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1、血液肿瘤免疫治疗相关出凝血障碍与实验室检测 肿瘤免疫治疗通过调节或改造患者自身免疫细胞的功能直接杀伤肿瘤细胞，成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗后具有划时代意义的肿瘤治疗手段，主要包括抗体疗法、过继细胞疗法、免疫检查点抑制剂等。随着免疫治疗时代的到来，多种实体瘤及血液系统恶性肿瘤患者的缓解率和生存率得到了极大的提高，如嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）-T 细胞免疫治疗可使 70%93%的患者达到缓解1。肿瘤免疫疗法对自身免疫系统的调节是一把双刃剑，既能发挥精确抗肿瘤作用，也可能会引免疫相关不良反应事件，如出凝血障碍。CAR-T 相关出凝血障碍（CAR-T
2、-associated coagulopathy，CARAC）发生率高达 56.6%，其他凝血功能障碍性疾病在免疫检查点抑制剂及抗体治疗中也有报道，发生出凝血障碍的患者往往预后不良，死亡风险较高，目前尚无文章对其总结2,3。因此，本研究重点从流行病学、发病机制及实验室检测角度对免疫检查点抑制剂、双特异性抗体及 CAR-T 治疗等相关出凝血功能障碍进行论述。一、流行病学特征（一）免疫检查点抑制剂和双特异性抗体相关出凝血障碍 免疫检查点抑制剂和双特异性抗体的免疫相关不良反应主要是涉及全身各系统的免疫性或炎症性疾病，血液学并发症及凝血功能障碍发生率较低，包括免疫性血小板减少症（immune thro
3、mbocytopenia，ITP）、嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、血栓性疾病，主要见于病例报告、系统性综述和 meta 分析。1.ITP：免疫检查点抑制剂相关血液学毒性发病率约3.6%，其中最常见的凝血障碍性疾病为 ITP，占 27%29%，开始发生的中位时间为治疗后第6周（120周）4,5,6。2.HLH：一般伴随严重 CRS 散在发生，出血风险较高，占免疫检查点抑制剂血液学不良反应的 7.4%11%，开始发
4、生的中位时间为治疗后第 16 周（168 周）4,5，7。双特异性抗体治疗后偶见 HLH 发生8。3.DIC：发病率较低，189 例患者接受 blinatumomab 治疗后，仅 2%（4/189）发生 DIC9，免疫检查点抑制剂中尚未见报道。4.血栓性事件：中位随访 6、8.5、14.6 个月，静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）累积发病率分别为 5%8%、12.9%、24%；中位随访 8.5 个月，动脉血栓栓塞的累计发病率为 1.8%。主要血栓事件包括深静脉血栓形成、肺栓塞、卒中和心肌梗死。与化疗相比，VTE 发生率无差异。VTE 并发症与既往 VTE 病史
5、、免疫检查点抑制剂治疗、较短的总体生存率和无进展生存期、死亡风险增加相关，而与免疫检查点抑制剂的种类、肿瘤类型与分期、程序性细胞死亡蛋白配体-1 的表达水平、美国东部肿瘤协作组和 Khorana 评分、查尔森共病指数无关10,11,12,13。（二）CAR-T 相关凝血功能障碍 CAR-T 治疗也会出现 HLH 现象，发生率约 3.5%35.6%14,15。与免疫检查点抑制剂和 BsAbs 不同，CAR-T 细胞回输后凝血障碍发生率较高，约 51%56.6%3，16。因此 CARAC 特指 CAR-T 细胞回输后，以出血和或血栓为临床表现，伴随血小板下降和凝血指标异常的综合征。1.出血：19.
