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1、第七讲第七讲 学习与记忆的脑机制学习与记忆的脑机制内容：内容：n学习与记忆的分类学习与记忆的分类n遗忘症和记忆痕迹遗忘症和记忆痕迹n与学习和记忆有关的脑区与学习和记忆有关的脑区n学习和记忆的突触机制学习和记忆的突触机制 学习（学习（learninglearning）？）？人和动物依赖于经验来改变自身行为以适应环境人和动物依赖于经验来改变自身行为以适应环境的神经过程，即获取新知识和新信息的过程。的神经过程，即获取新知识和新信息的过程。记忆（记忆（memorymemory）？）？对获得的信息编码、巩固、储存和对获得的信息编码、巩固、储存和“再现再现”的神经过程。的神经过程。学习和记忆是脑的最基本功
2、能之一学习和记忆是脑的最基本功能之一o获得获得：感知外界事物或接受外界信息的阶段，也就是通过感：感知外界事物或接受外界信息的阶段，也就是通过感觉系统向脑内输入信号的阶段。注意对获得信息的影响很觉系统向脑内输入信号的阶段。注意对获得信息的影响很大。大。o巩固：巩固：获得的信息在脑内编码贮存和保持的阶段。保存时间获得的信息在脑内编码贮存和保持的阶段。保存时间的长短和巩固程度的强弱与该信息对个体的意义以及是否的长短和巩固程度的强弱与该信息对个体的意义以及是否反复应用有关。反复应用有关。o再现：再现：将贮存于脑内的信息提取出来使之重现于意识中的过将贮存于脑内的信息提取出来使之重现于意识中的过程，即回忆
3、。程，即回忆。学习和记忆的基本过程：学习和记忆的基本过程：一、学习与记忆的分类一、学习与记忆的分类1 1、学习的分类、学习的分类1.1 1.1 非联合型学习（非联合型学习（non-associative learningnon-associative learning）刺激与反应之间不形成明确联系的学习形刺激与反应之间不形成明确联系的学习形 式，通常是单一刺激长期作用后，个体对式，通常是单一刺激长期作用后，个体对 该刺激的反应增大或减弱的神经过程。该刺激的反应增大或减弱的神经过程。1.1.1 1.1.1 习惯化（习惯化（habituationhabituation）o一个不具有伤害性的刺激重复
4、作用时，神经系一个不具有伤害性的刺激重复作用时，神经系统对该刺激的反应逐渐减弱的现象。统对该刺激的反应逐渐减弱的现象。o个体学会不理会无意义的、重复出现的刺激。个体学会不理会无意义的、重复出现的刺激。1.1.2 1.1.2 敏感化敏感化(sensitization)(sensitization)o当一个强刺激或伤害性刺激存在时，神经系统对当一个强刺激或伤害性刺激存在时，神经系统对一个弱刺激的反应有可能变大的现象。一个弱刺激的反应有可能变大的现象。o强烈的感觉刺激强化了对其它弱刺激的反应，包强烈的感觉刺激强化了对其它弱刺激的反应，包括那些在以前不引起反应或只引起轻微反应的刺括那些在以前不引起反应
5、或只引起轻微反应的刺激和已经习惯化了的刺激。激和已经习惯化了的刺激。1.2 1.2 联合型学习（联合型学习（associative learningassociative learning）个体在事件与事件之间建立起某种形个体在事件与事件之间建立起某种形式的联系或预示某种关系的学习。式的联系或预示某种关系的学习。n经典的条件反射（经典的条件反射（classical conditioningclassical conditioning）n刺激刺激A A的出现预示着刺激的出现预示着刺激B B的出现的出现n操作式条件反射（操作式条件反射（operant conditioningoperant con
6、ditioning）n特定的行为预示着特定的结果特定的行为预示着特定的结果1.2.1 1.2.1 经典条件反射（经典条件反射（classical conditioningclassical conditioning）n1919世纪末，俄国生理学家巴普世纪末，俄国生理学家巴普洛夫（洛夫（PavlovPavlov）发现的）发现的n动物学会在两个刺激之间形成动物学会在两个刺激之间形成联系（食物和铃声）联系（食物和铃声）n非条件刺激（非条件刺激（USUS，食物，食物)：正常：正常情况下能引起可测量的生理反情况下能引起可测量的生理反应，如唾液分泌应，如唾液分泌n条件刺激（条件刺激（CSCS，铃声）：正常
