选用乙醚溶解辣椒提取物，然后选用乙醚溶解辣椒提取物，然后5%Na2CO3水溶液萃取三次。水溶液萃取三次。经弱碱萃取分离后的萃余液经弱碱萃取分离后的萃余液-有机相中主要成分为辣椒红色素、辣椒碱类化合物、少量酸性杂质。下步主要考虑如何用强碱溶液将辣椒碱类化合物萃取分离出来。强碱溶液萃取次数有机相中主要成分为辣椒红色素、辣椒碱类化合物、少量酸性杂质。下步主要考虑如何用强碱溶液将辣椒碱类化合物萃取分离出来。强碱溶液萃取次数1）能够将辣椒碱从
18、有机溶剂中完全萃取出来；（必须有）能够将辣椒碱从有机溶剂中完全萃取出来；（必须有HPLC分析作指导）分析作指导）2）操作要方便，例如易于分相。（可眼睛观测）试验结果表明，用）操作要方便，例如易于分相。（可眼睛观测）试验结果表明，用KOH、NaOH溶液即可将辣椒碱全部萃取至水相。溶液即可将辣椒碱全部萃取至水相。HPLC分析结果表明有机相中无辣椒碱类化合物。分析结果表明有机相中无辣椒碱类化合物。萃取操作要点？萃取操作要点？1）增加目标物与杂质在两相中的分配平衡差异；）增加目标物与杂质在两相中的分配平衡差异；2）加快达到平衡状态。）加快达到平衡状态。试验验证该思路可行试验验证该思路可行:先用先用Na
19、2CO3溶液从乙醚溶液中萃取除掉强酸性杂质，再用溶液从乙醚溶液中萃取除掉强酸性杂质，再用NaOH溶液将辣椒碱萃取至水相，纯度高达溶液将辣椒碱萃取至水相，纯度高达90%以上。很容易通过结晶法进一步得到纯度在以上。很容易通过结晶法进一步得到纯度在99%以上的辣椒碱类化合物。以上的辣椒碱类化合物。实验室贵州五倍子湖北襄西As a textbook,this book aligns itself with the philosophy that educating students takes priority over training them.J.C.GiddingsGive a man a f
20、ish,and you feed him a day.Teach a man to fish,and you feed him for a lifetime.作业作业1根据根据 1）物理化学）物理化学(下册下册)关于多相催化反应的相关知识；关于多相催化反应的相关知识；2）化工原理中关于传质理论的相关知识分析：开发下列多相催化反应工艺应主要考察哪些因素？）化工原理中关于传质理论的相关知识分析：开发下列多相催化反应工艺应主要考察哪些因素？NONO2+H2CH3CH2OHRaney NiNNH2硝基氧化吡啶采用催化加氢反应工艺制备硝基氧化吡啶采用催化加氢反应工艺制备4-氨基吡啶，催化剂为氨基吡啶，催化剂为 Raney Ni,反应溶剂为乙醇。反应溶剂为乙醇。