6、6%CARAC 患者发生有临床意义的出血，其中3 级的出血事件包括颌面部广泛出血、消化道出血以及颅内出血。14%50%可进展至 DIC，主要发生于3 级 CRS 患者中3，16,17。2.血栓：发生的中位时间为 CAR-T 治疗后 2029 d，发生率相对较低，约 6.3%8.8%，包括肺栓塞、深静脉血栓、血栓性卒中和内脏静脉血栓18,19。3.相关因素：CARAC 与 CRS 的发生密切相关。肿瘤负荷越高、CAR-T 扩增速度越快、CRS 级别越高，CARAC 的发生率越高，同时也与既往治疗线数、游离纤维蛋白原和基线血小板水平相关16，20,21。二、发病机制 免疫检查点抑制剂与细胞毒性 T
7、 淋巴细胞相关蛋白-4、程序性细胞死亡蛋白-1 和程序性细胞死亡蛋白配体-1 结合，可以克服肿瘤介导的对 T 细胞功能的抑制，但伴随着 T 细胞的活化，也会引起免疫相关的副反应22,23。血栓性事件的发生可能与以下几种因素相关：（1）由免疫检查点抑制剂诱导的免疫细胞活化和细胞因子释放可能引起系统性的促炎状态，通过激活凝血系统和血小板、抑制纤溶系统来增强血栓前状态24；（2）抑制 PD-1 在小鼠中被证明有致动脉粥样硬化和增加血栓风险的作用25；（3）发生 VTE 的患者在免疫检查点抑制剂治疗前外周血中髓系来源的抑制细胞及促炎因子如 IL-8 增加，进而诱导血小板的激活和中性粒细胞外诱捕网的释放
8、，增加血栓形成风险 13。双特异性抗体通过活化的 T 细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞26，同时激活的 T 细胞和巨噬细胞短时间内释放大量 IL-6、IL-10、干扰素-等促炎细胞因子，导致 5%81%的患者发生 CRS，严重时可激活内皮细胞和凝血级联反应，进而引起凝血障碍；部分患者治疗过程中可能发生 NK 细胞基因突变或感染 EB 病毒，这些都可能引起 HLH 发生，但具体的发病机制仍有待研究8，21，27。CAR-T 细胞与肿瘤细胞相互作用被激活后，释放的细胞因子又可激活旁观者免疫细胞如巨噬细胞，进而释放大量细胞因子引起 CRS，触发 CARAC。IL-6 等大量细胞因子损伤血管内皮细胞
9、，促进组织因子释放、胶原暴露，激活外源及内源性凝血途径21，28；过量表达的凝血酶，又可诱导血管内皮产生更多细胞因子，从而造成炎症-凝血恶性循环。三、实验室检测 目前免疫检查点抑制剂疗法相关并发症中，ITP 对治疗的反应率约为 55%80%，HLH 对治疗的反应率为 50%60%，死亡率约为 43%4,5；当 CARAC 进展至 DIC 时，约 6.7%43%患者死亡3，16。并且随着免疫治疗的广泛应用，相关出凝血障碍的发生率可能随之升高，亟需临床医生提高警惕、及早识别，早期实验室检测的重要性日益凸显。免疫治疗伴发出凝血实验室检测指标异常往往早于临床表现，因此怀疑有凝血障碍发生时，需动态检测血
10、细胞计数和出凝血相关指标，并排除引起凝血障碍的病史，同时可用常见不良事件评价标准及相关评分系统评估病情严重性、指导用药以及预后（表 1）。（一）ITP 1.常规实验室检查及诊断：免疫检查点抑制剂治疗后，当出现不明原因的血小板下降时应考虑 ITP 的发生。此时应监测患者血小板及网织红细胞计数、外周血涂片，检测血清病毒学（血清学乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒）、相关抗体（IgG、IgA、IgM）水平和骨髓检查。另外也可考虑行抗核抗体谱、抗磷脂抗体、甲状腺功能及抗甲状腺抗体、凝血相关检查等进行鉴别诊断。参考成人 ITP中国治疗指南，当患者骨髓细胞学形态示巨核细胞增多或正常，伴成熟障碍，