7、，铃声）：正常情况下不能引起可测量的生理情况下不能引起可测量的生理反应反应当条件刺激（当条件刺激（CSCS）与非条件刺激（）与非条件刺激（US)US)在时间上的结合在时间上的结合n如果如果CSCS和和USUS同时出现，或同时出现，或CSCS先于先于USUS出现，条件刺激能够建立出现，条件刺激能够建立n如果如果CSCS先于先于USUS出现但二者之间间隔时间较长，条件反射不稳出现但二者之间间隔时间较长，条件反射不稳定或不能建立定或不能建立n如果如果CSCS晚于晚于USUS出现，条件反射不能建立出现，条件反射不能建立1.2.2 1.2.2 操作式条件反射（操作式条件反射（operant condit
8、ioningoperant conditioning）2020世纪初，哥伦比亚大学心理世纪初，哥伦比亚大学心理学家桑戴克（学家桑戴克（ThorndikeThorndike）发现）发现动物学会将动作与一个有意义动物学会将动作与一个有意义的结果（食物）联系起来。的结果（食物）联系起来。通过完成某种运动或操作才能通过完成某种运动或操作才能得到形成，其建立要求奖励紧得到形成，其建立要求奖励紧随反应之后出现随反应之后出现动机在操作式条件反射中起重动机在操作式条件反射中起重要作用，神经回路复杂。要作用，神经回路复杂。2 2、记忆的分类、记忆的分类2.1 2.1 陈述性记忆（陈述性记忆（declarativ
9、e memorydeclarative memory）对事实、事件情景及它们之间相互关系的记忆，有意识的、对事实、事件情景及它们之间相互关系的记忆，有意识的、能够用语言清晰的描述的记忆。能够用语言清晰的描述的记忆。可以很快形成，也可以经过较长时间的学习后形成。可以很快形成，也可以经过较长时间的学习后形成。情景式记忆：对一件具体的事物或一个场面情景式记忆：对一件具体的事物或一个场面语义式记忆：文字、语言语义式记忆：文字、语言外显记忆（外显记忆（explicit memoryexplicit memory）2.2 2.2 非陈述性记忆（非陈述性记忆（non-declarative memoryno
10、n-declarative memory）无意识的、含糊的回忆，记忆的内容无法用语言来描述，无意识的、含糊的回忆，记忆的内容无法用语言来描述，多次重复练习，一旦形成不易遗忘。多次重复练习，一旦形成不易遗忘。非联合型学习（习惯化和敏感化）形成的记忆非联合型学习（习惯化和敏感化）形成的记忆联合型学习形成的记忆联合型学习形成的记忆启动效应启动效应程序性记忆程序性记忆内隐记忆（内隐记忆（implicit memoryimplicit memory）2.2.1 2.2.1 非联合型学习形成的记忆非联合型学习形成的记忆2.2.2 2.2.2 联合型学习形成的记忆联合型学习形成的记忆如经典的条件反射，储存在
11、小脑、杏仁核、海马。如经典的条件反射，储存在小脑、杏仁核、海马。如习惯化和敏感化学习，储存在反射回路。如习惯化和敏感化学习，储存在反射回路。2.2.3 2.2.3 程序性记忆程序性记忆关于技巧、习惯的记忆（如学弹钢琴、骑自行车），关于技巧、习惯的记忆（如学弹钢琴、骑自行车），储存于纹状体、运动皮层、小脑及其神经网络中。储存于纹状体、运动皮层、小脑及其神经网络中。2.2.4 2.2.4 启动效应启动效应/初始化效应初始化效应曾经无意识地见过、听过的某一种刺激，当再次出现曾经无意识地见过、听过的某一种刺激，当再次出现时，个体对其辨认速度加快，储存在新皮层。时，个体对其辨认速度加快，储存在新皮层。陈
12、述性记忆与非陈述性记忆的区别陈述性记忆与非陈述性记忆的区别陈述性记忆通常通过有意识的回忆来获取，可以用语言陈述性记忆通常通过有意识的回忆来获取，可以用语言来描述被记忆的过程；来描述被记忆的过程；陈述性记忆容易形成，也容易遗忘。陈述性记忆容易形成，也容易遗忘。2.3 2.3 短时记忆与长时记忆短时记忆与长时记忆v 即时记忆（即时记忆（immediate memory)immediate memory)：信息被接受的瞬间在脑：信息被接受的瞬间在脑 内的保留，容量非常有限。内的保留，容量非常有限。v 工作记忆（工作记忆（working memoryworking memory）：即时记忆的内容在时间
