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1、急性药物性肝损伤急性药物性肝损伤-机制与进展机制与进展四川大学华西医院何 庆 定义n目前命名较混乱，常用的有“药物性肝炎”、“药物性肝损害”、“药物性肝病”、“药物性肝损伤”、“药物性胆汁淤积性肝炎”等n为了避免报道药物导致肝脏损害所用名词不一致的问题，建议采用国际共识意见规定的统一术语“肝损伤”（liver injury）n由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害，病程一般在3个月以内，胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过1年。流行病学n目前药物肝毒性的临床流行病学研究尚无前瞻性大样本用药人群的研究资料，主要基于回顾性研究结果。n美国FDA和各国药品监管部门都统一认为，如果药物性肝损伤发生率在1%
2、左右，则被认为具有明显的肝毒性，例如异烟肼。n对大多数已上市应用的其他药物而言，导致肝损伤的危险性仅在1/1万1/10万，少数甚至在1/10万1/100万，这种肝毒性的潜在危险性只有在新药上市后广泛应用的过程中才能显现出来n在已上市应用的化合性或生物性药物中，有1100种以上的药物具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。n药物导致肝损伤是各种肝病少见但并非罕见的病因，很多药物有潜在的肝毒性但难以预测。n法国巴黎Beaujon医院肝病中心10年回顾性研究显示：在因急性肝炎住院的所有成人患者中，10%病例与药物肝毒性有关；在大于50岁病人中，药物性肝损伤构成比超过
3、40%；n1983年在法国收集到的全国980例药物性肝炎中，63%为女性，发病年龄大多超过50岁；n在美国的住院黄疸病人病因中，药物性肝损害占2%5%；n在新西兰报告的药物不良反应中，药物性肝损伤占4.2%。药物肝毒性临床发病概况药物肝毒性临床发病概况在美国需要肝移植治疗的急性肝衰竭中，约有在美国需要肝移植治疗的急性肝衰竭中，约有半数是药物肝毒性所致半数是药物肝毒性所致伴有黄疸的药物性肝细胞损伤发生急性和亚急伴有黄疸的药物性肝细胞损伤发生急性和亚急性肝炎的倾向（性肝炎的倾向（1520%），明显高于伴有黄），明显高于伴有黄疸的急性病毒性肝炎（疸的急性病毒性肝炎（1%）Larry D.Semina
4、rs in Liver Disease 2002;22:14555药物性肝损伤的分类 （国际共识会议意见，1990）肝损伤：肝损伤：ALTALT或或CB2CB2ULNULN；或或ASTAST、ALPALP、TBTB联合升高，其中至少一项联合升高，其中至少一项22ULNULN肝细胞性：肝细胞性：肝细胞性：肝细胞性：ALT2ALT2ALT2ALT2ULN;ULN;ULN;ULN;或或或或ALT/ALP5ALT/ALP5ALT/ALP5ALT/ALP5胆汁淤积性：胆汁淤积性：胆汁淤积性：胆汁淤积性：ALP2ALP2ALP2ALP2ULNULNULNULN；ALT/ALP2ALT/ALP2ALT/AL
5、P2ALT/ALP2混合性：混合性：混合性：混合性：ALTALTALTALT和和和和ALPALPALPALP均均均均2 2 2 2ULNULNULNULN；2ALT/ALP52ALT/ALP52ALT/ALP52ALT/ALP50%（高度提示），或30天内下降50%（提示），胆汁淤积型的血清ALP或TB在180d内下降50%（提示）。n再次用药后，迅速激发肝损伤，肝酶活性水平至少升高至正常范围上限的2倍以上。（非常强的关联依据，但故意应用药物再激发反应是有害的）指标指标评分评分指标指标评分评分1.药物治疗与症状出现的时间关系药物治疗与症状出现的时间关系5除外其他非药物因素除外其他非药物因素（1
6、）初次治疗）初次治疗590天；后续治疗天；后续治疗115天天+2主主要要因因素素：甲甲型型、乙乙型型或或丙丙型型病病毒毒性性肝肝炎炎；胆胆道阻塞；酒精性肝病，近期低血压史。道阻塞；酒精性肝病，近期低血压史。其其他他因因素素：本本身身疾疾病病并并发发症症；CMV、EBV或或Herpes病毒感染病毒感染（2）初初次次治治疗疗5天天或或90天天；后后续续治治疗疗15天天+1（3）停药时间）停药时间15天天+12.停药反应停药反应（1）除外以上所有因素）除外以上所有因素+2（1）停药后）停药后8天内天内ALT从峰值下降从峰值下降50+3（2）可除外以上）可除外以上6个主要因素个主要因素+1（2）停药后