11、同时排除其他继发性血小板减少症时，可诊断为 ITP29。2.特殊实验室检查：血小板糖蛋白特异性自身抗体（GPb/a、GPb/）对抗体介导的 ITP 有较高的特异性；血清血小板生成素可用于鉴别不典型再生障碍性贫血和低增生骨髓增生异常综合征，二者均可用于辅助诊断及疾病评估 29。3.ITP 相关出血评分：常用的有 ITP 特异性出血评价工具（ITP-BAT）和 Khellaf 出血评分，是患者病史采集、风险评估及指导临床用药的有效评价工具。另外 WHO 出血评分可用于评估疗效，以及 Buchanan 出血评分、ITP 出血评分（IBLS）均可酌情选用30。（二）HLH 目前尚无免疫治疗相关HLH诊
12、断标准，但作为继发性HLH，其诊断指标可参考由国际组织细胞协会于 2004 年修订的标准31。除了发热、脾大等临床表现外，患者接受免疫治疗后出现以下实验室指标异常时应警惕 HLH 的发生：血细胞减少（累及外周血两系或三系）且非骨髓造血功能减低所致、高甘油三酯血症或低纤维蛋白原血症、在骨髓等组织里找到噬血细胞、血清铁蛋白升高、NK 细胞活性降低或缺如，sCD25（可溶性白细胞介素-2 受体）升高等。HLH 本身是一种高炎症状态且通常伴随严重 CRS 发生，因此除了常规监测上述指标，还应监测细胞因子谱的动态变化，如干扰素-、IL-6、IL-10、IL-1 等。H-Score 也可用于 HLH 的辅
13、助诊断32。（三）血栓 1.量表评估：既往有冠心病史、易栓症倾向的患者，当疑有血栓形成时除进行全面的病史和体格检查外，还应行临床测试前量表评估，最常使用的为 Wells 量表，将患者发生VTE 的可能性分为可能和不太可能。还可使用肺栓塞排除标准和 Khorana 评分等评估患者血栓风险和指导临床用药33,34。2.实验室检查：D-二聚体敏感性较高，特异性差，因此可用于排除性诊断，不能用于确诊；蛋白 C/S 活性下降时考虑有高凝状态；血浆肌钙蛋白、脑钠肽和心电图可评估急性肺栓塞预后。血栓四项包括可溶性血栓调节蛋白、凝血酶-抗凝血酶复合物、纤溶酶-2 抗纤溶酶复合物以及组织纤溶酶原激活剂-抑制剂复
14、合物，可全面反映患者体内凝血、纤溶系统状态，可辅助诊断、监测溶栓效果和血栓复发情况35。（四）CARAC 1.凝血相关指标：CAR-T 细胞回输后出现血小板进行性下降、活化部分凝血活酶时间及凝血酶原时间延长、纤维蛋白原降低、纤维蛋白降解产物及 D-二聚体升高时，应考虑诊断 CARAC16。血栓弹力图可完整记录凝血过程中所有物质的综合功能状态，可作为传统凝血指标的补充。血栓四项对发生 DIC 患者有良好的诊断性能和预后价值，也可辅助诊断 CARAC35。2.炎症与内皮相关指标：CRS 是触发因素，内皮损伤是核心机制，因此监测 IL-6、IL-10、IL-1、干扰素-等炎性细胞因子和血小板内皮细胞
15、黏附分子-1、组织因子、血管性血友病因子、血管生成素-2 等反映血管内皮功能的生物标志物也可用于辅助诊断和评估严重程度3，21，36。3.积分系统：凝血指标异常发生时，可运用中国DIC 诊断积分系统或国际血栓与止血协会积分系统对患者进行评分，及早识别 DIC 并进行干预37,38。四、总结与展望 免疫治疗是肿瘤治疗领域的一颗冉冉升起的新星，相关不良反应的早期识别和实验室监测十分重要。出凝血障碍在CAR-T 治疗中较常见，当进展至 DIC 时患者死亡率高、预后较差，需早期识别、准确评估、及时干预；免疫检查点抑制剂和双特异性抗体治疗中凝血障碍更为隐匿，出凝血实验室检测有助于更好防治。因此，在免疫治疗并发症管理中，需要重视出凝血问题，全程做好实验室监测，为免疫治疗的安全性提供更多保障。