13、上）：即时记忆的内容在时间上 的延续，即为了完成某种任务操作时，需要临时、主动地的延续，即为了完成某种任务操作时，需要临时、主动地 保留或复述有用的信息。保留或复述有用的信息。2.3.1 2.3.1 短时记忆（短时记忆（short-term memoryshort-term memory）大大脑脑暂暂时时保保存存信信息息的的过过程程，容容易易被被遗遗忘忘或或被被整整合合到长时记忆中。到长时记忆中。2.3.2 2.3.2 长时记忆（长时记忆（long-term memorylong-term memory）v 较为持久的、容量较大的、不需要重复的记忆。较为持久的、容量较大的、不需要重复的记忆。巩
14、固巩固 人类的记忆过程人类的记忆过程因此：因此：记忆不是单一系统，而是有不同的类型记忆不是单一系统，而是有不同的类型 不同类型的记忆储存在脑的不同部位不同类型的记忆储存在脑的不同部位 脑的特定部位受损，只影响特定类型的记忆脑的特定部位受损，只影响特定类型的记忆二、遗忘症和记忆痕迹二、遗忘症和记忆痕迹1 1、遗忘与遗忘症（、遗忘与遗忘症（amnesiaamnesia）遗忘症：遗忘症：疾病或脑损伤造成记忆的严重丧失疾病或脑损伤造成记忆的严重丧失遗忘：遗忘：部分或完全失去回忆和再认的能力部分或完全失去回忆和再认的能力 顺行性遗忘（顺行性遗忘（anterogradeanterograde amnesi
15、a amnesia）（）（b b图）图）与逆行性遗忘（与逆行性遗忘（reterogradereterograde amnesia amnesia）（）（a a图）图）2 2、记忆痕迹（、记忆痕迹（memory tracememory trace）记忆的物质代表或记忆所在的部位称为记忆痕迹记忆的物质代表或记忆所在的部位称为记忆痕迹当你学习和记忆一个新单词的含义当你学习和记忆一个新单词的含义时，这种信息被储存在哪里？时，这种信息被储存在哪里？2.1 2.1 LashleyLashley的大鼠迷宫实验的大鼠迷宫实验2020世纪世纪2020年代，美国哈佛大学年代，美国哈佛大学心理学家心理学家Lashl
16、eyLashley设计的研究大设计的研究大脑皮层损伤对大鼠学习记忆影脑皮层损伤对大鼠学习记忆影响的实验。响的实验。认为记忆痕迹弥散储存于大脑认为记忆痕迹弥散储存于大脑皮层，无明确定位。皮层，无明确定位。大脑皮层所有脑区对学习和记大脑皮层所有脑区对学习和记忆有同等重要性忆有同等重要性 同等能力原理同等能力原理n大鼠的迷宫行为依赖多种刺激：触觉、视觉、嗅大鼠的迷宫行为依赖多种刺激：触觉、视觉、嗅觉觉n实验损伤的脑区域广泛实验损伤的脑区域广泛n皮层下的结构是否参与了学习与记忆过程？皮层下的结构是否参与了学习与记忆过程？但是，拉什里的迷宫实验存在许多问题但是，拉什里的迷宫实验存在许多问题2.2 2.2
17、 赫布（赫布（HebbHebb）的细胞集合学说）的细胞集合学说nHebbHebb（加拿大麦吉尔大学心理学家）认为：在搞清对外部事件（加拿大麦吉尔大学心理学家）认为：在搞清对外部事件的表征如何被储存及储存在哪里之前，首先要明白脑的活动是的表征如何被储存及储存在哪里之前，首先要明白脑的活动是如何表征外部事件的。如何表征外部事件的。n2020世纪世纪4040年代，年代，HebbHebb在在行为的组织行为的组织一书中提出：机体对刺一书中提出：机体对刺激的表征，由所有被这一刺激同时激活的神经元来实现。这些激的表征，由所有被这一刺激同时激活的神经元来实现。这些同时被激活的神经元称为同时被激活的神经元称为细
18、胞集合（细胞集合（cell assembly)cell assembly)细胞集合内所有神经元彼此交互联系，共同表征信息细胞集合内所有神经元彼此交互联系，共同表征信息HebbHebb细胞集合（分布式记忆存储学说）要点：细胞集合（分布式记忆存储学说）要点：记忆痕迹广泛分布于细胞集合的突触联系记忆痕迹广泛分布于细胞集合的突触联系细胞集合可由参与感觉和感知的同一群神经细胞集合可由参与感觉和感知的同一群神经元组成元组成细胞集合中部分神经元被损毁并不能消除记细胞集合中部分神经元被损毁并不能消除记忆痕迹忆痕迹1 1、陈述性记忆的脑系统、陈述性记忆的脑系统1.1.1.1.内侧颞叶内侧颞叶三、与学习和记忆有关
19、的脑区三、与学习和记忆有关的脑区嗅周皮层内嗅皮层杏仁核海 马信息在内侧颞叶加工处理的信息在内侧颞叶加工处理的“流程图流程图”各种各种感觉信息感觉信息 米尔纳的遗忘病人研究米尔纳的遗忘病人研究n19571957年神经心理学家米尔年神经心理学家米尔纳对一位癫痫患者进行研纳对一位癫痫患者进行研究时发现究时发现nH.MH.M是癫痫患者，是癫痫患者，2727岁时岁时接受双侧颞叶切除后，导接受双侧颞叶切除后，导致部分逆行性遗忘和严重致部分逆行性遗忘和严重的顺行性遗忘。的顺行性遗忘。n不能形成新的长时记忆不能形成新的长时记忆nH.M.H.M.练习镜描练习镜描（mirror mirror drawingdra