7、）停药后30天内天内ALT从峰值下降从峰值下降50+2（3）可除外）可除外45个主要因素个主要因素0（3）停药）停药30天后，天后，ALT峰值下降峰值下降502（4）除外主要因素）除外主要因素4个个（4）高度可能为非药物因素）高度可能为非药物因素-2-33.危险因素危险因素6、药物肝毒性的已知情况、药物肝毒性的已知情况饮酒或妊娠饮酒或妊娠+1（1）在说明书中已注明）在说明书中已注明+2无饮酒或妊娠无饮酒或妊娠0（2）曾有报道但未在说明书中注明）曾有报道但未在说明书中注明+1年龄年龄55岁岁+1（3）无相关报道）无相关报道0年龄年龄 55岁岁07、再用药反应、再用药反应4伴随用药伴随用药（1）阳
8、性（再用药后）阳性（再用药后ALT升高升高2倍正常值）倍正常值）+2伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合-1（2）可可疑疑阳阳性性（再再用用药药后后ALT升升高高2倍倍正正常值，但同时合并使用其他药物）常值，但同时合并使用其他药物）+1已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合-2（3）阴性（再用药后）阴性（再用药后ALT升高升高2倍正常值）倍正常值）-2有有伴伴随随用用药药导导致致肝肝损损伤伤的的证证据据（如如再再用用药药反反应应等）等）-31993年Danan的量化评分表2006年中国年中国(诊断标准诊断标准)与与与与DILID
9、ILIDILIDILI发病规律相一致发病规律相一致发病规律相一致发病规律相一致的潜伏期的潜伏期的潜伏期的潜伏期停药后异常肝脏生化指停药后异常肝脏生化指停药后异常肝脏生化指停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程标迅速恢复的临床过程标迅速恢复的临床过程标迅速恢复的临床过程再次用药反应阳性再次用药反应阳性再次用药反应阳性再次用药反应阳性排除其它病因或疾病排除其它病因或疾病排除其它病因或疾病排除其它病因或疾病所致的肝损伤所致的肝损伤所致的肝损伤所致的肝损伤初次用药：初次用药：初次用药：初次用药：5 5 5 590909090天天天天(特异质反应特异质反应特异质反应特异质反应和慢代谢药物除外和慢代谢药
10、物除外和慢代谢药物除外和慢代谢药物除外)停药后：停药后：停药后：停药后：HC 15HC 15HC 15HC 15天，天，天，天，CS/MIXED 30CS/MIXED 30CS/MIXED 30CS/MIXED 30天天天天符合以上诊断标准的符合以上诊断标准的，或前，或前3 3项中有项中有2 2项符合，加上第项符合，加上第项，项，均可确诊为药物性肝损伤。均可确诊为药物性肝损伤。HC:8HC:8天内下降天内下降5050(高度提示高度提示)3030天内下降天内下降5050(提示提示)CS/MIXED:180CS/MIXED:180天内下降天内下降5050 (提示提示)2006年中国年中国(排除标准
11、排除标准)。有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据不符合药物性肝损伤不符合药物性肝损伤不符合药物性肝损伤不符合药物性肝损伤的常见潜伏期的常见潜伏期的常见潜伏期的常见潜伏期停药后肝脏生化异常升停药后肝脏生化异常升停药后肝脏生化异常升停药后肝脏生化异常升高的指标不能迅速恢复高的指标不能迅速恢复高的指标不能迅速恢复高的指标不能迅速恢复如果具备第如果具备第如果具备第如果具备第项，且具备项，且具备项，且具备项，且具备两项中的任何两项中的任何两项中的任何两项中的任何1 1 1 1项，项，项，项
12、，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。用药前发生肝损伤用药前发生肝损伤用药前发生肝损伤用药前发生肝损伤停药后发生肝损伤停药后发生肝损伤停药后发生肝损伤停药后发生肝损伤:HCHCHCHC15151515天，天，天，天，CS/MIXEDCS/MIXEDCS/MIXEDCS/MIXED30303030天天天天HC:30HC:30HC:30HC:30天内下降天内下降天内下降天内下降50%50%50%50%；CS/MIXED:180CS/M
13、IXED:180CS/MIXED:180CS/MIXED:180天内下降天内下降天内下降天内下降50%50%50%50%。用药与肝损伤之间存在合用药与肝损伤之间存在合用药与肝损伤之间存在合用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存理的时序关系，但同时存理的时序关系，但同时存理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其它在可能导致肝损伤的其它在可能导致肝损伤的其它在可能导致肝损伤的其它病因或疾病状态病因或疾病状态病因或疾病状态病因或疾病状态用药与发生肝损伤的时序用药与发生肝损伤的时序用药与发生肝损伤的时序用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性关系评价没有达到相关性关系评价没有达到相关性关系