20、wing）。）。能够能够像正常人一像正常人一样进步，即镜描知识的程序记样进步，即镜描知识的程序记忆完好忆完好。n但但H.MH.M却声称从未练习过，即却声称从未练习过，即情景记忆（陈述性记忆系统）情景记忆（陈述性记忆系统）受损。受损。n米尔纳工作的意义：米尔纳工作的意义：n内侧颞叶损伤，割断了短时记忆与长时记忆之间的联系内侧颞叶损伤，割断了短时记忆与长时记忆之间的联系n“同等能力原理同等能力原理”不能成立，因为内侧颞叶的局部损伤对不能成立，因为内侧颞叶的局部损伤对认知能力没有影响，只是破坏了新记忆的能力认知能力没有影响，只是破坏了新记忆的能力n记忆不只有一种类型，有些记忆建立不依赖于内侧颞叶记忆
21、不只有一种类型，有些记忆建立不依赖于内侧颞叶 颞叶损毁将导致记忆储存区的破坏，引起记忆障碍颞叶损毁将导致记忆储存区的破坏，引起记忆障碍;最最严重的记忆缺损是严重的记忆缺损是内侧颞叶内侧颞叶的的嗅周皮层嗅周皮层损毁造成的损毁造成的.猴的延缓非样本匹配任务猴的延缓非样本匹配任务1.2 1.2 间脑间脑n丘脑前核丘脑前核n丘脑背内侧核丘脑背内侧核n下丘脑乳头核下丘脑乳头核海马海马额叶皮层额叶皮层丘脑背内侧核丘脑背内侧核颞叶颞叶扣带回扣带回丘脑前核丘脑前核下丘脑乳头核下丘脑乳头核穹隆穹隆 N.AN.A：间脑损害造成的遗忘症间脑损害造成的遗忘症nN.A N.A 左侧丘脑背内侧核毁损左侧丘脑背内侧核毁损n
22、严重的顺行遗忘和部分逆行严重的顺行遗忘和部分逆行遗忘，但认知能力正常遗忘，但认知能力正常1.3 1.3 前额叶皮层与工作记忆前额叶皮层与工作记忆 猴操作延缓反应猴操作延缓反应1.4 1.4 颞下回与陈述性记忆颞下回与陈述性记忆n 神经生理学实验证实：神经生理学实验证实：颞下回神经元与特定类型记忆储存有颞下回神经元与特定类型记忆储存有 关，如颞下回神经元能够编码面孔记关，如颞下回神经元能够编码面孔记 忆，而且对不同面孔有选择性忆，而且对不同面孔有选择性顶内顶内沟沟2 2、顶内沟外侧区与工作记忆、顶内沟外侧区与工作记忆 猴操作眼动延缓反应任务猴操作眼动延缓反应任务暗示期暗示期延缓期延缓期反应期反应
23、期n指习得处理周围事物、运作于日指习得处理周围事物、运作于日常生活某种程序的过程。常生活某种程序的过程。n属于非陈述性记忆属于非陈述性记忆 3.3.习惯学习（习惯学习（habit learninghabit learning）的脑区）的脑区n任务任务1 1：n大鼠学习在迷宫的大鼠学习在迷宫的8 8条臂中取得食物（条臂中取得食物（A A）n大鼠学会不进入已经访问过的臂（大鼠学会不进入已经访问过的臂（B B）n海马毁损的大鼠不能学会这种操作任务，海马毁损的大鼠不能学会这种操作任务，新纹状体毁损的大鼠不受影响新纹状体毁损的大鼠不受影响n任务任务1 1和任务和任务2 2的差别的差别n任务任务1 1中，
24、大鼠需要记住已经访问过的特定位置，而在不同时间需要记中，大鼠需要记住已经访问过的特定位置，而在不同时间需要记住的信息是各不相同的，这种任务属于陈述性记忆，需要有海马参与。住的信息是各不相同的，这种任务属于陈述性记忆，需要有海马参与。n任务任务2 2中的信息是固定不变的，大鼠每天要记住的只有一种规律，即有中的信息是固定不变的，大鼠每天要记住的只有一种规律，即有信号灯的臂就有食物奖励，大鼠通过重复学习就会建立起这种记忆，信号灯的臂就有食物奖励，大鼠通过重复学习就会建立起这种记忆，属于习惯学习，是非陈述性记忆。属于习惯学习，是非陈述性记忆。n任务任务2 2：n大鼠学习在迷宫中有信号灯的大鼠学习在迷宫
25、中有信号灯的4 4条臂中条臂中取得食物（取得食物（C C图图)n大鼠学会不进入已经访问过的臂（大鼠学会不进入已经访问过的臂（C C图图)n新纹状体毁损的大鼠会影响该任务的完新纹状体毁损的大鼠会影响该任务的完成，海马毁损的大鼠不受影响成，海马毁损的大鼠不受影响4 4、与运动技巧（、与运动技巧（motor skillmotor skill）有关的脑结构）有关的脑结构n通过训练可以在不知不觉中获得某些运动通过训练可以在不知不觉中获得某些运动技巧的操作程序，属于非陈述性记忆技巧的操作程序，属于非陈述性记忆n脑功能成像发现，该任务中有多个脑区被脑功能成像发现，该任务中有多个脑区被激活：新纹状体、运动区激
26、活：新纹状体、运动区n但运动技巧的记忆痕迹最终存在于什么位但运动技巧的记忆痕迹最终存在于什么位置尚无定论置尚无定论n运动皮层运动皮层n运动皮层与新纹状体通路的突触发生修饰运动皮层与新纹状体通路的突触发生修饰n与意识和注意相关的脑区与意识和注意相关的脑区n前额叶皮层（工作记忆）前额叶皮层（工作记忆）n顶叶皮层（视觉注意）顶叶皮层（视觉注意）n小脑（运动协调）小脑（运动协调）操作顺序DBCACBDCBADBCA运动顺序学习的实验范例运动顺序学习的实验范例 记忆功能并不局限于大脑的某一特定位置，一个单独的记忆功能并不局限于大脑的某一特定位置，一个单独的脑区可能不能行使储存生活经历的全部记忆功能。脑区
27、可能不能行使储存生活经历的全部记忆功能。普遍认为，陈述性记忆是来自联合皮层经过整合处理的普遍认为，陈述性记忆是来自联合皮层经过整合处理的信息，在内侧颞叶及间脑进一步加工处理，最终的记忆以更信息，在内侧颞叶及间脑进一步加工处理，最终的记忆以更持久的形式储存在新皮层。持久的形式储存在新皮层。但关于记忆功能还有许多尚未解决的问题但关于记忆功能还有许多尚未解决的问题:记忆是如何被储存的？记忆是如何被储存的？记忆储存的生理和物质基础是什么？记忆储存的生理和物质基础是什么？因此：因此：四、学习和记忆的突触机制四、学习和记忆的突触机制1 1、无脊椎动物海兔学习记忆的突触机制、无脊椎动物海兔学习记忆的突触机制
28、AplysiaAplysia （海兔）：（海兔）：属于海洋软体动属于海洋软体动物，神经系统简单，神经元与神经回物，神经系统简单，神经元与神经回路容易鉴定，具有习惯化、敏感化和路容易鉴定，具有习惯化、敏感化和经典条件反射等简单形式的学习能力经典条件反射等简单形式的学习能力Eric Eric KandelKandel 缩腮反射：将一股水流喷射到海兔的肉质喷水管上，喷水管缩腮反射：将一股水流喷射到海兔的肉质喷水管上，喷水管 和腮发生收缩。和腮发生收缩。习惯化：如反复喷水后，缩腮反射逐渐减弱。习惯化：如反复喷水后，缩腮反射逐渐减弱。1.1 1.1 海兔的缩腮反射的习惯化海兔的缩腮反射的习惯化腮腮水流水
29、流喷水管喷水管缩腮反射缩腮反射喷水管的感觉神经元喷水管的感觉神经元 缩腮反射的神经通路缩腮反射的神经通路支配腮的肌肉支配腮的肌肉腮肌运动神经元腮肌运动神经元Sensory neuronSiphon skinMotor neuronGill muscle 缩腮反射的可能神经机制缩腮反射的可能神经机制 喷水管皮肤的感觉神经末梢对喷水流刺激的喷水管皮肤的感觉神经末梢对喷水流刺激的 敏感性降低？敏感性降低？缩腮肌对来自运动神经元信号的反应降低？缩腮肌对来自运动神经元信号的反应降低？感觉神经元与运动神经元之间的突触发生某感觉神经元与运动神经元之间的突触发生某 种变化？种变化？Habituation at
30、 the cellular levelHabituation at the cellular level习惯化发生在感觉神经元和运动神经元之间的突触联习惯化发生在感觉神经元和运动神经元之间的突触联系上，在习惯化过程中，运动神经元的系上，在习惯化过程中，运动神经元的EPSPEPSP下降。下降。既然突触修饰是习惯化的神经机制，既然突触修饰是习惯化的神经机制，那么这种修饰发生在突触的什么部位？那么这种修饰发生在突触的什么部位？习惯化过程中突触前钙离子内流减少，习惯化过程中突触前钙离子内流减少，感觉神经元释放的神经递质减少。感觉神经元释放的神经递质减少。（1 1）突触前感觉神经元轴突终末释）突触前感觉
31、神经元轴突终末释 放神经递质减少？放神经递质减少？（2 2）突触后运动神经元对递质的反）突触后运动神经元对递质的反 应性降低？应性降低？重复刺激为什么会导致神经递质的释放减少？重复刺激为什么会导致神经递质的释放减少？习惯化与突触前修饰有关！习惯化与突触前修饰有关！1.2 1.2 缩腮反射的敏感化缩腮反射的敏感化给海兔尾部一个短暂的给海兔尾部一个短暂的电击，海兔对喷水管刺电击，海兔对喷水管刺激的缩腮反应增强。激的缩腮反应增强。SiphonGill中间神经元，中间神经元，释放释放5HT电击如何导致缩腮反应电击如何导致缩腮反应的敏感化？的敏感化？电击如何导致缩腮反应的敏感化？电击如何导致缩腮反应的敏