14、评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没评价的提示水平，但也没评价的提示水平，但也没评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其它病因有导致肝损伤的其它病因有导致肝损伤的其它病因有导致肝损伤的其它病因或疾病的证据或疾病的证据或疾病的证据或疾病的证据2006年中国年中国(疑似病例处理疑似病例处理)药物性肝损伤关联性评价结果许建明许建明 中华消化杂志中华消化杂志 20072007；27(7):439-44227(7):439-442量表的缺陷n无论应用哪个量表，大多数药物性肝损伤的诊断仍处于可能或不太可能的水平。诊断药物性肝损伤的主要困难诊断药物性肝损伤的主要困难n在患有慢性肝病者中难以确定现症肝损伤的
15、病因是药物；n需用药物治疗的疾病本身可出现肝脏生化异常；n联合应用几种有潜在肝毒性药物时难以分辨是何种药物导致；n使用被认为无肝毒性药物时难以获得有关药物的参照资料；n难以获得药物处方资料如自我服药、老年人遗忘是否服药等；n在急性、亚急性重症肝炎没有时间分析与药物之间时间关系。机制临床诊断方法n没有特异的临床征象或标志n诊断的可信度主要取决于被评价病例的数据完整性及其证据支持力度。n诊断过程中特别强调排除肝损伤其他病因的鉴别诊断收集详细的用药史肝损伤反应过程临床数据提高防治急性药物性肝损伤的临床意识n贯彻少而精的合理用药原则,慎重使用和及时停用可能具有肝毒性的药物，是防治急性药物性肝损伤重要对
16、策n如果在用药过程中，病人出现肝损伤症状或（和）肝脏血清生化检测异常，继续用药有可能导致急性重症药物性肝损伤。n早期发现并停用可能致病的药物，可以阻断急性药物性肝损伤的进一步发展，将发生急性重症药物性肝损伤危险性降至最低限度。药物肝毒性临床监测建议n肝脏血清生化指标是临床监测药物肝毒性的重要方法，需要在用药过程酌情确定临床生化监测方案。n对于未曾报道过有明显肝毒性的药物，一般不需要监测；n对于有肝毒性可能的药物（如抗结核药物或抗甲状腺药物等），需要在用药过程中监测肝脏血清生化指标，尤其在有合并肝病、嗜酒、妊娠等危险因素时，推荐至少每月监测1次。药物肝毒性临床监测建议n对于血清转氨酶升高达到正常
17、值上限25倍的无症状者，建议每12周监测肝脏血清生化指标的动态变化(4872h复查ALT、AST、ALP、TBL,以确定是否异常；初始每周复查2 3次，如果异常肝脏血清生化指标稳定或下降，则可改为1次/12周，直至恢复正常)；n如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限10倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。药物肝毒性临床监测建议n如果用药后血清转氨酶大于正常值上限3倍，血清胆红素随之增高至正常上限2倍以上，而血清碱性磷酸酶正常，提示为肝细胞性黄疸，容易发展为急性肝衰竭，需要立即停药，密切监测病情变化。治疗方法n缺乏特异的治疗措施。n轻者在停药后或经一般对症处理后可很快好转，
18、重者则需住院治疗。治疗方法n对于有明显临床表现和（或）出现中毒症状的患者，宜严密监护病情的发展，并采取以下措施：（1）治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物，而且也应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和（或）药物作用属于同一类的药物。（2）误服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导泻，并加用吸附剂，以清除胃内残留的药物，可用血液透析、利尿等措施，以促进其排泄和清除；治疗方法（3）加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生。（4）应用特殊解毒剂和（或）防治肝损伤药物（如还原型谷胱甘肽，S-腺苷蛋氨酸，多烯磷脂酰胆碱，甘草酸制剂，双环醇等）。防治肝损伤药物种类繁多，但多数药物的治疗效果尚需进行循证医学研究评价。目前认为，早期应用N-乙酰半胱氨酸可有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤，对于明显淤胆或瘙痒的患者可应用熊去氧胆酸熊去氧胆酸。DILIN临床分子筛选技术研究计划回顾性研究回顾性研究前瞻性研究前瞻性研究获得基因组获得基因组DNADNA、淋巴细胞和血清标本、淋巴细胞和血清标本研究研究DILIDILI免疫学和遗传学信息及其作用机制免疫学和遗传学信息及其作用机制建立药物性肝毒性临床分子筛选技术建立药物性肝毒性临床分子筛选技术未来研究方向未来研究方向谢谢大家谢谢大家非常高兴分享