32、感化？n中间神经元释放的中间神经元释放的5HT与感觉神经元受体结合，与感觉神经元受体结合，引起感觉神经元蛋白激酶引起感觉神经元蛋白激酶A的磷酸化的磷酸化n蛋白激酶蛋白激酶A的磷酸化后的磷酸化后K通道关闭通道关闭n感觉神经元动作电位时程感觉神经元动作电位时程延长延长nCa2+进入细胞增多，神经进入细胞增多，神经递质释放增加递质释放增加2 2、脊椎动物中海马的突触可塑性研究、脊椎动物中海马的突触可塑性研究2.1 2.1 海马（海马（hippocampushippocampus）的结构）的结构 海马及其纤维连接海马及其纤维连接内嗅皮层神经元的轴突组内嗅皮层神经元的轴突组成前穿质（成前穿质（perfo
33、rantperforant pathwaypathway），传导来自联合），传导来自联合皮层高度加工后的信息皮层高度加工后的信息n19731973年，年，BlissBliss研究了海马神研究了海马神经元在突触传递中的作用经元在突触传递中的作用n短暂高频刺激进入海马的前穿短暂高频刺激进入海马的前穿质神经通路，导致神经通路上质神经通路，导致神经通路上突触传递效能持续增强，这种突触传递效能持续增强，这种增强被称为增强被称为长时程增强长时程增强（Long-term Long-term potential,LTPpotential,LTP）2.2 2.2 活动改变了海马神经元突触传递效率活动改变了海马神
34、经元突触传递效率2.3 LTP2.3 LTP具有一些特性使之适合成为信息存储的一种具有一些特性使之适合成为信息存储的一种 突触机制！突触机制！nLTPLTP在海马的在海马的3 3个基本神经通路上被诱导出来个基本神经通路上被诱导出来perforant pathgranule cellsmossy fiberspyramidal cellsSchaffer collateralsglutamatesubiculumLTPLTP可以被快速诱导，一串高频刺激可使突触传导效率成倍可以被快速诱导，一串高频刺激可使突触传导效率成倍增加增加LTPLTP一旦被诱导出来，可以稳定地维持较长的时间一旦被诱导出来，可
35、以稳定地维持较长的时间因此，因此，LTPLTP本身具有记忆过程的特点，可在适当的突触上快本身具有记忆过程的特点，可在适当的突触上快速形成并长时间维持。速形成并长时间维持。但是，上述证据依然不足以证明但是，上述证据依然不足以证明LTPLTP就是记忆的储存机制就是记忆的储存机制 海马的神经回路和长时程增强海马的神经回路和长时程增强 纵坐标为单脉冲刺激纵坐标为单脉冲刺激SchafferSchaffer侧支在侧支在CA1CA1区神经元上引起的兴奋性区神经元上引起的兴奋性 突触后电位（突触后电位（EPSPEPSP）上升相的斜率，箭头表示一串高频强直刺激）上升相的斜率，箭头表示一串高频强直刺激2.4 Sc
36、haffer2.4 Schaffer侧支通路的侧支通路的LTPLTPSchafferSchaffer侧支释放递质谷氨酸与侧支释放递质谷氨酸与CA1CA1神经元的神经元的AMPAAMPA受体和受体和NMDANMDA受体结受体结AMPAAMPA受体与谷氨酸结合，引起受体与谷氨酸结合，引起EPSPEPSPNMDANMDA受体是受体是CaCa2 2通道，正常情况下，通道，正常情况下，通道被通道被MgMg2+2+阻塞，阻塞，NMDANMDA受体不能通受体不能通过过CaCa2+2+当突触后神经元处于去极化时，当突触后神经元处于去极化时，MgMg2+2+，NMDANMDA受体与谷氨酸结合，引起受体与谷氨酸结
37、合，引起CaCa2+2+内流。内流。NMDANMDA受体结合是诱发受体结合是诱发LTPLTP的关键环节的关键环节！CaCa2+2+内流增加激活内流增加激活蛋白激酶蛋白激酶C C（PKCPKC）、）、钙钙调素依赖性蛋钙钙调素依赖性蛋 白激酶白激酶（CaMKCaMK）,使受体蛋白发生磷酸化被激活或失活。使受体蛋白发生磷酸化被激活或失活。AMPAAMPA受体磷酸化的结果，使受体磷酸化的结果，使AMPAAMPA受体对谷氨酸的反应性增受体对谷氨酸的反应性增 高，高，CA1CA1区神经元的区神经元的EPSPEPSP增大。增大。LTPLTP被诱导出来！被诱导出来！Mg2+autophosphorylatio
38、n(remain active afterCa2+returns to normal)nLTPLTP的维持不仅需要的维持不仅需要CA1CA1区神经元区神经元AMPAAMPA受体的活性增强，也需要受体的活性增强，也需要SchafferSchaffer侧支末梢的活动增强侧支末梢的活动增强n已经证实，已经证实，LTPLTP被诱导以后，被诱导以后，SchafferSchaffer侧支释放谷氨酸增多侧支释放谷氨酸增多n蛋白激酶激活逆向信使（可能是蛋白激酶激活逆向信使（可能是NONO分分子），使突触前神经元释放递质增加，子），使突触前神经元释放递质增加，LTPLTP得以维持得以维持!n但是，但是，LTPL
39、TP的长期维持仅有上述条件的长期维持仅有上述条件是不够的！是不够的！LTPLTP是如何被维持的？是如何被维持的？2.5 LTP2.5 LTP是陈述性记忆所必需的是陈述性记忆所必需的nLTPLTP只是一种实验现象，是人为诱导出来的。因此，只是一种实验现象，是人为诱导出来的。因此，不能认为不能认为LTPLTP就是记忆形成过程中所发生事件的必就是记忆形成过程中所发生事件的必然反映。然反映。n海马海马LTPLTP是空间记忆所必需的吗？是空间记忆所必需的吗？n如果海马如果海马LTPLTP缺损，空间记忆是否受影响？缺损，空间记忆是否受影响？n如果需要，如果需要，LTPLTP的精确作用是什么？的精确作用是什
40、么？英国爱丁堡大学心理学家莫里斯（英国爱丁堡大学心理学家莫里斯（MorrisMorris）水迷宫实验）水迷宫实验大鼠利用房间内的空间暗示（海报等）来寻找隐藏的平台 Water Maze Hidden Platform Task 正常大鼠容易记住隐藏平台的位置（隐藏平台任务）正常大鼠容易记住隐藏平台的位置（隐藏平台任务）海马注射海马注射NMDA受体阻断剂后，记不住平台位置受体阻断剂后，记不住平台位置实验结果实验结果nNMDANMDA受体基因或受体基因或CaMKCaMK基因敲除的小鼠在基因敲除的小鼠在CA1CA1区不能诱区不能诱 导出导出LTPLTP，迷宫实验中表现出空间学习记忆能力受损，迷宫实验
41、中表现出空间学习记忆能力受损n记忆形成是突触修饰、突触蛋白的磷酸基团数目改变的结果。蛋记忆形成是突触修饰、突触蛋白的磷酸基团数目改变的结果。蛋白质的磷酸化导致突触传递效能发生改变并形成记忆。白质的磷酸化导致突触传递效能发生改变并形成记忆。n海马海马LTPLTP的诱导和短时程陈述性记忆的诱导和短时程陈述性记忆:磷酸基团数目的增减发生在磷酸基团数目的增减发生在谷氨酸的谷氨酸的AMPAAMPA受体，但是，蛋白质磷酸化作为长时记忆的维持机受体，但是，蛋白质磷酸化作为长时记忆的维持机制是不可能的！制是不可能的！n蛋白质的磷酸化不是永久性的蛋白质的磷酸化不是永久性的n蛋白质分子本身不是永久性的（寿命只有蛋
42、白质分子本身不是永久性的（寿命只有2 2周左右）周左右）n那么，短时记忆（突触蛋白分子的磷酸化）是通过什么机制转变那么，短时记忆（突触蛋白分子的磷酸化）是通过什么机制转变为长时程记忆的？为长时程记忆的？2.6 2.6 短时记忆向长时记忆转化的分子短时记忆向长时记忆转化的分子“开关开关”2.6.1 2.6.1 神经元胞浆中蛋白激酶神经元胞浆中蛋白激酶C C的持续活化的持续活化n当当CaCa2+2+进入神经元后，激活蛋白激酶进入神经元后，激活蛋白激酶C,C,使使AMPAAMPA受体磷酸化，受体磷酸化，导致突触传递效率提高。导致突触传递效率提高。n如果蛋白激酶如果蛋白激酶C C能够持续处于活化状态，
43、能够持续处于活化状态，AMPAAMPA受体就会不断受体就会不断磷酸化，使记忆保留一段时间。磷酸化，使记忆保留一段时间。n研究发现，研究发现，CaCa2 2进入细胞后，其浓度会很快回落，这时蛋进入细胞后，其浓度会很快回落，这时蛋白激酶白激酶C C依然处于活化状态，并维持相当长的时间。依然处于活化状态，并维持相当长的时间。n问题是：学习过程是否使蛋白激酶问题是：学习过程是否使蛋白激酶C C摆脱了对摆脱了对CaCa2+2+的依赖？的依赖？abcLTP期间，胞浆内期间，胞浆内Ca2+的增高激活的增高激活Calpain 蛋白水解酶蛋白水解酶学习后学习后蛋白激酶蛋白激酶C C在在LTPLTP诱导过程中的变
44、化诱导过程中的变化n蛋白激酶蛋白激酶C C的持续活化使的持续活化使LTPLTP和记忆保存的时间是有限的，和记忆保存的时间是有限的，记忆要长期保存，需要更可靠的、更稳固的存储形式。记忆要长期保存，需要更可靠的、更稳固的存储形式。n由一串强直刺激诱导的由一串强直刺激诱导的LTPLTP只能维持只能维持1 12 2小时，即小时，即早期早期LTPLTP，其维持只需要蛋白激酶，其维持只需要蛋白激酶C C使使AMPAAMPA受体磷酸化即可实现，属受体磷酸化即可实现，属于短时程记忆机制。于短时程记忆机制。n如果刺激次数增加，诱导的如果刺激次数增加，诱导的LTPLTP可以维持可以维持2424小时以上，即晚小时以
45、上，即晚期期LTPLTP。2.6.2 2.6.2 基因转录的启动基因转录的启动n研究发现，晚期研究发现，晚期LTPLTP的维持需要启动基因转录的维持需要启动基因转录（CREB:cAMP反应因子结合蛋白）反应因子结合蛋白）CREBCREB是短时记忆向长时记忆转化的是短时记忆向长时记忆转化的“分子开关分子开关”！2.7 2.7 新蛋白质的合成和新突触的形成新蛋白质的合成和新突触的形成n长时记忆形成的早期只涉及现有突长时记忆形成的早期只涉及现有突触的快速修饰，与持续活化的蛋白触的快速修饰，与持续活化的蛋白激酶激酶C C有关，以对抗消除记忆的因素有关，以对抗消除记忆的因素n新基因转录和蛋白质合成的启动
46、使新基因转录和蛋白质合成的启动使短时记忆转变未长时记忆。短时记忆转变未长时记忆。n晚期晚期LTPLTP和长时记忆伴有兴奋性突触和长时记忆伴有兴奋性突触数目的增加。数目的增加。3 3、对脊椎动物中小脑学习和记忆的突触研究、对脊椎动物中小脑学习和记忆的突触研究3.1 小脑浦肯野细胞的特点小脑浦肯野细胞的特点n树突在分子层呈扇形展开；树突在分子层呈扇形展开；n轴突只与小脑深部核团（小脑输轴突只与小脑深部核团（小脑输出细胞）形成突触，因此，浦肯出细胞）形成突触，因此，浦肯野细胞处在对小脑输出进行修饰野细胞处在对小脑输出进行修饰的有利地位；的有利地位；n浦肯野细胞以浦肯野细胞以GABAGABA为神经递质
47、，为神经递质，因此，对小脑输出起抑制性作用。因此，对小脑输出起抑制性作用。3.2 小脑的输入信号小脑的输入信号n爬行纤维（爬行纤维（climbing fiberclimbing fiber）：）：来自延髓下橄榄核（传递肌肉来自延髓下橄榄核（传递肌肉本体感觉信息），与浦肯野细本体感觉信息），与浦肯野细胞形成突触。一个浦肯野细胞胞形成突触。一个浦肯野细胞只接受一个下橄榄核细胞的输只接受一个下橄榄核细胞的输入，但可形成数百个兴奋性突入，但可形成数百个兴奋性突触，引起浦肯野细胞的兴奋。触，引起浦肯野细胞的兴奋。来自下橄榄核来自下橄榄核3.2 小脑的输入信号小脑的输入信号n苔藓纤维（苔藓纤维（Mossy
48、 fiberMossy fiber）：）：来自脑来自脑桥核的纤维（传递大脑新皮层的信桥核的纤维（传递大脑新皮层的信息），与颗粒细胞形成突触。息），与颗粒细胞形成突触。n颗粒细胞的轴突形成分子层的平行颗粒细胞的轴突形成分子层的平行纤维（谷氨酸递质），单根平行纤纤维（谷氨酸递质），单根平行纤维与单个浦肯野细胞形成单个突触，维与单个浦肯野细胞形成单个突触，但在走行中，可与浦肯野细胞形成但在走行中，可与浦肯野细胞形成多个突触联系，一个浦肯野细胞可多个突触联系，一个浦肯野细胞可与与10001000余根平行纤维形成突触。余根平行纤维形成突触。Mossy fiber AlbusAlbusMarrMarr运动
49、学习理论运动学习理论n2020世纪世纪7070年代，由年代，由AlbusAlbus（美国（美国GoddardGoddard航天中心）和航天中心）和MarrMarr（英国剑桥大学）提出：（英国剑桥大学）提出：n爬行纤维和苔藓纤维的双重输入是服务于运动学习的可能方爬行纤维和苔藓纤维的双重输入是服务于运动学习的可能方式。式。n爬行纤维携带运动偏差信息，标识运动未到达预期值；爬行纤维携带运动偏差信息，标识运动未到达预期值；n平行纤维对浦肯野细胞的输入效能进行调节，以纠正偏差；平行纤维对浦肯野细胞的输入效能进行调节，以纠正偏差；n如果平行纤维浦肯野细胞突触与爬行纤维浦肯野细胞突如果平行纤维浦肯野细胞突触
50、与爬行纤维浦肯野细胞突触同时活动，平行纤维浦肯野细胞突触将发生可塑性变化。触同时活动，平行纤维浦肯野细胞突触将发生可塑性变化。3.3 3.3 小脑皮层的长时程抑制小脑皮层的长时程抑制 （long-term depressionlong-term depression，LTDLTD）n日本东京大学日本东京大学ItoIto发现：短暂刺激后，导致神经通路发现：短暂刺激后，导致神经通路上突触传递效能持续减弱，可持续上突触传递效能持续减弱，可持续1 1小时以上。小时以上。小脑皮层小脑皮层LTDLTD的机制的机制n爬行纤维激活导致浦肯野细胞内爬行纤维激活导致浦肯野细胞内CaCa2 2浓度增高；浓度增高；n